비타민 D는 오랫동안 골격계에 필수적인 것으로 인식되어 왔습니다. 새로운 증거는 바이러스 감염에 대한 면역 반응을 포함하여 면역 체계를 조절하는 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 중재 및 관찰 역학 연구는 비타민 D 결핍이 인플루엔자 및 호흡기 감염의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거를 제공합니다. 비타민 D 결핍은 HIV 감염 환자들 사이에서도 만연합니다. 세포 배양 실험은 비타민 D가 특히 외피 바이러스에 대해 직접적인 항바이러스 효과가 있다는 논문을 뒷받침합니다. 비타민 D의 항바이러스 기전은 완전히 확립되지 않았지만 항미생물 펩타이드 LL-37 및 인간 베타 디펜신 2를 상향 조절하는 비타민 D의 능력과 관련이 있을 수 있습니다.

Keywords: 비타민 D, LL-37, 항바이러스제, Human beta defensin 2, RTIs

1. 소개 및 일반 생리학
비타민 D는 뼈 무기질화 및 칼슘 항상성에서의 전통적인 역할로 알려져 있습니다. 그것은 인간의 식단의 필수적인 부분입니다. 신체는 몇 달 동안 하루에 10,000 IU(250 μg)만큼 높은 용량을 처리할 수 있습니다. 1 감염에 대한 면역 체계의 반응을 매개하는 데 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 2 따라서 비타민 D는 바이러스 감염 퇴치를 위한 잠재적으로 유용한 개입을 나타냅니다. 추가 연구는 바이러스 병인에서 비타민 D의 역할을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 비타민 D에 관한 방대한 문헌에는 선천성 면역, 3 심혈관 건강, 4 및 암에 미치는 영향을 포함하여 많은 주제에 대한 리뷰가 포함되어 있습니다. 5이 검토는 예방 및 치료 항바이러스 상태를 확립하는 데 있어 비타민 D의 추정 역할에 초점을 맞춥니다.

비타민 D는 주요 순환 형태인 25-하이드록시비타민 D[25(OH)D]와 활성 형태인 1,25-디하이드록시비타민 D[1,25(OH) 2 D]를 포함하여 여러 형태로 존재합니다.1 비타민 D는 햇빛에 피부를 노출(따라서 7-디히드로콜레스테롤을 콜레칼시페롤, 비타민 D 3 로 변환 ), 식품 또는 보충제를 통해 얻습니다. 비타민 D 3 또는 비타민 D 2 (에르고칼시페롤) 의 형태로 섭취할 수 있습니다 . 비타민 D 2 는 곰팡이 스테로이드인 에르고스테롤의 방사선 조사에서 파생됩니다. 6 소화 후, 비타민 D는 간 및 기타 조직에 존재하는 25-하이드록실라제에 의해 처리되어 25-하이드록시비타민 D[25(OH)D]를 생성합니다. 7 – 9이어서, 25-하이드록시비타민 D는 효소 25-하이드록시비타민 D-1-α-하이드록실라제 CYP27B1에 의해 1,25-디하이드록시비타민 D로 전환됩니다. 10 , 11

혈청 25(OH)D는 전체 비타민 D 저장량과 관련이 있으며 비타민 D 결핍을 평가하는 데 가장 일반적으로 사용되는 바이오마커입니다. 10 – 14 결핍은 종종 20ng/ml(50nmol/l) 미만의 순환 25(OH)D 수준으로 정의됩니다. 11 , 15 , 16 그러나 30 ng/ml(75 nmol/l) 17 , 18 심지어 40 ng/ml(100 nmol/l)가 특정 환자에게 권장되는 경우도 있습니다. 19 – 21

1,25-Dihydroxvitamin D[1,25(OH) 2 D]는 주로 신장에서 1-α-수산화효소인 CYP27B1에 의해 생성됩니다. 10 , 11 CYP27B1은 면역 세포를 포함한 다양한 신외 조직에도 존재하며 신장 형태의 효소와 달리 칼슘 대사 신호에 의해 조절되지 않습니다. 22 – 24 케라티노사이트의 CYP27B1은 미생물 제품에 의한 손상 및 TLR(toll-like receptor) 활성화에 반응하여 상향 조절됩니다. 25 , 26 또한 활성화된 대식세포, 수지상 세포, T 림프구 및 B 림프구는 CYP27B1을 발현합니다. 27 – 30비타민 D의 이화작용은 CYP24A1을 포함한 24-수산화효소에 의해 이루어집니다. 이화 효소가 1,25(OH) 2 D 에 의해 유도됨에 따라 음성 피드백 루프가 존재합니다. 10

1,25(OH) 2 D가 비타민 D의 활성 형태라는 점을 감안할 때 이를 비타민 D 상태의 진단 및 모니터링에 사용하려는 유혹이 있습니다. 이러한 접근 방식은 문제가 될 수 있습니다. 증가된 생물학적 반감기 및 기타 요인으로 인해 25(OH)D는 일반적으로 활성 대사물보다 높은 농도로 존재합니다. 그러나 비타민 D 결핍은 부갑상선 호르몬을 증가시켜 신장 CYP27B1을 통해 25(OH)D의 신장 수산화를 유도합니다. 14 칼슘과 부갑상선 호르몬에 의한 비타민 D의 추가 조절은 전신 비타민 D 결핍에도 불구하고 정상 또는 상승된 1,25(OH) 2 D 수치 를 초래할 수 있습니다 . 14 , 22 , 23

2. 비타민 D 분자 메커니즘과 면역 조절
1,25(OH) 2 D 의 효과는 비타민 D 수용체(VDR)에 결합함으로써 매개됩니다. VDR은 핵 수용체이며 일단 리간드와 결합하면 VDR은 레티노이드 X 수용체의 이소형으로 이합체화됩니다. 이러한 VDR-RXR 헤테로다이머는 표적 유전자에 존재하는 비타민 D 반응 요소에 결합합니다. 31 – 33 전사 활성화 외에도 이종이량체는 활성화된 T 세포의 핵 인자를 대체하여 사이토카인 관련 유전자를 억제할 수 있습니다. 34

1,25(OH) 2D 는 Th-1 세포 증식을 억제하여 인터페론 감마 및 인터루킨-2의 생성을 감소시킵니다. 27 , 35 , 36 낮은 수준의 순환 사이토카인은 수지상 세포에 의한 항원 제시가 적고 T 림프구 모집 및 증식이 적습니다. 36 인터루킨-4를 포함한 Th-2 관련 사이토카인의 발현은 1,25(OH)에 의해 증가됩니다. 37 전반적으로, 비타민 D는 적응 면역 체계를 Th-1에서 Th-2 반응으로 양극화합니다.

비타민 D는 또한 선천적 면역 반응 조절에 중요한 역할을 합니다. 대식세포, 다형핵 세포, 단핵구 및 상피 세포의 톨 유사 수용체(TLR)는 선천성 면역 반응의 중심입니다. 38 , 39 TLR은 감염원과 관련된 병원체 관련 분자 패턴을 인식합니다. 39 예를 들어, TLR2는 박테리아의 지질다당류를 인식합니다. TLR은 또한 바이러스 단백질과 핵산을 인식하는 것으로 나타났습니다. 40 인식 시 활성화된 TLR은 항균 펩타이드 및 활성 산소 종의 발현을 유도하는 사이토카인을 방출합니다.

여러 TLR은 VDR 자극에 영향을 미치고 영향을 받습니다. TLR4의 공동 수용체인 CD-14의 발현은 단핵구 및 표피 각질세포에서 1,25(OH) 2 D에 의해 유도됩니다. 26 , 41 항 미생물 펩타이드에 의한 대식세포의 TLR2 자극은 CYP27B1의 국소 발현을 증가시켜 비타민 D를 활성 형태로 전환시킵니다. 25 TLR과 관련된 일부 항미생물 펩타이드는 항바이러스 효과가 입증되었으며 그 발현은 비타민 D 수치에 영향을 받습니다. 42 인간 베타 디펜신 2는 1,25(OH) 2 D 에 의해 적당히 상향 조절되며 호중구 및 단핵구에 대한 화학 유인 물질로서 항바이러스 효과에 기여할 수 있습니다. 38 ,43 반대로, 단핵구에서 1,25(OH) 2 D만으로는 유전자 발현 유도에 충분하지 않습니다. 44 인간 cathelicidin은 TLR1/2 활성화에 의해 유도되는 항균 펩타이드입니다. Cathelicidin은 VDR 반응 요소로 인해 1,25(OH) 2 D 에 의해 강력하게 상향 조절됩니다44 – 46

Cathelicidins는 N-말단 cathelin 도메인에서 절단에 의해 활성화된 C-말단 양이온성 항미생물 도메인을 가진 단백질 계열입니다. 46 인간에서 활성 항균 카텔리시딘 펩티드 LL-37은 프로펩티드 hCAP18에서 절단됩니다. 47 대부분의 cathelicidin은 감염 부위에서 방출하기 위해 호중구 과립에 저장되지만 단핵구, NK 세포 및 B 세포를 포함한 여러 다른 유형의 면역 세포는 hCAP18을 발현합니다. 48 혈액과 결막의 상피, 각막, 기도, 소화관, 상피관, 장, 요로, 피부로 분비된다. 49 – 52세포 수준에서 대식세포 및 케라티노사이트에서 CYP27B1의 발현은 카텔리시딘 발현을 유도합니다. 14 , 25 25(OH)D, VDR 또는 CYP27B1이 존재하지 않으면 이러한 세포 유형이 cathelicidin을 유도하는 능력이 상당히 손상됩니다. 25 , 26

막 파괴 25 , 51 – 53 를 포함한 항균 효과 외에도 펩티드 형태 LL-37의 cathelicidin은 단순 헤르페스 바이러스 1형(HSV-1), 백시니아 바이러스 복제, 레트로바이러스 억제를 포함한 항바이러스 효과를 입증했습니다. 특정 펩티드 농도에서 일부 아데노바이러스 혈청형의 복제 및 복제. 50 , 54 – 56

3. 바이러스성 호흡기 감염에서 비타민 D의 역할에 대한 증거
최근 연구는 바이러스성 호흡기 감염과 싸우는 데 있어 비타민 D의 잠재적인 역할을 강조합니다. 폐 상피 세포는 높은 기저 수준의 CYP27B1과 낮은 수준의 CYP24A1을 발현하여 비타민 D의 활성 형태로의 전환을 선호합니다. 57 비타민 D로 치료하면 이 세포들은 TLR 공동수용체 CD-14와 카텔리시딘의 수치를 증가시킵니다. 57 기도 상피 세포에서 비타민 D 처리는 NF-kB 억제제인 ​​IkBα를 유도하여 염증 유전자의 바이러스 유도를 감소시킵니다. 58

연구에서는 VDR 다형성을 조사하여 비타민 D와 호흡기 감염 사이의 가능한 연관성을 확인했습니다. VDR 및 관련 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성은 VDR과 선천성 면역의 연관성으로 인해 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 관련 세기관지염 및 급성 하기도 감염(RTI)의 심각한 결과와 관련이 있습니다. 59 , 60

RTI 감소에 대한 비타민 D 보충의 효과를 조사한 대조 임상시험은 혼합된 결과를 보였습니다. 인도에서 수행된 1994년 연구에서는 비타민 D로 6주 동안 치료받은 27명의 어린이의 호흡기 감염이 감소한 것으로 나타났습니다. 61 이 어린이들은 이전에 RTI 및 비타민 D 결핍의 병력이 있었습니다. 2년 동안 800IU를 투여한 1740명의 노인 환자에 대한 영국 연구에서는 대조군에 비해 감염이 크게 감소하지 않은 것으로 나타났습니다. 62 대부분 백인 인구를 대상으로 한 뉴욕 연구에서는 매일 2000IU의 비타민 D 3 를 투여 해도 겨울 동안 호흡기 감염의 발생률이나 중증도를 줄이는 데 큰 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 63

뉴욕 연구에서 25(OH)D의 혈청 평균은 결핍 수준 이상이었습니다. 또한 피험자들은 겨울철 이전에 비타민 D 보충을 시작하지 않았습니다. 저자가 언급한 바와 같이 25(OH)D 수치가 보충을 통해 정상 상태에 도달하는 데 최대 3개월이 걸릴 수 있다는 점을 감안할 때 이는 연구 결과에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 64 , 65 이러한 결과는 그 효과가 비타민 D 결핍 환자에게만 가장 두드러지거나 존재한다는 것을 시사합니다. 시험 간의 차이는 환자가 RTI를 적게 보고한 결과일 수 있습니다. 많은 사람들이 임상 진단이 아닌 환자 설문지에 의존했습니다. 대조 시험의 결과는 다음과 같이 요약됩니다.1 번 테이블.

1 번 테이블
호흡기 감염 및 인플루엔자 예방을 위한 비타민 D 기반 치료에 대한 통제 연구.

공부하다    길이    평가판 유형    테스트 그룹 기준    테스트 모집단    통제 인구    비타민 D 용량 및 유형    RTI/인플루엔자 평가 방법    RTI 또는 인플루엔자의 현저한 감소    P 값    95% CI
레만 61    6주    NRCT    이전 6개월 동안 >6번의 호흡기 감염    27(어린이, 남녀 모두, 3~12세)    20명(소아, 연령, 성별 일치)    매주 60,000 IU, 경구    임상 진단    그리고    <0.005 *    해당 없음
Avenell et al. 62    2 년    RCT    보행 가능, 연령 > 70세    1740년(70세 이상, 85% 여성)    1704(70세 이상, 85% 여성)    매일 800 IU, 경구 D 3    무작위 배정 후 18개월(중간값)에 설문지에 대한 자가 보고    N    0.06    0.64–1.01
Li-Ng et al. 63    12주    RCT    보행 가능, 18~80세    78명(여성 78.2%, 평균 연령 59.3세)    70 (81.4% 여성, 평균 연령 58.1)    매일 2000 IU, 경구 D 3    격주 설문지에 대한 자기보고    N    0.56    -2.4 ~ 3.4
우라시마 외 74    4개월    RCT    6~15세의 학교 어린이    167명(여성 43%, 평균 연령 10.0)    167명(여성 45%, 평균 연령 10.4세)    매일 1200 IU, 경구 D 3    임상의에 의한 비인두 면봉    그리고    0.04*    0.34–0.99
알로이아와 리 -응    3 년    RCT    폐경 후 아프리카계 미국인 여성    104(100% 여성, 평균 연령 61.2)    104(100% 여성, 평균 연령 59.9)    2000 IU daily    6개월마다 임상 방문 중 자가 보고    그리고    <0.002 *    해당 없음
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NRCT = 비무작위 대조 시험, RCT = 무작위 대조 시험.

* 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주됩니다.
혈청 25(OH)D 농도와 호흡기 감염 사이의 관계를 평가하는 관찰 연구도 혼합된 결과를 보였습니다. 핀란드 연구에서는 16ng/ml(40nmol/l) 미만의 혈청 25(OH)D 농도와 급성 호흡기 감염의 발생률 증가 사이의 연관성을 발견했습니다. 66 방글라데시 어린이에 대한 2개월간의 연구에서는 RTI의 증가와 11.7ng/ml(29.1nmol/l)의 현저하게 낮은 25(OH)D 평균 수준과 대조군의 15.7ng/ml(39.1nmol/l) 사이에 상당한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 엘). 67 인도와 터키 어린이에 대한 연구에서도 유사한 결과가 발견되었습니다. 68 , 69어린이에 대한 2건의 캐나다 연구에서는 RTI 환자와 대조군 사이의 평균 25(OH)D 수준에 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다. 70 , 71 18,883명의 환자를 대상으로 한 제3차 국민건강영양조사의 후향적 분석에서 30ng/ml(75nmol/l) 미만의 25(OH)D 수치가 상기도 감염 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 72 수치가 10 ng/ml 미만인 환자는 대조군에 비해 감염 위험이 55%였습니다. 다시 말하지만, 이는 환자가 비타민 D 결핍이 아닌 경우 보충으로 얻을 수 있는 항바이러스 효과가 제한적임을 시사합니다. 관찰 연구의 결과는 다음과 같이 요약됩니다.표 2.

표 2
비타민 D 결핍과 호흡기 감염 및 인플루엔자의 상관관계를 관찰한 연구.

공부하다    길이    연구 유형    연구 인구    통제 인구    증가된 RTI/인플루엔자 ng/ml(nmol/l)와 관련된 평균 25(OH)D 수준    대조군의 평균 25(OH)D 수준 ng/ml(nmol/l)    P 값    95% 신뢰 구간
Laaksiet al. 66    6 개월    예상 코호트    24(100% 남성, 18~29세)    628명(100% 남성, 18~29세)    <16.0 (40.0)    32.1 (80.2)    0.004*    1.15–2.24
Rothet al. 67    2 개월    케이스 컨트롤(ALRI)    25(여성 20%, 평균 연령 4.2개월)    25(여성 20%, 평균 연령 4.2개월)    11.7 (29.1)    15.7 (39.1)    0.0146*    0.30–0.96
Wayseet al. 68    4개월    케이스 컨트롤(ALRI)    80(여성 36.3%, 평균 연령 23.9개월)    70(여성 45.7%, 평균 연령 23.9개월)    9.12 (22.8)    15.4 (38.4)    0.001*    0.03–0.24
Karatekin 등에 따르면. 69    4개월    케이스 컨트롤(ALRI)    25 (36% 여성, 10.9일)    15 (60% 여성, 5.6일)    <10.0 (25)    16.3 (40.8)    0.041*    1.058–17.070
McNallyet al. 70    7개월    케이스 컨트롤(ALRI)    105(41% 여성, 평균 연령, 13.8개월)    92명(42% 여성, 평균 연령, 13.4개월)    32.5 (81)    33.3 (83.0)    0.71    해당 없음
Rothet al. 71    3 개월    케이스 컨트롤(ALRI)    64명(여성 36%, 평균 연령 8.4개월)    65(여성 25%, 평균 연령 13.3개월)    30.8 (77)    30.9 (77.2)    0.960    0.998–1.002
Ginde 등에 게. 72    4 년    회고적 코호트    3588 (47.3% 여성)    15,295명(52% 여성, 평균 연령 38세)    10 (25.0), 28 (69.9)    29.0 (72.4)    <.05 * <.001 *    1.18–2.05
1.11–1.47
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ALRI = 급성 하기도 감염.

괄호 안의 값은 nmol/l입니다.

* 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주됩니다.
a 중증(<10 ng/ml) 비타민 D 결핍과 나머지 환자 집단으로 구분된 범주.
연구자들이 비타민 D 수치의 계절적 변화와 인플루엔자 사이의 연관성을 제안했지만, 73 겨울과 이른 봄 동안의 일본 보충제 시험에서는 비타민 D 3 보충제 를 섭취한 어린이의 인플루엔자 A 감염이 약간만 감소한 것으로 나타났습니다 . 그러나 이 연구는 외래 환자만을 대상으로 했고 혈청 25(OH)D 농도나 인플루엔자 A에 대한 혈청 항체 농도를 측정하지 않았습니다. 경미한 형태의 질병과 입원이 필요한 극단적인 형태는 기록되지 않았을 가능성이 있습니다. 74

일본 연구의 균질한 모집단은 피부 색소 침착이 비타민 D 생산에 영향을 미치기 때문에 인플루엔자 A의 경미한 감소와 비타민 D 보충 사이의 상관 관계를 쉽게 일반화할 수 없음을 의미합니다. 73 , 75 따라서 피부색이 어두운 개인은 보충제를 통해 더 많은 이점을 얻을 수 있습니다. 예를 들어, 비타민 D 보충을 받은 폐경 후 아프리카계 미국인 여성에 대한 3년 연구에서 연구자들은 보고된 감기와 인플루엔자의 감소를 발견했습니다. 76

4. HIV 감염에 대한 비타민 D의 영향에 대한 증거
관찰 연구는 HIV 인구에서 비타민 D 수치가 낮다고 보고했습니다. 독일 연구에서 AIDS 환자의 47.6%에서 20ng/ml(50nmol/l) 미만의 25(OH)D 수준이 발견되었습니다. 77 HIV에 걸린 50명의 여성을 대상으로 한 또 다른 연구 에서는 건강한 여성 대조군에 비해 환자의 1,25(OH) 2 D 수치가 상당히 낮은 것으로 나타났습니다 . 78 미국에서 HIV에 감염된 성인을 대상으로 한 연구에서 25(OH)D의 혈청 수치는 피험자의 17%에서만 정상 수치보다 낮았고 1,25(OH) 2D 혈청 수치는 11%에서 낮았 습니다 . 차이점은 통계적으로 유의미한 경계선에 불과했습니다. 79 53명의 환자를 대상으로 한 노르웨이 연구에서도 1,25(OH) 2대조군보다 D 혈청 수준. 80 흥미롭게도 이 노르웨이 연구에서 25(OH)D의 혈청 농도는 대조군보다 유의하게 낮지 않았습니다. CYP27B1을 억제하는 것으로 알려진 약물로 치료받는 환자를 제외하더라도 코호트의 결핍은 지속되었습니다. 80 이것은 새로운 메커니즘을 제안합니다.

비록 연구(요약된표 3)는 낮은 비타민 D 수치와 HIV 감염 사이의 연관성을 보여주지만 그 관계의 본질을 명확히 하지 않습니다. 비타민 D의 활성 형태인 1,25(OH) 2 D는 일반적으로 25(OH)D보다 더 많이 감소하므로 이것이 전적으로 식단과 햇빛 노출 때문일 가능성은 낮습니다. 그러나 일부 환자에서는 이러한 요인으로 인해 감염 전 비타민 D 수치가 낮았습니다. 81 비타민 D 결핍을 설명하기 위해 제시된 한 가지 가능한 메커니즘은 HIV 환자에서 TNF-α의 과도한 활성화가 신장 1-α-하이드록실라제에 대한 부갑상선 호르몬의 자극 효과를 차단할 수 있다는 것입니다. 82

표 3
비타민 D 결핍과 HIV 감염을 조사하는 관찰 연구.

공부하다    연구 유형    연구 인구    통제 인구    환자의 평균 25(OH)D 수준 ng/ml(nmol/l)    대조군의 평균 25(OH)D ng/ml(nmol/l)    P 값    1,25(OH) 환자의 2D 수준(pg/ml)    1,25(OH) 대조군의 2D 수준(pg/ml )    P 값
Kuehn et al. 77    케이스 컨트롤    828 HIV+(여성 14%, 평균 연령 37.5세)    549명(남성 54%, 평균 연령 48.5세)    <20(<50)    해당 없음    해당 없음    해당 없음    해당 없음    해당 없음
Teichmann et al. 78    케이스 컨트롤    50 HIV+(100% 여성, 평균 연령 37.4)    50(100% 여성, 평균 연령 35.1)    37.3 (93.1)    61.5 (153.5)    <0.01 *    19.4    47.3    <0.01 *
Coodleyet al. 79    예상 코호트    47 HIV+(4% 여성)    해당 없음    결핍 환자의 17%    해당 없음    0.07    결핍 환자의 11%    해당 없음    0.72
Hauget al. 80    케이스 컨트롤    53 HIV+    28    말기: 26.8(66.9)
무증상: 53.0(132.3)    50.6 (126)    >0.05    전체: 42
증상: 33    49    <0.01 *
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N/A: 해당되지 않거나 연구에 제공되지 않음.

괄호 안의 값은 nmol/l입니다.

* 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주됩니다.
프로테아제 억제를 포함한 일부 항레트로바이러스 약물이 시험관 내에서 비타민 대사를 방해하는 것으로 나타났기 때문에 83 여러 연구에서 HIV 환자의 비타민 D 수치에 대한 HAART 요법의 잠재적 영향을 조사했습니다. 이 연구에서는 낮은 비타민 D 수치와 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 및 프로테아제 억제제 사용 사이의 연관성을 발견했습니다. 84 – 88 그러나 적어도 한 연구에서는 프로테아제 억제제가 낮은 1,25(OH) 2 D 수준 과 관련이 있지만 비타민 D 결핍의 원인은 아니라는 생각을 뒷받침했습니다. 89

비타민 D 대사 및 코호트 효과에 대한 항바이러스제의 다양한 효과로 인해, HIV 환자에서 낮은 비타민 D 수치의 임상적 의미는 명확하지 않습니다. 인간에 대한 관찰 연구는 비타민 D와 CD4 + 수치 사이에 양의 상관관계가 있음을 발견했습니다 . 78 , 80 , 82 , 90 , 91 적어도 한 연구에서 HIV 감염 환자의 높은 비타민 D 수치와 생존 시간 증가 사이의 상관관계를 발견했습니다. 80 그러나 2004년 Madeddu et al. HAART에 대한 성인 환자 152명 중 비타민 D와 CD4 + T 세포 수준 사이에 상관관계가 없음을 발견했습니다. 8919명의 주산기에 감염된 여아에 대한 2001년 연구에서도 비타민 D와 CD4 + T 세포 수준 사이에 상관관계가 없음을 발견했습니다. 92

5. Epstein Barr 바이러스에 대한 비타민 D의 영향에 대한 증거
연구에 따르면 다발성 경화증(MS)과 엡스타인-바 바이러스(EBV) 사이의 연관성이 제시되었으며, 따라서 비타민 D 수치가 MS 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 93 , 94 이 주제는 의학 가설 에서 Trygve Holmoy에 의해 검토되었습니다 . 95 Holmoy는 MS 위험이 낮은 비타민 D 상태 및 EBV 감염과 관련이 있다고 지적합니다. 그는 비타민 D가 EBV에 대한 면역 반응을 조절하고 MS 병리학에 기여할 수 있는 자동 반응성 T 세포의 활성화를 억제한다고 제안합니다.

6. 외피 바이러스에 대한 비타민 D의 영향에 대한 기타 증거
비타민 D가 B형 간염 감염에 미치는 영향을 조사한 연구는 거의 없지만, 2015년 감비아 결핵 환자에 대한 연구에서는 VDR의 코돈 352에서 침묵하는 T에서 C 염기로의 변화 다형성을 확인했으며 이는 지속적인 B형 간염 감염률과 결핵이지만 말라리아는 아닙니다. 96 이 다형성은 비타민 D 수준, VDR mRNA 안정성 및 VDR mRNA 수준에 영향을 미칩니다. 97 – 100 이러한 환자의 항-B형 간염 반응은 최근에 기술된 cathelicidin 매개 항결핵 반응과 매우 유사하게 cathelicidin 매개일 수 있습니다. 25

베트남 뎅기열 연구에서 동일한 다형성이 심각한 뎅기열에 대한 저항성과 관련이 있었습니다. 101 최소 한 건의 연구에서 경구용 비타민 D 3 투여가 뎅기열의 중증도와 지속 기간을 감소시키는 것으로 나타났지만 표본 크기가 작기 때문에( n = 5) 확실한 결론을 도출하기가 어렵습니다. 102

Bitetto 등이 수행한 연구. 면역 능력이 있는 환자에서 10 ng/ml(25 nmol/l) 미만의 25(OH)D 수준이 리바비린 및 페길화된 인터페론의 표준 항바이러스 C형 간염 요법에 대한 반응 불량과 유의하게 관련이 있음을 보여주었습니다. 103 Petta 등의 초기 연구. 만성 C형 간염 환자의 치료 중 낮은 비타민 D 수치와 바이러스 제거 실패 사이의 연관성이 밝혀졌습니다. 104 같은 연구에서 낮은 비타민 D 수치도 간 섬유화와 관련이 있음을 보여주었습니다. 따라서 낮은 비타민 D 수치가 낮은 바이러스 제거율과 상관관계가 있는지 또는 단순히 간 손상의 결과인지 판단하기 어렵습니다.

7. 항바이러스 효과의 잠재적 메커니즘
비타민 D의 항바이러스 효과는 카텔리시딘(LL-37 형태), 인간 베타 디펜신 2, 그리고 아마도 활성 산소 종의 방출을 통해 설명될 수 있습니다. 최근 연구에서는 인간 간암 세포에서 C형 간염 레플리콘 복제 감소가 비타민 D 유도 산화 스트레스에 의해 매개될 수 있음을 보여주었습니다. 105 비타민 D의 다발성 효과가 주어지면 다른 메커니즘이 가능합니다.

LL-37의 항균 효과는 정전기 상호작용을 통해 세균막을 파괴하는 능력과 관련이 있습니다. 53 바이러스의 지질 외피에서도 유사한 상호작용이 발생할 수 있습니다. LL-37은 또한 다른 항미생물 펩타이드에서 보이는 것과 유사한 방식으로 바이러스 유입을 차단할 수 있습니다. 106 긍정적인 비타민 D 관련 면역 효과를 설명하는 역학적 증거에는 외피 바이러스를 특징으로 하는 많은 연구가 포함됩니다. 이는 LL-37의 항바이러스 효과가 봉투 파괴에 의해 부분적으로 매개될 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.

8. 비타민 D의 항바이러스 효과에 대한 실험적 조사
항균 펩타이드의 비타민 D 유도는 항바이러스 효과를 가질 수 있습니다. 43 HSV-1과 함께 LL-37의 직접 배양은 대조군과 비교할 때 HSV-1 역가의 상당한 용량 의존적 감소를 보여주었습니다. 50 동일한 연구원들은 또한 더 높은 LL-37 농도에 노출되었을 때 아데노바이러스 혈청형 Ad19 역가의 덜 뚜렷하지만 여전히 유의미한 감소를 보여주었지만, 테스트된 다른 아데노바이러스 혈청형(Ad8, Ad5 및 Ad3)의 유의미한 역가 감소는 없었습니다. 인간 유두종 바이러스는 LL-37의 생리학적 농도에서 LL-37 비활성화 또는 진입 억제에 민감한 것으로 보이지만 일부 레트로바이러스는 생리학적으로 관련이 없을 수 있는 농도에서 LL-37 매개 역가 감소에도 민감합니다. 54 , 56 ,107 방법론적 차이가 이러한 비교에 영향을 미칠 수 있습니다.

마우스 모델은 인간의 항미생물 펩타이드에 대한 비타민 D의 효과와 완벽하게 평행하지 않지만 항미생물 펩타이드가 바이러스에 대해 효과가 있을 수 있다는 증거를 제공합니다. LL-37 또는 쥣과 동족체인 CRAMP를 백시니아와 함께 배양하는 것과 관련된 연구는 역가로 측정했을 때 50마이크로몰 농도에서 바이러스를 거의 완전히 억제하는 것으로 나타났습니다. 54 백시니아 실험은 또한 백시니아의 피부 찌름을 접종한 CRAMP 녹아웃 마우스에서 6마리의 녹아웃 동물 중 4마리가 우두 수두에 걸렸고 15마리의 대조군 중 한 마리만이 우두 수두에 걸렸다는 것을 보여주었습니다. 베타 데펜신 2는 백시니아 역가를 감소시킬 수 없었지만, 54폐 상피 세포 배양에서 RSV를 억제할 수 있습니다. 투과 전자 현미경 검사는 인간 데펜신 베타 2와 함께 배양한 후 RSV 막의 분해를 보여주었습니다. 108 RSV에 감염된 마우스는 인간 베타 데펜신 2의 쥐 유사체인 쥐 베타 데펜신 4의 증가된 수준을 나타냈으며, 이는 세포 배양 결과가 생체 내 관련성이 있음을 시사합니다. .

9. 결론
이러한 결과는 비타민 D가 LL-37을 유도하고 인간 베타 디펜신 2가 바이러스 억제에 중요한 역할을 할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 그러나 이러한 실험은 비타민 D의 복잡한 효과를 완전히 모델링하지 않으며 전신적 영향을 정확하게 나타내지 않을 수 있습니다. 비타민 D 유도 펩티드와 비타민 D 자체의 메커니즘을 완전히 밝히기 위해서는 추가 실험이 필요합니다.

감사의 말
자금 지원 : 이 검토는 보훈부 임상 과학 개발 서비스, 재향 군인 건강 관리국, 연구 개발 및 JB에 대한 UW-Madison 분자 생명 과학 교육 보조금 (NIH T32 GM07215)에서 RS에 수여 번호 I01CX000117에 의해 지원되었습니다. .