1. 소개

골다공증은 뼈의 무기질화 및 강도 감소를 특징으로 하는 골격 장애로, 골절 위험이 증가합니다( 1 ). 전 세계적으로 골다공증의 전체 유병률은 18.3%로 추정되며, 남성(11.7%)보다 여성(23.1%)의 유병률이 거의 2배 더 높습니다( 2 ). 골다공증은 또한 아프리카(26.9%)에서 유병률이 가장 높은 등 지리적인 차이가 큰 것이 특징입니다( 3 ). 그러나 선진국에서도 골다공증 관련 골절로 인한 경제적 부담은 상당하며, 미국과 영국에서는 연간 비용이 각각 179억 달러, 40억 파운드에 달합니다( 4 ). 골다공증의 지리적 이질성은 유전적 패턴, 환경 요인, 앉아서 생활하는 생활 방식, 흡연, 알코올 사용, 약물(글루코코르티코이드), 질병(부갑상선 기능 항진증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 암) 등 위험 요인의 뚜렷한 유병률에 의해 매개됩니다. 영양 결핍으로 ( 5 ).

영양 요인은 뼈 건강에 중요한 것으로 간주되는 Ca ²⁺ 및 비타민 D와 함께 골다공증 발병에 중요한 역할을 합니다( 6 ). 골다공증에서 비타민 D 결핍의 역할( 8 )은 조골세포와 파골세포 형성 및 활동에 미치는 영향을 통해 미네랄 대사와 뼈 재형성을 조절하는 활성 형태인 1,25-디하이드록시 비타민 D의 역할에 의해 매개됩니다( 9 ) . 그러나 Ca ²⁺ 와 비타민 D 외에 미네랄과 미량 원소, 비타민, 폴리페놀을 포함한 다른 미량 영양소가 골다공증 발병 위험을 조절할 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. ( 10 , 11 ) 비타민 A, E, K, C 및 B를 포함한 여러 비타민 그룹이 뼈 교체 조절에 관여하고, 그 부족이 골다공증의 식이 위험 요소로 간주될 수 있다는 것이 입증되었습니다( 12 ). 그러나 기존 역학 연구는 일관성이 없으며 뼈 건강을 조절하는 데 있어 비비타민 D 비타민의 역할을 뒷받침하는 분자 메커니즘에 대한 이해가 아직 명확하게 정의되지 않았습니다. 구체적으로, 뼈 대사 및 골다공증 발병에 대한 비타민의 영향은 비타민의 특정 형태( 13 , 14 ) 또는 노출 용량( 15 )에 따라 달라질 것으로 예상됩니다.

본 검토의 목적은 비타민 그룹 A, C, E, K 및 B가 뼈에 미치는 영향의 분자적 메커니즘과 골다공증 발병에서 이들의 잠재적인 역할을 강조하는 것이었습니다. 우리가 아는 한, 이것은 Ahmadieh와 Arabi(16)의 논문이 1년 이상 출판된 이후 비타민 A, C, E 및 K 섭취와 그룹 B 비타민 및 골다공증 사이의 연관성에 초점을 맞춘 최초의 종합적인 검토 입니다 . 10년 전 주로 역학 데이터에 중점을 두고 있습니다. 앞서 언급한 연구( 16 ) 가 발표된 이후 뼈의 비타민 기능의 분자 메커니즘을 이해하는 데 상당한 진전이 이루어졌으며, 역학 연구에서는 비타민 상태와 골다공증 사이의 연관성에 대한 추가 증거를 제공했습니다. 따라서 본 리뷰에서는 비타민 형태와 복용량의 역할, 그리고 뼈 조직에 대한 생물학적 영향이 가장 최근의 연구 결과에 특히 초점을 맞춰 자세히 논의되었습니다. 전 세계적으로 골다공증 및 비타민 결핍의 높은 유병률을 고려할 때, 골보호제로서의 비타민의 역할에 대한 더 깊은 이해는 골다공증 예방 및 치료 전략을 크게 향상시킬 뿐만 아니라 과도한 보충으로 인한 부작용을 예방할 수 있습니다.

2. 비타민 E

비타민 E(VE)는 토코페롤(α-, β-, γ- 및 δ-)과 토코트리에놀(α-, β-, γ- 및 δ-)의 형태로 존재하는 항산화 활성을 갖는 지용성 비타민입니다. ( 17 ). VE는 항산화 활성에 국한되지 않는 뼈 생리학에 대한 복잡한 효과로 인해 뼈를 보호하는 것으로 간주됩니다( 18 ). 멘델의 무작위 연구에서는 순환하는 α-토코페롤 수준과 골밀도(BMD) 사이에 상당한 양의 연관성이 있음을 보여주었습니다( 19 ). 낮은 혈청 VE 수치는 BMD 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 폐경 후 여성의 골다공증에 대한 위험 요소로 간주되었습니다( 20 ).

이에 따라, 낮은 혈청 α-토코페롤 농도는 노인 노르웨이인( 21 )과 스웨덴인( 22 ) 에서 고관절 골절의 위험 비율이 51% 및 58% 증가하는 것과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다 . 결과적으로, VE의 한 형태인 토코트리에놀을 12주 동안 보충하면 골감소증이 있는 폐경 후 여성의 산화 스트레스와 뼈 재흡수가 감소하는 것으로 나타났습니다( 23 , 24 ).

Aberdeen 전향적 골다공증 선별 연구에서 관찰된 혈청 α-토코페롤과 대퇴 경부 골밀도 사이의 긍정적인 연관성에도 불구하고 저자는 이 연관성이 생물학적 중요성이 부족한 것으로 간주했습니다( 25 ). 그러나 NHANES 2005-2006 데이터 분석에서는 교란 변수 조정 후 혈청 α-토코페롤 수준과 대퇴골 경부 골밀도 사이의 역관계가 입증되었습니다( 26 ).

특히, 혈청 α-토코페롤은 γ-토코페롤이 아닌 폐경 후 여성의 뼈 형성 지표인 프로콜라겐 1형 아미노 말단 프로펩타이드와 역으로 연관되어 있는 것으로 밝혀졌습니다( 27 ). 이러한 발견은 일반적으로 이전에 관찰된 α-토코페롤 섭취량과 γ-토코페롤 수준 사이의 역관계를 확증합니다( 28 ).

골다공증의 생체 내 모델을 사용한 실험적 연구에서도 VE가 골보호 효과를 발휘한다는 것이 입증되었습니다. 구체적으로, VE 보충은 α-토코페롤 및 δ-토코트리에놀과 비교할 때 γ-토코트리에놀 치료에 가장 큰 영향을 미치면서 뼈의 조직 형태학을 개선하는 것으로 나타났습니다( 29 ). 동시에 Muhammad 등 ( 30 )은 난소 절제술을 받은 쥐의 뼈 손실에 대한 토코트리에놀과 α-토코페롤의 유사한 보호 효과를 보고했습니다.

또한, 토코트리에놀 보충은 테스토스테론 결핍과 관련된 골다공증에서 뼈 하소를 개선하는 것으로 나타났습니다 . ( 31 ) 난소 절제술로 인한 골다공증 골절에서 α-토코페롤 보충은 쥐의 굳은 뼈 부피를 증가시키지 않지만( 32 ) 뼈 강도를 향상시키지도 않지만( 33 ) 골절 치유를 크게 개선하는 것으로 밝혀졌습니다 . α-토코페롤을 복강 내( 34 ) 및 근육 내( 35 ) 주사하면 신연 골형성 토끼 모델에서 골밀도와 골형성뿐 아니라 조골세포 활성도가 크게 증가하는 것으로 나타났습니다 .

이에 따라 VE 결핍은 운동으로 인한 원형질막 파괴, 막 복구 및 골세포의 생존을 변화시키는 것으로 나타났습니다( 36 ). VE와 Se 및 비타민 C(VC)의 공동 투여는 뼈 구조 개선의 효율성을 크게 증가시킵니다. ( 37 ) 결과적으로 과도한 VE 섭취는 난소 절제술로 인한 골다공증 동물 모델( 38 )과 정상적인 암컷 쥐( 39 )에서 뼈 손실을 유발하지 못했습니다 .

앞서 언급한 역학 연구에서 확립된 VE 섭취와 뼈 건강 사이의 연관성은 뼈 생리학에 대한 토코페롤과 토코트리에놀의 영향에 의해 매개됩니다.

항산화제로서의 VE의 역할과 일치하여, 토코페롤은 PI3K, Akt의 인산화를 증가시켜 H ₂ O ₂ 유발 페롭토시스를 억제함으로써 쥐 골수 유래 중간엽 줄기세포의 골형성 분화 및 산화 스트레스 저항성을 촉진시키는 것으로 나타났습니다. 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR)( 40 ). α-토코페롤에 의해 자극된 골아세포 생성은 알칼리성 포스파타제(ALP)2, TGF1β, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1, MMP-2, 근육 분절 호메오박스 2, 뼈 형태발생 단백질(BMP)-1, VEGF의 상향 조절과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. -B, Runx2, Smad2 및 기타 유전자에 비해 골화석증 관련 막횡단 단백질 1, 미세안구증 관련 전사인자(MITF) 및 EGFR 유전자의 발현은 하향조절됩니다( 41 ). VE는 카스파제-3 발현의 억제 및 Bcl-2의 상향 조절을 통해 스테로이드 유발 골괴사 모델에서 골세포 세포사멸을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 42 ). 동시에 α-토코페롤과 δ-토코페롤은 골형성 초기 단계부터 골양체 생성 단계까지 조골세포의 분화를 억제할 수도 있습니다( 43 ). 동시에 α-토코페롤(100 및 200μM)과 δ-토코페롤(2 및 20μM)은 모두 조골 세포 분화 를 크게 감소시킵니다( 43 ).

조골세포 분화 촉진 외에도, 토코페롤은 핵 인자 카파-B 리간드(RANKL)의 수용체 활성화제 mRNA 발현의 하향 조절을 통해 IL-1 유발 파골세포 형성을 억제하는 것으로 나타났습니다( 44 ). VE에 의한 파골세포 생성 억제는 단핵구 및 림프구 생성 감소와도 관련이 있을 수 있습니다( 45 ). 또한, 10-20 μM α-토코페롤로 치료하면 p38 MAPK 및 MITF 활성화를 통해 파골세포 융합을 상향 조절하여 골량을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 46 ).

또한 VE의 또 다른 형태인 토코트리에놀이 토코페롤에서 관찰된 것과는 다른 방식으로 뼈 형성 및 흡수를 크게 조절할 수 있다는 것이 입증되었습니다( 47 ). γ-토코트리에놀은 ALP, 오스테오칼신(OCN) 및 I형 콜라겐의 상향 조절로 Runx2 의존성 골아세포 형성을 크게 촉진합니다( 49 ). 아나토 유래 토코트리에놀이 증가된 오스테릭스(OSX), COL1α1, ALP 및 OCN 유전자 발현 및 강화된 광물화로 입증되는 것처럼 조골세포 분화를 크게 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다( 50 ).

토코트리에놀은 또한 RhoA 활성화 및 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 하향 조절과 관련하여 BMP-2 단백질 발현을 증가시켜 조골세포의 광물화를 크게 증가시킵니다( 51 ). 토코트리에놀에 의해 유도된 BMP-2 및 BMP-4 유전자 발현의 상향 조절은 또한 Wnt/β-카테닌 신호 전달의 자극과 연관되어 있는 것으로 나타났습니다( 52 ). d-δ-토코트리에놀(0-25μmol / l)은 BMP-2의 상향 조절과 HMG-CoA 환원효소 발현의 억제를 통해 MC3T3-E1 전조골세포 분화를 유도하여 광물화된 결절을 형성하는 것으로 나타났습니다( 53 ).

δ-토코트리에놀은 또한 Akt 인산화 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달 활성화의 증가를 통해 조골세포 이동을 촉진합니다( 54 ). 특히, 저용량에서 γ-토코트리에놀은 H2O2에 의해 유발된 산화 스트레스 및 세포사멸에 대해 조골세포에 보호 효과를 발휘하는 _반면 , 고용량 에서는 세포독성이 있고 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다( 55 ). 또한 δ-토코트리에놀은 글루타티온 생산의 상향 조절과 PI3K/Akt 및 핵 인자-적혈구 인자 2 관련 인자 2의 상향 조절을 통해 조골세포 MC3T3-E1 및 MLO-Y4 세포를 산화 스트레스 및 그에 따른 세포사멸로부터 보호한다는 것이 입증되었습니다. (Nrf2) 신호 전달 경로( 56 ). 인간 골수 유래 중간엽 줄기세포에 대한 γ-토코트리에놀의 골형성 효과는 p-AMPK 및 p-Smad1 인산화 촉진에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다( 57 ).

α-토코페롤이 아닌 α-토코트리에놀 은 c-Fos 발현의 하향 조절과 함께 RANKL 발현의 억제를 통해 파골세포 형성 을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 58 ). 구체적으로, γ-토코트리에놀은 인간 뼈 유래 세포에서 오스테오프로테게린(OPG) mRNA 발현을 증가시키면서 RANKL mRNA 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다. 반면 α-토코페롤은 OPG 발현만 상향 조절할 수 있습니다( 60 ). 토코트리에놀은 또한 mTOR, ERK 및 IκB 인산화의 하향 조절과 RANKL mRNA 발현의 억제를 통해 류마티스 관절염 섬유모세포 유사 윤활막 세포에서 IL-17 유발 파골세포 생성을 억제하는 동시에 AMPK 인산화를 증가시키는 것으로 나타났습니다( 61 ). 토코트리에놀을 이용한 대사증후군 관련 골다공증 보충 모델에서 RANKL 및 FGF-23 발현이 크게 감소했을 뿐만 아니라 Dickkopf 관련 단백질(DKK)-1 수준도 감소했는데, 이는 Wnt 경로 활성화를 나타냅니다. 62 ) (그림 1).

아나토 콩 유래 토코트리에놀은 또한 쥐의 테스토스테론 결핍과 관련된 골다공증에서 뼈 흡수를 예방하는 것으로 나타났습니다 ( 63 ). γ-토코트리에놀은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제를 통해 쥐의 난소절제술로 인한 뼈 손실을 감소시킵니다. ( 64 ) 더욱이, 팜유 유래 토코트리에놀은 난소 절제술을 받은 쥐의 뼈 손실을 Ca ²⁺ 보다 더 효과적으로 예방하는 것으로 나타났습니다. ( 65 ) 골격 스클레로스틴 발현의 억제는 또한 RANKL/OPG 비율의 감소와 병행하여 난소 절제술을 받은 쥐에서 아나토 토코트리에놀의 항골다공증 효과의 원인이 될 수 있습니다( 66 ). 뼈 흡수 예방에 있어 토코트리에놀의 긍정적인 역할에 따르면, 이는 폐경 관련 골다공증에 대한 잠재적인 치료 전략으로 간주되었습니다( 67 ).

일반적으로 VE는 골보호제로 간주될 수 있지만 생물학적 효과는 특정 형태에 따라 크게 달라집니다. 역학 연구에 따르면 혈청 α-토코페롤 수치는 골밀도와 상당한 관련이 있는 반면, α-토코페롤의 결핍은 일부 불일치가 존재하지만 골절 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 토코페롤과 토코트리에놀 이성질체는 골다공증 동물 모델에서 뼈의 질을 크게 향상시키고 재생을 촉진합니다. α-토코페롤은 항산화 효과, 조골세포 철근증 및 세포사멸의 억제, TGF1β/Smad 및 PI3K/Akt 경로의 활성화로 인해 골형성 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. BMP-2 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달을 촉진하고 Akt를 활성화하고 산화 스트레스 및 세포 사멸로부터 세포를 보호하는 토코트리에놀에 대해 훨씬 더 강력한 골 형성 효과가 입증되었습니다. 파골세포 형성에 대한 토코페롤과 토코트리에놀의 억제 효과는 염증 관련 RANKL 유발 파골세포 형성의 억제에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다. 따라서 역학 데이터는 토코페롤에 대해서만 이용 가능하지만 토코트리에놀과 같은 식이 VE는 실험실 연구에서 골보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다.

3. 비타민K

_{비타민 K(VK)는 VK 1} (필로퀴논), VK ₂ (메나퀴논), VK ₃ (메나디온) 및 합성 유도체 의 형태로 발견되는 지용성 비타민입니다 ( 68 ). 메나퀴논-4, 7 및 10(C3 위치의 이소프레닐 그룹 수를 나타냄)의 형태로 가장 일반적으로 존재하는 VK ₂ 는 뼈 재형성 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다( 69 ).

VK는 노인 여성의 골절을 예방하기 위한 비용 효과적인 전략인 것으로 나타났습니다( 70 ). 6,425명의 피험자를 대상으로 한 16개의 무작위 대조 시험에 대한 최근 메타 분석에서는 VK ₂ 보충이 폐경 후 여성의 BMD를 크게 개선하고 골절 위험( 71 )뿐만 아니라 카르복실화과잉 OCN 수준( 72 )을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, 다른 메타 분석에서도 비타민 K가 BMD 및 골절 위험에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다( 73 ). 이에 따라 10년간의 후속 연구에서 VK의 높은 식이 섭취는 상대 골절 위험의 24% 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 74 ). 혈청 VK1(필로퀴논) 수치가 1μg /l 증가할 때마다 고관절 근력 증가로 인한 폐경기 골다공증의 골절 위험이 45% 감소하는 것과 관련이 있었습니다( 75 ). 그러나 크론병 성인 환자에서는 필로퀴논 섭취가 골 교체나 골질량에 미치는 유의미한 효과가 관찰되지 않았습니다. ( 76 ) 결과적으로, 낮은 혈장 필로퀴논 수치는 척추 골절 발생률 증가와 관련이 있었지만, 혈장 K1 수치가 낮거나 높은 피험자의 BMD에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다( 77 ). VK 섭취는 또한 요추 골밀도와 부정적 연관이 있고 뼈 재흡수의 지표인 소변의 제1형 콜라겐 가교 N-텔로펩타이드 수준과 직접적으로 상호 연관되어 있는 카르복실화과잉 OCN과 반비례하는 것으로 나타났습니다(78 ) .

이전 메타 분석에서는 비타민 D와 VK의 조합이 VK ₂ 사용자에게서 관찰된 더 깊은 효과와 함께 총 BMD를 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다( 79 ). 필로퀴논과 비타민 D3 및 칼슘의 공동 보충은 원위 요골의 골밀도 및 골밀도 함량(BMC)을 증가시키는 것으로 나타났습니다( 80 ). VK와 Ca ²⁺ 의 병용 투여 도 최근 메타 분석에서 입증된 바와 같이 BMD에 긍정적인 영향을 미쳤습니다( 81 ). 이에 따라, 낮은 식이 Ca ²⁺ 및 VK 섭취는 여성의 골다공증성 골절의 위험 요소로 간주되었습니다( 82 ). 이전 연구에서, 건강한 폐경 후 여성을 대상으로 3년간 저용량 MK-7 보충제를 투여한 결과 노화로 인한 요추 및 대퇴경부 BMD 및 BMC, 척추 높이 및 뼈 강도의 감소가 크게 감소했습니다( 83 ) . 375μg MK-7 을 12개월 동안 투여하면 골감소증이 있는 폐경기 여성의 소주 간격 증가와 소주 수 감소가 예방되었습니다( 84 ). 24개월 간의 시험 결과, 대조군과 비교했을 때 MK-4를 보충한 골다공증 환자의 골절 발생률이 크게 감소한 것으로 나타났습니다( 85 ). 일관되게 메타 분석 결과에 따르면 MK-4 섭취는 위약 치료에 비해 BMD를 크게 개선하고 척추 골절 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 86 ).

더욱이, 폐경기 골다공증 환자의 경우 혈청 VK _{2 수준이 상당히 감소합니다(} 87 ). 각각, 피리디놀린 및 뼈 알칼리성 포스파타제를 비롯한 골다공증의 다른 지표와 함께 순환 VK 수준을 동시에 평가하면 골다공증 여성에서 후자의 진단 가치가 크게 증가하는 것으로 나타났습니다( 88 ). 또한 골다공증이 있는 폐경 후 여성의 경우 혈장 MK-7 수치가 비타민 D 농도보다 일찍 감소하는 것으로 나타났습니다 . ( 89 ) 그러나 순환하는 VK1, MK-4 및 MK-7과 척추 또는 고관절 골절의 유의미한 연관성은 관찰되지 않았습니다( 90 ).

골다공증 동물 모델에서 VK는 골보호 효과도 나타내는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, VK 보충은 Ca ²⁺ 및 비타민 D 투여와 비교하여 고정성 골다공증 모델에서 뼈 특성 개선에 더 효과적인 것으로 나타났습니다 ( 91 ). VK ₂ (메나테트레논) 의 유사한 보호 효과가 글루코코르티코이드-( 92 , 93 ) 및 고혈당증-유발( 94 ) 뼈 손실 모델에서 관찰되었습니다 . MK-7은 증가된 조골세포 증식 및 분화로 인해 골간단 및 골간단 Ca ²⁺ 침착을 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 95 ). 더욱이, MK-4 섭취가 아닌 MK-7은 또한 난소절제된 쥐에서 더 높은 섬유주 수, 개선된 섬유주 구조 및 더 큰 뼈 부피를 특징으로 하는 뼈 미세 구조를 개선하는 것으로 나타났습니다( 96 ).

실험실 연구에서 얻은 결과는 일반적으로 역학 연구의 결과와 일치하며 VK의 골형성 효과도 입증하지만 특정 효과와 기본 메커니즘은 VK의 형태와 동족체에 크게 의존하는 것으로 나타났습니다.

MK-7은 OCN, OPG 및 RANKL mRNA 발현 증가를 특징으로 하는 MC3T3E1 세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 97 ). Menaquinone-7 치료는 또한 Runx2 발현의 하향조절과 함께 조골세포 이동 및 활성을 증가시키며 이는 세포 성숙 촉진을 나타냅니다( 98 ). MK-7에 의해 유발된 골형성은 또한 MC3T3E1 세포에서 BMP-2 mRNA 발현, tenascin C 유전자 발현 및 증가된 p-Smad1 수준의 상당한 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다( 99 ). MK-7은 성장 분화 인자-10(GDF10), IGF1, VEGFA 및 fms 관련 티로신 키나제 1(FLT1)을 포함한 유전자의 향상된 발현에 의해 적어도 부분적으로 매개될 수 있는 비타민 D3 유발 골형성을 촉진합니다( 100 ) . 동시에, 하이드로포빈으로 변형된 메나퀴논-7은 천연 MK-7과 비교하여 MC3T3-E1 세포에서 파골세포 생성을 감소시키면서 조골세포 분화를 증가시키는 데 더 효과적인 것으로 나타났습니다( 101 ). MK-7은 IκB mRNA 발현의 증가를 통해 기초 및 사이토카인 유발 NF-κB 신호 전달을 억제하고 SMAD 신호 전달의 TNFα 유발 억제를 개선한다는 것도 입증되었습니다( 102 ). 이러한 발견은 일반적으로 VK ₂ 치료 시 IL-6 유발 JAK/STAT 신호 전달의 하향 조절을 통해 골형성에 대한 염증 억제 효과의 초기 관찰된 개선과 유사합니다 ( 103 ).

MK-4는 에스트로겐, 이카린, 락토페린 및 염화리튬에 비해 뼈 형성의 가장 강력한 촉진제인 것으로 나타났습니다 . ( 104 ) 메나퀴논 4는 BMP-2 및 Runx2 신호 전달의 자극으로 조골 세포 활동을 증가시키고 파골 세포 분화를 하향 조절함으로써 난소 절제술로 인한 뼈 손실을 억제하는 것으로 나타났습니다( 105 ). 상응하게, MK-4의 골형성 효과는 Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로의 활성화에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다( 106 ). 증가된 조골세포 증식 외에도, MK-4의 골형성 효과는 Fas에 의해 유발된 조골세포 세포사멸의 억제와 연관될 수 있습니다( 107 ). 이에 상응하여, MK-4는 FoxO 신호 전달의 상향 조절과 활성 산소종(ROS) 생성의 감소를 통해 조골세포 세포사멸을 예방합니다( 108 ). 이는 관찰된 SIRT1 신호 전달의 상향 조절과 미토콘드리아 기능 장애 및 소포체 스트레스의 억제와 일치합니다(108). ERS)( 109 ). 동시에 MK-4는 Mg 결핍으로 인한 과도한 뼈 무기질화를 감소시킵니다. ( 110 ) 또한 혈관 평활근 세포에서 MK-4는 BMP-2 및 Smad1 발현을 하향 조절하여 β-글리세로포스페이트에 의해 유발된 석회화를 감소시킨다는 점도 주목할 만합니다( 111 ).

_{VK 2} 의 골형성 효과를 뒷받침하는 다른 메커니즘에는 AMPK/SIRT1 신호 전달의 상향 조절을 통한 고혈당증 유발 골 손실 및 페롭토시스의 개선이 포함되는 것으로 나타났습니다( 94 ). 자가포식 유도는 VK ₂ 의 골형성 효과에도 기여할 수 있습니다 ( 112 ). 이에 따라 VK ₂ 는 조골세포 자가포식/미토파지에 대한 덱사메타손의 억제 효과를 강화하여 조골세포 분화 및 광물화에 대한 보호 효과를 나타냅니다( 113 ). VK가 뼈에 미치는 영향은 또한 스테로이드 및 이물질 수용체( 114 )와 후속 활성화( 115 , 116 )에 대한 결합에 따라 달라질 수 있습니다. 마지막으로, 골수 간질 세포 배양에서 VK ₂ 의 골형성 효과는 miR-133a 발현 억제에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다( 117 ).

여러 연구에서 VK가 조골세포 형성을 유도하는 동시에 파골세포 분화 및 뼈 재흡수 활성을 억제할 수 있음이 입증되었습니다. 구체적으로, 골수세포 배양에서 MK-4는 지방세포 분화와 파골세포 분화를 유의하게 억제하는 동시에 조골세포 분화를 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다( 118 ). VK1 및 VK3에 비해 MK7, 특히 MK4는 조골세포 활성 촉진 및 파골세포 뼈 흡수 억제에 더 효과적이라는 것이 입증되었습니다( 119 ). 다른 연구에서는 MK7에 대한 더 높은 항파골세포 활성이 입증되었지만 ( 120 ). 필로퀴논(VK1)과 메나퀴논-4는 둘 다 골형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이는 고지방식으로 유발된 비만 모델에서 순환 RANKL 수준의 감소와 동시에 OCN 및 OPG 수준의 증가로 입증됩니다( 121 ). MK-4와 VK1 모두 주로 RANKL 발현(1.0μM에서 관찰)을 감소시킴으로써 디하이드록시비타민 D3에 의해 유발된 파골세포 형성을 크게 감소시키는 반면 , OPG 발현의 상향 조절은 더 높은 노출 수준( 10μM ) 에서 관찰되었습니다 ( 122 ). MK-4는 또한 1,25(OH)2D3에 의해 유도된 다핵 파골세포의 형성을 감소시켰습니다( 123 ). 또한 MK-7은 부갑상선 호르몬(PTH)과 프로스타글란딘 E2(PGE2)에 의해 유도된 파골세포에 의한 골 흡수를 개선하는 것으로 입증되었습니다( 124 , 125 ).

메나퀴논 4와 7에 의한 RANKL 유발 파골세포 형성의 억제는 용량 의존적인 것으로 밝혀졌습니다( 126 ). RANKL 신호 전달의 MK-4 유도 억제는 활성화된 T 세포 1(NFATc1)의 핵 인자, 파골세포 관련 수용체 및 카텝신 K mRNA 발현의 후속 감소를 초래하는 것으로 나타났습니다( 127 ). RANKL 신호전달의 하향조절 외에도, 메나퀴논 4 또는 VK1은 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)에 의해 유도된 파골세포 분화를 용량 의존 방식으로 억제하는 것으로 나타났습니다( 128 ).

^{Ca 2+} 및 골격 항상성 에 대한 VK의 생물학적 효과는 특정 글루타메이트(Glu) 잔기의 감마-카르복시글루탐산(Gla) 잔기로의 전환을 촉진하는 γ-글루타밀 카르복실라제의 보조인자로서의 VK 역할에 달려 있습니다( 129 ). 지혈 인자 외에도 VK는 OCN 및 기질 Gla 단백질의 번역 후 카르복실화에 관여하는 것으로 나타났으며 이는 또한 골형성 및 전신 대사에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다( 130 ).

OCN은 뼈 세포외 기질의 풍부한 단백질이지만 그 기능은 뼈 발달 조절에 관여하지 않는 것으로 나타났습니다. 오히려 콜라겐 원섬유와 평행한 생물학적 인회석 조정( 131 )과 카르복실화되지 않은 형태의 탄수화물 대사 조절( 132 ) 을 통해 뼈 강도 개선에 중요한 역할을 합니다 . 동시에, 과카르복실화된 OCN 수준의 VK 유발 감소는 인슐린 저항성을 유발하지 않았으며, 과카르복실화된 OCN의 백분율 변화는 포도당 민감성의 개선과 직접적으로 연관되어 있습니다( 133 ). 또한, VK 처리는 OCN 유전자 발현을 증가시켜 베타세포 증식과 아디포넥틴 생성을 개선시켜 혈당강하 효과를 발휘하는 것으로 나타났다( 134 ). 이와 일치하여 조골세포의 인슐린 신호 전달은 OCN γ-카르복실화를 감소시켜 혈당 강하 효과를 증가시키는 것으로 나타났습니다( 135 ).

OCN과 유사하게, 기질 Gla 단백질은 VK 의존성 카르복실화 및 인산화에 의해 활성화되어 혈관 석회화에 대한 상당한 억제 효과를 발휘하는 것으로 나타났으며( 136 ), 비인산화 비카르복실화 기질 Gla 단백질(MGP)의 수준이 고려될 수 있습니다. VK 상태의 바이오마커로서( 137 ). 따라서 VK 결핍은 뼈의 Ca ²⁺ 침착 감소 및 혈관 석회화 증가와 관련이 있습니다( 138 ). 메나퀴논-4 부족도 대동맥 석회화의 예측 인자로 간주됩니다( 139 ). 더욱이, VK 길항제의 투여는 혈관 석회화와 직접적인 상관관계가 있는 탈인산화 및 카르복실화되지 않은 기질 Gla 단백질 수준을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났습니다( 140 ). 상응하게, MK-4는 혈관 평활근 세포의 골형성 전환분화를 억제하고 자연적으로 고혈압이 있는 쥐에서 수축성 표현형을 보존하는 것으로 나타났습니다( 141 ). 활성 MGP는 BMP-2에 결합하여 광물화를 감소시킴으로써 골형성 자극을 억제하는 것으로 나타났으나, 비활성 MGP는 혈관 평활근 세포의 골형성 분화를 억제할 수 없습니다( 142 ). 혈관 석회화에 대한 VK의 보호 효과는 Gla-rich 단백질과 성장 정지 특이적 유전자 6 단백질 발현에 대한 영향에 의해 매개될 수도 있습니다( 143 ).그림 2).

종합하면, 기존 임상 및 실험실 데이터는 VK 보충이 폐경 후 여성의 골밀도를 효과적으로 개선하고 골절 위험을 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 또한 비타민 D와 Ca ²⁺ 보충제 의 항골다공증 효과를 향상시킵니다 . MK4 및 MK7로서 VK ₂ 의 골형성 효과는 BMP-2 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달의 활성화, 자가포식 촉진 및 SMAD 신호 전달에 대한 염증성 사이토카인 억제 효과의 개선에 기인하는 것으로 나타났습니다. . VK _2는 또한 세포사멸과 페롭토시스를 방지함으로써 조골세포 배양에서 보호 효과를 발휘합니다. 골형성 효과 외에도 OPG 활성화로 전환하여 RANKL 신호를 하향 조절함으로써 파골세포 생성 및 활성화를 억제함으로써 골흡수를 억제합니다. VK는 또한 MGP를 활성화하여 Ca ^2+를 혈관벽에서 뼈에 침착되도록 유도함으로써 혈관 석회화를 예방하는 것으로 나타났습니다 . 따라서 VK는 골다공증뿐만 아니라 혈관 석회화 및 관련 심혈관 질환에 대한 보호 효과가 있는 것으로 간주될 수 있습니다.

4. 비타민 A

비타민 A(VA)는 레티노산 수용체(RAR) 신호 전달을 통해 뼈 생리학의 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다( 144 ). VA 섭취 또는 축적과 BMD 사이의 연관성에 대한 기존 데이터는 뚜렷한 효과로 인해 여전히 논란의 여지가 있습니다. 다양한 복용량 ( 145 ).

골다공증 치료를 받지 않은 폐경 후 여성에서 혈청 레티놀은 요추 및 대퇴골 경부의 뼈 질량 감소 위험과 직접적으로 연관되어 있는 것으로 나타났습니다( 146 ). 높은 레티놀 수치와 골다공증 사이의 연관성은 비타민 D 결핍증이 있는 대상에서 악화됩니다 . ( 147 ) 동시에, 혈장 레티놀 농도와 BMD 사이의 U자형 연관성이 관찰되었으며, 결핍과 과잉 모두 어린이의 BMD 저하와 관련이 있습니다( 148 ). 이러한 발견은 일반적으로 비타민 저장량이 높은 어린이의 VA 감소에 따른 뼈 형성 개선의 관찰을 확증합니다( 149 ). 메타 분석 결과에 따르면 베타카로틴이 아닌 VA와 레티놀 섭취가 고관절 골절 위험과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 혈청 레티놀 수치는 고관절 골절 위험과 U자형 연관성을 보이는 것이 특징입니다. 14 ).

식이 요법을 통해 VA 섭취량이 적은 보충되지 않은 피험자에서 레티놀과 카로티노이드의 혈장 농도가 골다공증과 반비례한다는 점은 주목할 만합니다. ( 150 , 151 ) 더욱이, 모체 혈장 레티놀 수준은 비타민 D 수준을 포함한 다중 공변량에 대한 조정 후 성인 자녀의 척추 BMD 및 소주골 점수와 직접적으로 연관됩니다( 152 ).

최근 연구 결과에 따르면 VA 상태와 골다공증으로 인한 골절 위험 사이의 연관성은 중요하지 않은 것으로 나타났습니다. 특히, 노르웨이 역학 골다공증 연구( 153 ) 에 참여한 노인에서는 높은 혈청 레티놀 수치와 골절 위험 증가 사이의 연관성이 관찰되지 않았습니다 . 메타 분석 결과에 따르면 VA 섭취 증가는 골절 위험과 관련이 없는 것으로 나타났습니다( 154 ). 기본 VA 섭취 수준이 낮은 폐경 전 여성에서는 VA 섭취와 BMD 또는 골절 위험 사이의 연관성이 관찰되지 않았습니다( 155 ). 높은 VA 섭취와 골절 위험 증가 사이의 연관성은 체질량 지수 증가에 의해 매개될 수 있다고 제안되었습니다( 156 ).

VA 상태는 또한 뼈 건강에 중요한 영향을 미칠 수 있는 프로비타민 A 카로티노이드의 식이 섭취와 밀접하게 연관되어 있습니다 . ( 157 ) 높은 식이 총 카로티노이드 섭취량(Q1 대 Q4)은 남성의 고관절 골절 위험이 39% 더 낮은 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 반면 여성에서는 관련성이 관찰되지 않았습니다( 158 ). 또 다른 연구에서는 총 카로티노이드와 개별 ​​β-카로틴, β-크립토잔틴, 루테인/제아잔틴 섭취량이 높은 식이 섭취로 고관절 골절 가능성이 감소하는 반면, α-카로틴과 리코펜 섭취는 다음과 같은 위험과 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 고관절 골절( 159 ). 이에 따라 140,265명의 피험자를 대상으로 한 역학 연구에 대한 메타 분석에서는 총 카로티노이드와 베타카로틴 섭취량이 많으면 고관절 골절 위험이 28% 낮아지는 반면 순환 카로티노이드와 골절 위험 사이에는 아무런 연관성이 없는 것으로 나타났습니다. 160 ). 이에 따라 Gao와 Zhao( 161 ) 의 메타 분석은 식이성 β-카로틴 섭취와 골다공증 발병 위험 감소 사이의 중요한 연관성을 보여주었습니다.

혈청 β-크립토잔틴, 리코펜 및 α-카로틴 수치는 중국 성인의 BMD 농도 의존적 ​​증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 여성에서는 더 뚜렷한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다( 162 ). 이에 상응하여, 유럽의 암 및 영양에 대한 전향적 조사(EPIC)-Norfolk 코호트에서 혈장 α 및 β-카로틴 수치는 남성의 고관절 골절 위험과 반비례 관계가 있었습니다( 163 ).

일반적으로 실험실 내 생체 내 연구 결과는 VA 결핍과 뼈 생리학에 대한 과부하의 부작용과 일치하는 역학적 관찰과 일치합니다. 특히, VA 결핍은 BMP-2의 하향 조절로 인해 생쥐의 뼈 재생 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 164 ). 동시에 과도한 올트랜스 레티노산 노출(40mg/kg/일)은 성장 호르몬(GH)/인슐린 유사 성장 인자 1의 변화를 통해 어린 쥐의 종방향 뼈 성장을 감소시키는 것으로 나타났습니다. IGF)1/IGFBP3 신호전달( 165 ). 10mg/kg/일 올트랜스 레티노산(ATRA)을 복강 내 투여하면 테스토스테론 결핍으로 인한 골 손실이 크게 촉진되는 것으로 나타났습니다( 166 ). 또한 과도한 VA 섭취(60 레티놀 활성은 μg /g 음식과 동일)는 조골세포 특이적 유전자의 하향 조절과 함께 소주골 및 피질골 질량의 부하 유발 증가를 억제합니다( 167 ).

이러한 발견은 프로비타민 A 카로티노이드 섭취뿐만 아니라 VA가 뼈 건강과 연관되어 있음을 보여 주지만, 이 연관성은 비선형적인 것으로 보입니다. 다소 모순됨에도 불구하고 기존 역학 데이터는 VA의 결핍과 과잉 모두 뼈 손실의 위험을 촉진할 수 있음을 보여줍니다. 실험실 연구 결과는 또한 VA 대사산물이 뼈 형성과 관련된 메커니즘에 뚜렷한 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.

많은 연구에서 VA 대사산물인 ATRA가 골아세포 생성과 골형성을 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 쥐 골수 유래 중간엽 줄기세포에서 10μM ATRA에 노출되면 골 형성(ALP, BMP-2, OSX, Runx2, OPN 및 OCN) 및 혈관형성(VEGF, 저산소증)의 조절을 통해 골형성 분화가 촉진되는 것으로 나타났습니다. -유도성 인자-1, Fms 관련 수용체 티로신 키나제 3, 안지오텐신(ANG)-2 및 ANG-4] 유전자 mRNA 발현, 생체 내 모델에서는 산만 간격에 ATRA 주입(10μM , 100μl ) 뼈의 강화와 그 특성이 크게 향상되었습니다( 168 ). 10 μm ATRA 의 투여는 PI3K/AKT/GSK3β 경로의 활성화를 통해 중간엽 줄기세포의 Wnt3a 유도 골형성 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 169 ). 5-20μM 농도의 ATRA와 9-cis 레티노산은 모두 중간엽 전구 세포에서 BMP-9에 의해 유도된 시험관 내 골형성 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 170 ). 레티노산 처리된 쥐 유도 만능 줄기 세포의 골형성 분화는 또한 Notch 신호 전달에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 나타났습니다( 171 ).

ATRA가 지방생성에서 골생성 분화로의 전환을 촉진한다는 것도 입증되었습니다. 구체적으로, 1μM 레티노 산에 의해 유도된 골아세포 생성과 중간엽 줄기세포의 지방 생성 억제는 Runx2 프로모터로부터 C/EBPβ의 후속 교체를 통한 Smad3 상향 조절에 의존하는 것으로 나타났습니다( 172 ). C3H10T1/2 세포에서 1μM ATRA에 의해 유도된 조골세포 형성 의 C/EBPβ에 의해 ​​유도된 억제 ( 173 ). 또한 1 μM RA는 BMP-2에 의해 유발된 골형성을 촉진하는 동시에 지방 생성 전사 인자인 PPARγ 및 C/EBP를 억제하여 BMP-2에 의해 유발된 지방 생성을 억제하여 중간엽의 이행을 조절하는 핵심 요소라는 것이 입증되었습니다. 조골세포와 지방세포로의 줄기세포 ( 174 ). 더욱이, 2.5μM 레티노 산은 인간 지방 유래 줄기 세포에서 BMP-2의 골형성 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다( 175 ). ATRA(1μM ) 는 BMP/Smad 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달의 활성화를 통해 3T3-L1 전지방세포의 BMP-9 유발 골형성 전환분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 176 ). 1μM 레티노산은 BMP-RIA 및 BMP-RIB 신호 전달을 통해 지방전구세포의 BMP-2 유도 조골세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 177 ). 이에 상응하여, 레티노산은 내장 및 피하 지방 조직 저장소 모두에서 간질 세포의 골형성 분화를 유도하는 것으로 나타났습니다( 178 ). 또한, 이전에 입증된 바와 같이, 마우스 배아 섬유아세포에서 0.4μM ATRA 는 Smad1/5/8 인산화 및 Smad6 발현의 상향 조절을 통해 로시글리타존에 의해 유발된 지방 생성 분화에서 골형성으로의 전환을 촉진하여 BMP/Smad 경로를 활성화합니다. 179 ). 동시에, 1-10μM ATRA의 약리학적 농도는 조골세포의 증식을 억제하는 동시에 분화를 증가시키는 것으로 관찰되었습니다 ( 180 ) . 그러나 1μM ATRA 에 의해 유도된 조골세포에서 전골세포로의 전이가 뼈 형성에 변화를 가져올 수 있다는 점은 주목할 만합니다( 181 ).

레티노산의 골형성 효과는 RAR 활성화와도 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 레티노산(1μM ) 은 RARα 및 RARb에 의존하지만 RARy 신호 전달에는 의존하지 않는 과정인 인간 유도 만능 줄기 세포의 골형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다( 182 ). 이에 따라, 20μM ATRA로 처리하면 생체 비활성 유리 표면의 전조골세포 확산과 RARα 및 RARβ 신호 전달을 통한 골형성 활성이 증가하는 것으로 나타났습니다 ( 183 ). 동시에 Karakida 등 ( 184 )은 ATRA가 8-2,000 nM 범위에서 농도 의존적으로 BMP-2에 의한 근모세포 C2C12 세포의 골형성 전환분화를 촉진하는 반면, 이 효과는 RARγ에 의해 개선된다는 것을 입증했습니다. RARα 또는 RARβ 억제가 아닙니다.

이전에 논의된 관찰과 달리 여러 실험실 연구에서는 골형성에 대한 ATRA의 억제 효과가 입증되었습니다. 특히, 1μM ATRA 는 MC3T3-E1 골아세포 전 세포주의 골아세포 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다( 185 ). 또한, 0.5 μM 레티노산은 Wnt 억제제인 ​​DKK-1 및 DKK-2의 발현 증가를 통해 MC-3T3 세포 무기질화를 크게 억제하는 것으로 밝혀졌으며( 186 ), 그 결과 Wnt 신호 전달이 하향 조절되었습니다( 187 ). 또한 1μM ATRA는 BMP-2, BMP-7 또는 이종이량체 BMP-2/7에 의해 유도된 골아세포 형성을 억제하며, 후자는 동종이량체에 비해 더 강력한 활성화 인자인 것으로 나타났습니다 ( 188 ) . 또한, 1μM ATRA에 의한 마우스 배아 구개 중간엽 세포의 골형성 분화 억제는 BMPR -IB 및 Smad5 mRNA 발현의 억제와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 189 , 190 ).

BMP-2 유발 골아세포 형성에 대한 1μM ATRA 의 억제 효과는 RARα 신호 전달에 의존하는 것으로 나타났습니다( 191 ). 이러한 발견은 Nuka 등 ( 192 ) 의 이전 연구 결과를 확증하며 , 0.1μM ATRA 치료 에 대한 반응으로 SV HFO 조골세포 세포주 광물화 억제에서 RARα 및 RARβ 신호 전달 활성화의 핵심 역할을 확립했습니다 . 또한, C2C12 근관을 10-100 nM ATRA에 노출시키면 Wnt/β-카테닌 경로에 대한 억제 효과를 갖는 단백질인 스클레로스틴의 RAR 의존적 생산이 유도되는 것으로 나타났습니다( 193 ).

NF-κB 활성화 및 염증복합체 형성을 통한 IL-1β 발현의 상향 조절은 또한 1-10μM ATRA 의 항골형성 효과에 기여할 수 있습니다 ( 194 ). 이러한 발견은 생리학적(10nM) 및 더 높은(최대 10μM ) ATRA 농도에 노출된 경우에도 인간 조골세포에 의한 IL-6 과잉생산이 발생한다는 관찰과 일치합니다( 195 ).

종합하면, 기존 연구에서는 다양한 농도의 ATRA가 골형성을 촉진하고 억제할 수 있으며, 나노몰 농도의 ATRA는 억제하고, 마이크로몰 농도의 ATRA는 조골세포를 활성화한다는 것을 보여줍니다( 15 ). 그러나 골형성에 대한 억제 효과는 더 높은 노출 수준에서 발생하는 것으로 제안되었습니다( 196 ). 따라서 골형성에서 ATRA의 작용 방식을 명확히 하고 생체 내에서 적절한 VA 섭취에 대한 확실한 근거를 제공하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다 .

조골세포 생리학에 미치는 영향 외에도 VA는 파골세포 활성 조절을 통해 뼈 흡수 조절에도 관여합니다. 구체적으로, 레티노산은 NFATc1( 198 ), NFAT2, c-Fos 및 MafB( 199 ) 의 하향 조절 로 RANK/RANKL 신호 전달( 197 )을 억제하여 파골세포 분화를 억제하는 동시에 파골세포 전구세포의 증식을 증가시키는 것으로 나타났습니다 . 이러한 효과는 RAR 활성화에 따라 달라지는 것으로 나타났으며 RARα 신호 전달이 가장 효과적이었습니다( 198 ). 또 다른 연구에서는 1μM ATRA 가 RANK 및 Nfatc1 발현의 하향 조절을 통해 BMP2/7에 의해 유도된 파골세포 형성을 유의하게 억제했습니다( 200 ). 또한 ATRA뿐만 아니라 1nM 농도의 9-시스 레티노산도 칼시트리올에 의해 유발된 골흡수를 유의하게 억제했다는 것도 주목할 만합니다( 201 ).

또 다른 연구에서 레티노산은 RANKL/OPG 비율의 RARα 의존적 증가를 통해 파골세포 분화를 증가시켜 골막골 흡수를 증가시키는 것으로 나타났습니다( 202 ). 레티노산에 의한 파골세포 활성 자극은 카텝신 K의 발현 증가와 관련이 있었습니다( 203 ). 파골세포 활성화 외에도, 레티노산에 의한 뼈 손상은 Runx2 mRNA 발현의 큰 변화 없이 성숙한 조골세포/골세포 특이적 유전자(Bglap2 및 Ibsp)의 감소로 입증되는 것처럼 골세포 골용해와 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. 204 ). 따라서 이러한 발견은 조골세포와 유사하게 파골세포 증식, 분화 및 기능에 대한 ATRA의 효과가 이중 모드일 가능성이 있음을 보여줍니다.

VA와 그 대사산물 외에도 카로티노이드는 조골세포의 증식과 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 157 ). β-크립토잔틴은 골아세포 생성을 촉진하고 파골세포의 골흡수를 억제함으로써 골보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다( 205 ). β-크립토잔틴은 Runx2 mRNA 발현의 상당한 증가와 함께 MC3T3-E1 세포의 조골세포 분화를 상당히 증가시키는 것으로 나타났습니다( 206 ). β-크립토잔틴에 의해 유도된 조골세포 분화는 BMP2-Smad 신호전달과 무관한 TGF-β1에 의해 유도된 Smad 활성화의 활성화에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다( 207 ). β-크립토잔틴과 p-히드록시신남산은 모두 MC3T3 전조골세포에서 기본 NF-κB 활성을 억제하는 것으로 나타났으나, p-히드록시신남산만이 TNF 유발 NF-κB 활성을 유의하게 억제합니다( 208 ). p-하이드록시신남산은 Smad 매개 TGF-β 및 BMP-2 신호 전달에 대한 TNF-α 유도 NF-κB 신호 전달의 억제 효과를 개선합니다( 209 ).

이전에 입증된 바와 같이, 40μM 농도의 크로신은 M2 대식세포 분극을 촉진하고 p38 및 c-Jun N-말단 키나제 신호 전달의 억제를 통해 뼈 중간엽 줄기 세포의 골형성 분화를 증가시킵니다( 210 ). 크로신과 마찬가지로 크로세틴도 중간엽 줄기세포의 골형성 분화를 유도합니다( 211 ).

10μM 리코펜은 RANKL mRNA 발현을 억제하면서 WNT/β-카테닌 및 ERK1/2 경로의 활성화를 통해 Saos-2 세포의 골형성을 크게 촉진하는 것으로 입증되었습니다 ( 212 ). 난소를 절제한 쥐에서 매일 10mg/kg의 리코펜을 섭취하면 골형성 유전자인 Sp7, Runx2, Bsp 및 Bglap의 상향 조절과 관련된 뼈 손실이 크게 감소하는 것으로 나타났습니다( 213 ). 반면 파골세포의 수는 감소했습니다( 214 ). . 또한, 손상되지 않은 분자가 아닌 리코펜 유도체는 IκB 키나제(IKK) 활성의 억제와 중요한 티올과의 직접적인 상호작용을 통한 p65의 전사 활성을 통해 조골세포에서 NF-κB 활성화를 유의하게 억제합니다( 215 )( 216 ).

파골세포 형성은 또한 뼈 건강에 대한 카로티노이드 효과의 표적으로 간주됩니다. 구체적으로, 0.1-1μM β-크립토잔틴은 RANKL 및 M-CSF 신호 전달의 하향 조절을 통해 PTH, PGE2-, 1,25-디히드록시비타민 D3-, 지질다당류- 또는 TNFα에 의해 유도된 파골세포 형성을 유의하게 억제 하는 것으로 나타 났습니다( 217) . ). 5 μM β-크립토잔틴 에 의한 RANKL 매개 파골세포 생성의 하향조절은 NF-κB 키나제 β(IKK β) 활성 억제제의 억제에 의존하여 NF-κB 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다( 218 ). β-크립토잔틴의 항파골세포 형성 효과는 또한 카스파제-3 매개 세포사멸의 촉진과 연관되어 있는 것으로 나타났습니다( 219 ). 이에 따라, 다른 연구에서는 식이성 베타-크립토잔틴 섭취가 RANKL 경로 간섭을 통해 난소 절제술을 받은 쥐의 파골세포 뼈 흡수를 예방했습니다( 220 ). 치주염 마우스 모델에서 염증성 골흡수에 대해 유사한 보호 효과가 관찰되었습니다( 221 ).

β-크립토잔틴 외에도 다른 카로티노이드도 파골세포 기능을 조절하는 것으로 나타났습니다. β-카로틴( 0.2μM )은 IκB 인산화 억제를 통해 RANKL 유발 NFATc1, c-Fos 및 CTSK 발현뿐만 아니라 파골세포 뼈 흡수를 크게 개선하는 반면, ERK, JNK 및 p38 발현은 변경되지 않는 것으로 나타났습니다 . 222 ). 유사하게, 50 μg /ml 아스타잔틴은 NF-κB 활성화의 억제와 그에 따른 NFATc1 발현의 하향 조절을 통해 N ^ε -카르복시메틸리신에 의해 유도된 파골세포 형성을 억제하는 것으로 나타났습니다 ( 223 ). 골수 세포에서 30μM 루테인 처리는 IL -1 유발 RANKL 매개 파골세포 생성을 억제하는 동시에 BMP-2를 증가시키고 스클레로스틴 mRNA 발현을 감소시켜 조골세포 배양에서 골형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다( 224 ).

또 다른 연구에서, 2.5 μM 푸코산틴은 MC3T3-E1 조골세포 생존력의 감소 없이 카스파제-3 활성화를 통해 세포사멸을 유도함으로써 RAW264.7 세포의 파골세포 분화를 억제하는 것으로 나타났습니다( 225 ).

따라서 골다공증에서 VA의 역할은 불분명합니다. 여러 연구에서 VA의 과도한 식이 섭취와 유기체 내 축적이 BMD 감소 및 골다공증과 관련되어 있음이 입증되었지만 어린이 및 VA가 고갈된 피험자를 관찰한 결과 VA 결핍이 뼈 생리학에 악영향을 미칠 수도 있음이 입증되었습니다. 생체 내 연구에서는 뼈 건강에 대한 과도한 VA 섭취의 부작용이 입증된 반면, 생체 외 연구에서는 역학적 발견과 일치하지 않아 골형성에 대한 마이크로몰 용량의 VA의 긍정적인 효과를 나타내는 반면, 낮은 나노몰 용량은 억제 효과를 나타냅니다. 구체적으로, 뼈 형성에 대한 VA의 효과는 BMP-2 및 Wnt/β-카테닌 매개 골형성의 조절에 의해 매개된다는 것이 입증되었습니다. 뼈에 VA가 미치는 영향에 대한 다른 목표로는 GH/IGF-1 축, RAR 및 Notch 신호 전달, NF-κB 매개 염증 조절 등이 있습니다. 유사하게, 파골세포 형성 및 활성에 대한 VA의 효과는 RANKL 신호전달의 차등적 조절로 인해 억제에서 자극까지 상당히 다양합니다. 이러한 발견은 뼈 건강에 대한 저비타민증 및 과다비타민증의 위험한 영향을 피하기 위해 위험에 처한 피험자에서 VA 섭취를 주의 깊게 모니터링해야 함을 보여줍니다.

5. 비타민C

VC는 뼈 생리학에서 중요한 역할을 하며 소주골 형성에 유익한 효과를 발휘하므로 골다공증에 대한 잠재적인 치료 방식으로 간주됩니다( 226 ).

폐경 후 여성의 VC 보충은 여러 부위에서 거의 3%의 BMD 증가와 관련이 있는 것으로 나타났으며, VC, 에스트로겐 및 Ca2+를 사용하는 여성에서 가장 높은 BMD가 관찰되었습니다 ⁽ 227 ) . VC 섭취량이 많을수록 골다공증 발병 위험이 33% 더 낮은 것으로 나타났습니다 . ( 228 )

이러한 발견은 보다 최근의 메타 분석 결과를 확증하며, 식이성 VC 섭취 빈도가 높을수록 고관절 골절 발병률이 34% 더 낮다는 것을 보여줍니다( 229 ). VC 섭취량을 하루 50mg 늘리면 고관절 골절 위험이 5% 감소하는 것으로 나타났습니다( 230 ). 17년간의 추적 결과에 따르면 VC 보충으로 인해 고관절 골절 발생률이 낮아진 것으로 나타났습니다( 231 ). KNHANES IV(2009) 연구 결과는 비타민 D가 결핍된 노인 개인의 식이 VC 섭취와 BMD 사이의 유의한 연관성을 보여주었습니다( 232 ).

역학 조사 결과에서도 VC 섭취, 순환 아스코르베이트 수준 및 BMD 사이에 긍정적인 연관성이 있음이 입증되었습니다( 233 ). 결과적으로, 최적이 아닌 혈장 VC 수준은 남성의 낮은 BMD에 대한 중요한 예측 변수로 간주됩니다( 234 ). 식이 VC 섭취에 대한 유의미한 효과가 없음에도 불구하고 정상적인 혈장 VC 농도는 에스트로겐 치료를 받지 않은 폐경 후 푸에르토리코 여성의 더 높은 BMD와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 235 ).

실험실 생체 내 연구에서는 VC 결핍이 조골 세포의 비정상적인 콜라겐 형성과 관련된 골 형성 장애 Shionogi 쥐( 236 ) 에서 골 형성 장애를 초래한다는 것을 입증했습니다 ( 237 ). 결과적으로, VC 보충은 비타민C가 결핍된 Shionogi 쥐의 BMD를 개선합니다 . ( 238 ) 더욱이, VC 보충은 뼈 형성 자극 및 재흡수 억제를 통해 난소절제된 골다공증 쥐 모델에서 뼈의 질을 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다( 239 , 240 ). 이에 따라, VC 결핍은 조골세포 분화의 억제 및 PPAR-γ 의존성 지방생성 전이의 증가로 인해 자연 골절의 위험과 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 241 ).

VC에 의한 뼈 형성 촉진은 조골세포 분화 및 활성에 대한 VC의 조절 효과에 의해 매개되는 것으로 보입니다. 구체적으로, VC는 단핵 세포 현탁액에서 조골세포 분화를 유의하게 증가시킵니다( 242 ). 이는 I형 콜라겐 생성 및 세포외 기질 광물화 증가와 관련이 있습니다( 243 ). VC는 MC3T3-E1 유형 조골세포 전 세포의 증식과 조골세포 분화를 모두 촉진합니다( 244 ). VC에 의해 유도된 골형성 분화는 조골세포 특이적 유전자 외에도 세포 성장, 형태형성, 대사, 세포 전달 및 세포 사멸과 관련된 >15,000개 유전자의 발현에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다( 245 ). 또한 VC가 세포내 Ca ²⁺ 침착 을 촉진하여 혈관 평활근 세포의 인산염 유발 조골세포 변형을 증가시켜 ( 246 ) 혈관 석회화 위험을 증가시킨다는 것도 주목할 만합니다.

저용량 VC는 MG-63 세포에서 RUNX2 및 SPP1 유전자 발현의 상향 조절을 통해 조골세포 분화를 유의하게 촉진하는 반면, 고용량 VC는 세포사멸 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었습니다( 247 ). VC의 골형성 효과는 BMP-2 및 Wnt/β-Catenin/ATF4 신호 전달의 활성화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 248 ). VC는 또한 증식 능력이 있는 세포의 비율을 증가시켜 노화 세포의 수를 감소시킵니다( 249 ). 뼈 형성 조절에 관여하는 카세인 키나제 2의 활성화는 또한 아스코르베이트 조골세포 유사(MG63) 세포의 골형성 효과에도 관여할 수 있습니다( 250 ). 골아세포 형성은 PHD의 활성화와 그에 따른 OSX 유전자 전사 억제인자의 프로테아좀 분해를 통해 VC에 의해 유도된 OSX 발현에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다( 251 ). VC에 의한 골형성 활성화는 PHD2와의 직접적인 상호작용을 포함하는 것으로 나타났습니다( 252 ).

VC의 골형성 효과는 또한 β-카테닌 발현의 후속 활성화와 함께 미세소관 플러스-말단 결합 단백질 1 발현에 의존합니다( 253 ). 주목할 만한 점은 VC가 뼈 형성 초기에 골형성 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌지만 후기 기간(9일)에는 부작용이 나타날 수 있다는 것입니다( 254 ). 또한 VC가 중배엽 유래 줄기 세포의 지방 생성에서 골 형성 및 근육 생성으로의 전환을 적어도 부분적으로 p38MAPK/CREB 경로를 통해 유도한다는 것이 입증되었습니다( 255 ). cAMP 풀의 고갈에 의해 매개되는 유사한 효과가 OP9 중간엽 세포주에서 관찰되었습니다( 256 ).

오래 지속되는 VC 유도체인 아스코르브산 2-포스페이트는 MG-63 세포 배양에서 VC의 억제 효과와는 대조적으로 조골세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 257 ). 이에 따라, 아스코르베이트-2-인산염은 MMP-2와 MMP-13의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀진 반면, 아스코르브산에 의해 유발된 막 유형 1-MMP의 발현은 분화 초기 단계에서만 관찰되었습니다(258 ) .

후생적 메커니즘은 또한 골형성에 대한 VC의 조절 효과의 기초가 될 수 있습니다. 구체적으로, VC에 의해 유도된 골형성 분화는 H3K9me3 및 H3K27me3 탈메틸화 및 5-하이드록시-메틸-시토신 수준과 밀접하게 연관되어 있습니다( 259 ).

VC는 또한 파골세포 생성 및 파골세포 활성 조절을 통해 뼈 흡수를 크게 조절합니다. 구체적으로, VC는 NF-κB 신호전달의 산화환원 의존성 억제를 통해 시험관 내에서 RANKL에 의해 유발 된 파골세포 형성을 감소시키는 것으로 나타났습니다 ( 260 ). 이에 따라, VC는 고콜레스테롤 식단을 먹인 쥐의 파골세포 분화에서 RANKL 및 NF-κB 발현과 관련된 증가를 유의하게 억제하는 것으로 나타났습니다( 262 ). 결과적으로, VC 결핍은 RANK, c-jun 및 c-fos 발현의 ERK 의존성 상향 조절을 통해 뼈 흡수 및 파골세포 생성을 증가시키는 것으로 나타났습니다( 263 ).

VC는 또한 RANKL mRNA 발현을 증가시켜 적절한 파골세포 생성에 필수적인 것으로 나타났습니다( 264 , 265 ). VC는 전파골세포 성숙을 증가시키고 세포 생존력을 개선함으로써 파골세포 분화에 필수적인 것으로 나타났습니다( 266 ). 또한, VC는 RANKL 유도 NFATc1, c-fos 및 COX-1 발현을 증가시켜 글리세로포스페이트 유도 파골세포 분화를 촉진합니다( 267 ). VC는 파골세포 형성의 초기 단계에서만 파골세포 형성을 촉진하는 반면, 후기 단계에서는 파골세포 사멸을 증가시키는 것이 주목할 만하다( 268 ).

기존 역학 연구에서는 VC 섭취량이 많을수록 골다공증 및 골절 위험이 낮아지는 것으로 나타났으며, 이는 BMP-2 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달의 활성화를 통한 VC의 골형성 효과에 의해 매개될 수 있습니다. 후생적 효과는 조골세포 분화에 대한 VC의 긍정적인 효과의 기초가 될 수도 있습니다. RANKL 및 NF-κB 관련 파골세포 생성에 대한 VC의 억제 효과가 관찰되었음에도 불구하고 VC는 적절한 파골세포 형성에 필수적인 것으로 나타났습니다.

6. 그룹 B 비타민

그룹 B 비타민은 뼈 생리학 및 골다공증 예방(270)을 포함하여 인간 에너지 대사(269 ) 에 관여하는 수많은 효소에 대한 보조 인자 역할을 수행하는 구조적으로 이질적인 수용성 분자 그룹을 나타냅니다 . 그러나 그룹 B 비타민의 보호 효과에 관한 특정 모순이 존재합니다 . ( 271 )

Framingham Offspring Osteoporosis Study(1996-2001) 데이터 분석에 따르면 혈장 비타민 B12 수준이 148pM 미만인 남성과 여성은 _각각 엉덩이와 척추 BMD가 감소하는 것이 특징입니다( 271 ). 이에 따라, 불충분한 B12 _섭취 는 채식주의자의 골다공증 위험 요소로 간주되었습니다( 272 ). Zhang 등 ( 273 ) 의 메타 분석 연구에 따르면 호모시스테인(Hcy)과 B12 수준 모두 _폐경 후 골다공증 여성에서 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한, 모로코 여성의 경우 혈장 B12 _수준 과 순환 Hcy 농도는 엉덩이 골밀도와 반비례 관계에 있었습니다( 274 ).

낮은(<19.2 μg /l) 혈청 B6 _수준 은 골다공증 발병 위험이 61% 더 높은 것과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 순환 비타민 수준은 뼈 교체 바이오마커와 반비례 관계에 있습니다( 275 ). 싱가포르 중국 건강 연구( 276 )에서 더 높은 식이 B6 _섭취 는 고관절 골절 위험을 22% 낮추는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다 . 동시에 Li 등 ( 277 )은 순환 비타민 B6 수준의 증가가 골다공증 환자의 발목 골절 위험 증가와 관련이 있음을 입증 _했습니다 .

엽산 수준은 Hcy 농도 및 기타 혼란 요인에 대한 조정 후 BMD와 유의하게 연관되어 있는 것으로 밝혀졌습니다( 278 ). 0.5-5 mg 용량의 엽산 보충은 엽산 수치가 낮거나 고호모시스테인혈증이 있는 환자의 골밀도 개선에 유용할 수 있다고 생각됩니다( 279 ).

여러 연구에서 복합 그룹 B 비타민 보충제를 조사했습니다. 이전에 _B12 상태 가 낮은 피험자에게 2년간 그룹 B 비타민(엽산, B6 _, B12 _, B2 ₎ 을 보충하면 대퇴골 경부와 엉덩이의 BMD가 크게 감소하는 것을 방지할 수 있다는 것이 입증되었습니다( 280 ) . 결과적으로, 순환 혈장 엽산 및 B12 수준은 각각 폐경 후 중국-싱가포르 여성의 BMD 및 뼈 강도와 직접적으로 연관되어 있는 것으로 나타났습니다( 281 ). 낮은 혈청 엽산과 B6( _B12 수준 은 아님 )은 고관절 치환술을 받은 피험자의 하부 뼈 소주 수 및 두께와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 282 ).

최근 메타 분석 결과에 따르면 B6 또는 B12 결핍이 아닌 심각한 엽산이 노인의 골절 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. ( 283 ) 다른 연구에서는 Hcy 농도의 감소가 관찰되었지만(287) BMD(284, 285) 또는 척추 골절 발생률(286)과 혈청 B12 또는 엽산 수치 _사이 의 연관성 을 밝히지 못했습니다 ( 287 ).

Hcy는 그룹 B 비타민 보충의 효능에 영향을 미칩니다. 구체적으로, 장기간의 비타민 B12 _와 엽산 보충은 골다공증성 골절의 위험을 줄이거나( 288 ) BMD를 개선하지 않지만( 289 ), B-PROOF 시험의 일반 코호트에서는 비타민 보충이 골절 수를 줄였습니다. 고호모시스테인혈증이 있는 피험자( 288 ). 그럼에도 불구하고, 고호모시스테인혈증 환자의 골절 위험 또는 골 교체 바이오마커에 대한 엽산, 비타민 B6 및 B12 보충의 효과는 _관찰 되지 _{않았습니다} ( 290 ).

유전적 요인도 그룹 B 비타민 상태와 뼈 건강 사이의 연관성을 크게 조절합니다. Ahn 등 ( 291 )은 비타민 B 관련 유전자인 트랜스코발라민 II, 감소된 엽산 운반체 단백질 1 및 티아민 운반체 1, 특히 CD320(트랜스코발라민 II 수용체)의 3'-UTR 다형성이 골다공증 및 골다공증성 척추 골절과 관련이 있음을 입증했습니다. 폐경기 여성의 경우. 비타민 B 수치와 골밀도 사이의 연관성은 1-탄소 메틸화 경로의 유전적 변이에 의해 변형되는 것으로 나타났습니다( 292 ).

실험실 연구에서는 또한 그룹 B 비타민이 뼈의 생리와 골다공증에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 특히, 엽산은 AMPK 활성화를 통한 파골세포 수의 감소와 고지방식으로 유발된 골다공증에서 Nrf2 신호 전달의 상향 조절을 통해 뼈 구조를 크게 개선하고 뼈 손실을 예방하는 것으로 나타났습니다. ( 293 ) 엽산 보충은 TGF-β 신호 전달 경로의 상향 조절을 통해 척추 골형성에 대한 덱사메타손의 억제 효과를 크게 감소시키고 병아리 배아에서 p-Smad2/3, Runx2 및 Osterix 발현이 증가하는 것으로 나타났습니다. ( 294 ) . 골밀도에 대한 FA 보충의 비슷한 유익한 효과가 사이클로스포린 유발 골 손실 모델에서 관찰되었습니다( 295 ). 엽산은 또한 PERK 활성화 ERS의 억제를 통해 조골세포 증식, 분화 및 광물화에 대한 호모시스테인의 부작용을 개선했습니다. ( 296 ) 엽산은 수산화인회석 나노입자의 골아세포 형성 효과를 강화시켰는데, 이는 인간 중간엽 줄기 세포에서 더욱 심오한 RUNX2 발현으로 입증됩니다( 297 ). 동시에, 산모의 높은 엽산 섭취는 자손의 BMD를 감소시키는 것으로 나타났습니다( 298 ).

_{뼈 생리학에 대한 B12} 의 필수성은 B12 결핍 상태에서 명확하게 입증되었습니다. 구체적으로, _B12 결핍 의 역전은 생쥐의 _B12 결핍 유전 모델(Gif ^-/- ) 에서 피질 및 소주골 질량 손실의 감소를 방지했습니다 ( 299 ). 또한 _B12 결핍으로 인한 골다공증은 타우린 합성의 변화와 성장 호르몬/인슐린 유사 성장 인자 1(GH/IGF1) 경로의 손상으로 매개되어 조골 세포 기능 장애를 초래할 수 있다는 사실도 입증되었습니다( 300 ) . 또한, B12 _결핍 은 파골세포 형성에 자극 효과를 미치는 Hcy 및 메틸말론산의 조골세포 분비를 크게 증가시킵니다( 301 ). 이러한 발견은 파골세포 활성화에 대한 Hcy의 자극 효과에 대한 이전 관찰을 확증합니다( 302 ). B12 결핍은 _또한 파골세포 뼈 흡수 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 303 ).

B6 비타민 결핍은 과도한 코티솔 생산으로 인한 조골세포 기능 _장애 와 관련이 있는 것으로 나타났습니다 . ( 304 ) 동시에, 비타민 B6 결핍에 대한 또 다른 연구에서는 조골세포의 무기질화에 영향을 주지 않았다( 305 ).

비타민 B5는 _전 파골세포에서 PI3K/Akt 경로의 상향 조절을 통해 저용량에서 RANKL 유발 파골세포 생성을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 반면, 더 높은 비타민 용량은 파골세포 분화를 감소시켜 ROS 감소와 함께 뼈 흡수를 감소시킵니다. 항산화 반응의 주요 조절 인자 중 하나로 알려진 FOXO1/2 및 Nrf2( 306 ) 발현의 생성 및 자극 ( 307 ). 비타민 B1 _은 RANKL 매개 파골세포 분화에 억제 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다( 308 ).

_{엽산, B6} 및 B12 _수준 의 감소 는 타르타르산 저항성 산성 포스파타제 및 카텝신 K 활성의 자극에 의해 입증된 바와 같이 파골세포 뼈 흡수 활성을 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다 ( 309 ).

종합하면, 결핍 모델에서 입증된 것처럼 B군 비타민이 뼈 생리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났지만 비타민 보충의 효율성에 대한 역학 데이터는 결정적이지 않습니다. 그러나 뼈의 질에 대한 엽산과 B12 보충의 유익한 효과는 _비타민 섭취가 부족한 대상자에게 중요한 것으로 보고되었습니다.

7. 결론

기존 데이터에 따르면 적절한 비타민 섭취는 뼈 건강에 필수적이며 비타민 결핍은 골다공증 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. 특히, 비타민 E, K ₂ 및 C 섭취는 BMD 증가 및 골절 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 결과적으로 비타민의 과도한 섭취는 VA에 대해 명확하게 입증된 것처럼 뼈 건강과 골다공증에 부정적인 영향을 미칠 수도 있습니다. 골다공증 위험에 대한 비타민의 관찰된 효과는 뼈 형성과 흡수를 조절하는 메커니즘을 통해 매개되는 것으로 나타났습니다. VE(토코페롤 및 토코트리에놀), VK ₂ (메나퀴논 4 및 7) 및 VC는 BMP/Smad 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달의 상향 조절을 통해 조골세포 발달을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 토코페롤은 또한 TGFβ/Smad 경로의 자극을 통해 골아세포 형성에 기여합니다. VA 대사산물(ATRA)은 각각 나노몰 및 마이크로몰 농도에서 BMP- 및 Wnt/β-카테닌 매개 골형성에 억제 효과와 자극 효과를 모두 발휘하는 것으로 보입니다.그림 3). 그러나 이러한 관찰은 VA의 과도한 섭취가 뼈 건강에 미치는 부작용을 입증하는 역학 연구와 모순됩니다. 이러한 메커니즘 외에도 PI3K/Akt/mTOR 신호 전달의 상향 조절, 조골세포 세포사멸 및 페롭토시스 억제, SIRT1/Nrf2 및 기타 경로를 통한 산화환원 항상성 개선, NF-κB 신호 전달 억제 등이 기여할 수 있습니다. 골아 세포 생존력과 골 형성을 향상시킵니다. 또한, 특정 비타민의 골형성 효과는 뼈 생리학에 대한 인슐린, GH 및 PTH를 포함한 호르몬의 효과 조절에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다.

조골세포 증식 및 분화 증가 외에도 비타민은 파골세포 발달 및 활동 조절을 통해 뼈 흡수 조절에 관여합니다.그림 4), 따라서 조골세포와 파골세포 활성 사이의 비율이 증가합니다. 지용성 비타민 E, K ₂ , A 및 수용성 비타민 B ₁ , B ₆ , B ₁₂ , C 및 엽산은 모두 RANKL 생산을 크게 감소시켜 RANKL/OPG 비율과 RANKL/RANK 신호 전달을 감소시킵니다. 항파골세포 형성 효과. 특히, VC는 파골세포 발달에 필수적인 것으로 나타났으며, 파골세포 형성에 대한 이의 효과는 비타민 _B5 에서도 관찰되는 바와 같이 용량 및 세포 발달 단계에 따라 달라지는 것으로 나타났습니다 . 또한, VK _2는 카르복실화를 통해 MGP를 활성화하여 Ca를 혈관벽에서 뼈에 침착되도록 유도함으로써 혈관 석회화를 예방하는 것으로 나타났습니다.

역학 및 실험실 연구 결과를 고려할 때, 특히 α-토코페롤 및 VC 형태의 항산화제 그룹 E 비타민은 골다공증을 감소시키고 부작용의 위험을 낮추는 데 효과적인 미량 영양소로 간주되어야 하는 것으로 보입니다. VK _2는 조골세포와 파골세포 활동의 조절뿐만 아니라 혈관 석회화의 감소와 뼈의 칼슘 침착 촉진을 통해 뼈 형성에 긍정적인 효과를 발휘하지만, 다음과 같은 위험이 높은 피험자의 경우 VK 2 섭취를 면밀히 모니터링해야 합니다. 혈액 응고의 역할로 인한 과다 응고. 뼈 건강과 질 개선을 위한 VA의 치료 범위는 다소 좁은 것으로 보이며, VA 섭취가 부족하거나 과도할 경우 뼈의 질이 저하됩니다. 따라서 VA 결핍증이 있는 피험자에게만 보충해야 합니다. 뼈 건강에 대한 엽산 및 B12 보충의 유익한 효과는 _비타민 섭취가 부족한 피험자에게도 내재된 것일 수 있으므로 최적의 B군 비타민 섭취량을 유지하는 것도 골다공증 예방에 필수적입니다. 기존 데이터를 고려하여 다양한 형태와 용량의 비타민이 뼈 생리학에 미치는 영향과 기본 비타민 상태에 대한 이러한 효과의 의존성을 뒷받침하는 효과와 메커니즘을 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.