추상적인

1. 소개

괴혈병 예방에 대한 비타민 C의 역할이 밝혀진 이후로 수많은 임상 연구에서 비타민 C가 인간 건강에 미치는 영향을 조사했습니다. 이는 대략 i) 비타민 C의 약동학, 비타민 C의 항상성 및 다양한 생리학적 과정에서 아스코르베이트의 역할을 조사하는 기계론적 연구, ii) 비타민 C 섭취 또는 상태와 질병률 및 사망률 사이의 연관성을 탐구하는 역학 연구, 마지막으로 iii)로 나눌 수 있습니다. 질병 예방, 진행 및 치료에 대한 비타민 C 보충의 효과를 조사하는 중재 연구. 이러한 풍부한 과학적 증거에도 불구하고, " 최적의 비타민 C 섭취량은 얼마입니까?"를 포함하여 몇 가지 기본적이면서도 근본적인 질문은 오늘날까지도 답이 나오지 않은 상태로 남아 있습니다. 그리고 " 비타민 C의 예방 및 치료 잠재력은 무엇입니까?"

인간 건강에 있어 비타민 C의 중요성에 대한 지속적인 논쟁의 주된 이유는 이용 가능한 임상 데이터의 해석과 품질에서 찾을 수 있습니다. 무작위 대조 시험(RCT)은 일반적으로 약물 효능 및 안전성 테스트의 표준으로 간주됩니다. 당연히, RCT 패러다임은 식이 보충제의 가능한 기능적 건강상의 이점에 대한 임상적 지원을 찾기 위한 미량 영양소 연구에 적용되었습니다. 비타민 C의 경우 이러한 개입 연구는 몇 가지 예외를 제외하고는 이병률과 사망률에 미미하거나 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다[ 1 ]. 그러나 비타민 C는 유효한 결론을 얻기 위해 연구 설계 및 해석에 통합되어야 하는 여러 가지 면에서 일반적인 저분자량 의약품과 크게 다릅니다[ 2 ]. 반면에 역학 연구는 잠재적인 선택 편향과 혼란으로 고통받고 있다는 비난을 받는 경우가 많습니다. 더욱이, 인과관계를 확립하고 여러 병인학적 원인을 구별하는 능력이 부족하여 확인된 연관성이 비타민 C 상태 자체 와 관련하여 단지 우연이거나 부차적일 가능성을 시사할 수 있습니다 [ 3 ].

대다수의 포유류 종과 달리 인간은 비타민 C를 합성할 수 있는 능력이 없기 때문에 비타민 C의 약동학은 섭취, 분포, 대사 및 제거 평가를 위한 기초로서 특별한 관심을 기울여 왔습니다. 다른 종들은 잠재적으로 필요할 때 비타민 C의 생합성을 증가시킬 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 그러나 인간의 경우 질병으로 인한 염증이나 산화 스트레스로 인한 회전율 증가는 섭취량 증가나 보충을 통해서만 보상될 수 있습니다.

중재 연구에서 용량 선택의 한 가지 중요한 측면은 치료 범위 내에서 거의 1차 동역학을 가정하는 것입니다. 비타민 C의 경우, 비타민 C 약동학이 실제로 생리학적 범위 내에서 인간의 용량 의존성이 높다는 것을 나타내는 설득력 있는 데이터가 수십 년 전에 발표되었습니다[ 4 , 5 ]. 이러한 중요한 돌파구에도 불구하고 이러한 관찰의 결과와 비타민 C 항상성의 진정한 복잡성은 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT)가 확인될 때까지 분명해지지 않았습니다. SVCT는 이제 비타민 C 항상성을 체계적으로 제어하는 ​​주요 수단으로 간주되며 상당한 농도 구배에 대해 아스코르베이트를 세포 내로 적극적으로 운반할 수 있습니다[ 6 ]. 결과적으로 발생하는 약동학의 용량 의존성과 비선형성은 연구 설계 및 데이터 해석의 기본을 근본적으로 변화시키지만 불행하게도 이러한 현실은 임상 비타민 C 문헌에서 대부분 무시되어 왔습니다.

증거가 충분하지 않기 때문에 위에 나열된 매우 관련성이 높은 질문에 대답하려고 시도하지는 않지만, 이 검토의 목적은 비타민 C의 약리학을 논의하고 비타민 C에 대한 임상 문헌의 대규모 연구를 비판적으로 재검토하는 것입니다. 오해를 불러일으킬 수 있는 잠재적인 함정.

2. 비타민C의 약동학

비타민 C의 약동학은 최근 자세히 검토되었으며 [ 7 ] 여기에는 간략한 개요만 제공됩니다. 식품 공급원이나 보충제를 통해 경구로 섭취된 비타민 C의 장 흡수는 수동 확산이 아닌 수송 단백질을 통해 발생합니다[ 8 , 9 ]. 수십 년 전 독립적인 연구자들은 하루 200~400mg 비타민 C를 초과하여 경구 복용량을 늘리면 흡수 비율이 감소한다는 사실을 관찰했으며 장내 비타민 C 흡수는 포화 활성 수송의 영향을 받는다고 결론지었습니다[ 4 , 5 ]. Levine과 동료들은 나중에 건강한 젊은 남성과 여성을 대상으로 일련의 세심한 약동학 연구를 수행하여 혈장 포화가 약 70-80 μM 농도에서 발생한다는 것을 보여주었습니다[ 10 , 11 ] (그림 2시간). 다른 연구에서도 같은 수치가 나왔습니다[ 12 , 13 ]. 이 현상은 또한 경구 투여와 비경구 투여 후 비타민 C의 매우 다른 약동학을 설명합니다(참고문헌 [ 7 ] 에서 더 자세히 검토됨 ). 디히드로아스코르브산(비타민 C의 산화된 형태)은 촉진 확산에 의해 여러 포도당 운반체를 통과하는 능력이 있다는 것이 알려졌지만[ [14] , [15] , [16] , [17] ], 경구 섭취 후 용량 의존성을 설명하지 마십시오. 나중에 아스코르베이트(비타민 C의 환원형)와 데히드로아스코르빈산은 장에서 별도의 메커니즘에 의해 흡수되고 아스코르베이트의 흡수는 나트륨에 의존한다는 것이 밝혀졌습니다[ 18 ]. 이는 Tsukaguchi와 동료들에 의한 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT) 계열의 발견 및 특성화와 일치하며[ 6 ], 나중에 장에 저친화도/고용량 활성 수송체 SVCT1이 포함되어 있음을 발견했습니다[ 19 ]. 더욱이, SVCT1은 근위 세뇨관의 상피에도 존재하며 신장에서 아스코르베이트의 활성 재흡수를 조절합니다[ 19 ]. SVCT1이 결핍된 Slc23a1 ^-/- 마우스에서는 신장 분획 배설이 최대 18배까지 증가하는 반면 장 흡수는 크게 감소하지 않는 것으로 나타났습니다 [ 20 ]. 이는 신장 SVCT1에 의한 아스코르베이트 재흡수가 전신 비타민 C 항상성 유지에 중추적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 활성 수송체는 용량 의존성을 나타내며 그 발현은 여러 조직의 비타민 C 상태에 따라 조절될 수 있습니다[ 8 , 21 , 22 ].

 

그림 2

비타민 C와 평균 저분자량 약물의 혈장 농도 비교. 왼쪽 패널은 정맥내 투여, 오른쪽 패널은 경구 투여를 각각 보여줍니다. 도식적 혈장 농도 대 볼루스 이후의 시간 및 최대 혈장 농도 대 용량 도표는 Refs의 데이터에서 편집됩니다. [ 7 , 10 , 11 , 27 , 48 , 49 , 54 , [94] , [95] , [96] , [97] ]. 플롯은 설명 목적으로만 사용된 근사치입니다. A: 평균 약물은 IV 투여 후 지속적인 제거 반감기와 함께 1차 동역학을 나타냅니다. B: 경구 투여는 흡수 단계를 일으킨 후 iv 투여와 유사한 반감기를 갖는 1차 제거를 일으킵니다. C: 비타민 C의 정맥 투여는 일반적으로 제거가 점차 감소하는 생리학적 농도 범위에 도달할 때까지 1차 동역학을 초래합니다. D: 비타민 C 경구 투여가 혈장 농도에 미치는 영향은 개인의 비타민 C 상태에 따라 크게 달라집니다. 비타민 C 결핍은 정량적 흡수를 촉진하는 반면, 비타민 C 충분은 혈장 농도 프로필에 거의 영향을 주지 않고 배설을 촉진합니다. E & F: 평균 약물의 경우 최대 혈장 농도는 투여 경로에 관계없이 용량에 비례합니다. G: 최근 정맥 내 데이터를 편집한 결과, 비타민 C 정맥 투여 후 최대 혈장 농도는 최대 약 50mmol/L(70g/ ^m2 의 투여량에 해당)까지의 (주입) 용량에 비례하는 것으로 나타났습니다. 더 이상 증가하지 않음 [ 7 ] H: 비타민 C 경구 투여 후 혈장 C _max 는 복용량에 비례하지 않지만 포화 동역학을 나타냅니다 [ 11 , 98 ].

인간 SVCT1에서는 여러 가지 단일 염기 다형성(SNP)이 확인되었습니다. 이들 중 대부분은 더 낮은 항상성 설정점으로 이어지는 것으로 제안되지만, 개별 SNP 중 일부가 드물게 발생하기 때문에 이러한 하위 집단에서 비타민 C 동역학에 대한 신뢰할 수 있는 데이터를 얻기가 어렵고 지금까지 매우 제한된 데이터를 사용할 수 있습니다. 그러나 몇몇 연구에서는 그러한 SNP가 질병 위험 증가와 관련이 있을 수 있다고 제안했습니다. 따라서 Zanon-Moreno et al. SLC23A2의 rs1279386 SNP와 낮은 혈장 비타민 C 농도 및 녹내장 위험 증가 사이의 중요한 연관성을 발견했습니다[ 23 ]. SLC23A1의 SNP rs6596473은 공격성 치주염과 관련이 있는 것으로 제안되었습니다[ 24 ]. Kobyleckiet al. 심혈관 사망률 및 이환율에 대한 Mendelian 무작위 연구에서 야생형보다 더 높은 비타민 C 농도를 제공하는 SNP rs33972313을 조사했습니다. 그들은 자신들의 데이터가 "과일과 채소의 높은 섭취로 인한 유리한 효과가 부분적으로 높은 비타민 C 농도에 의해 유도될 수 있다는 점을 배제할 수 없다"고 결론지었습니다[ 25 ]. 즉, 데이터가 결정적이지는 않았지만 SNP가 심혈관 건강 개선과 관련이 있을 수 있음을 나타냅니다. 흥미롭게도 Corpe et al. 선택된 수의 알려진 SNP에 대해 모델링된 용량 대 농도 곡선을 통해 확인된 기능적으로 가장 열악한 SVCT 대립유전자(A772G, rs35817838)가 평생 비타민 C 결핍에 해당하는 혈장 포화 수준을 초래할 것으로 예상된다는 것을 발견했습니다[ 20 ]. 그러나 이러한 모델링 연구와 잠재적인 표현형 결과는 임상 연구에서 아직 확인되지 않았습니다.

혈장에서 조직으로의 비타민 C 분포는 주로 SVCT2, 즉 비타민 C 수송체의 저용량 고친화성 버전에 의해 좌우됩니다. 이는 대부분의 세포 유형에 위치하며 운반체의 국소 농도 및/또는 동형이 개별 기관/조직의 정상 상태 농도를 결정하는 것으로 보입니다[ 7 ]. 기니피그에 대한 자세한 연구(인간과 마찬가지로 비타민 C를 합성할 수 없음)를 통해 SVCT의 발현 수준 차이로 인해 기관 간 비타민 C 분포가 매우 다양해지는 것으로 알려져 있습니다.그림 1) [ 21 , 22 ]. 따라서 정상 상태 농도에서 최대 20배까지의 차이가 측정되었습니다. 예를 들어 뇌/부신과 신장/심장/근육은 각각 정상 상태 농도가 가장 높은 조직과 가장 낮은 조직 중 하나입니다[ [26] , [27] , [28] , [29] , [30] , [31] ].

 

그림 1

비타민 C의 분포는 신체 기관마다 매우 다릅니다. 여러 기관에는 다른 기관을 희생하여 공급이 부적절할 때 비타민 C를 높은 수준으로 유지하는 농도 의존적 ​​메커니즘이 있습니다. 특히 뇌가 보호됩니다. 또한, 농도 의존적 ​​흡수 및 재흡수 메커니즘은 체내 비타민 C의 항상성 조절에 기여합니다. Ref.에서 재현. [ 7 ].

비타민 C의 대사는 산화환원 상태와 밀접하게 연관되어 있습니다. 아스코르베이트는 자유라디칼을 억제하고 특히 상당수의 모노 및 디옥시게나제 효소에 전자를 기증할 수 있는 효율적인 사슬 파괴 항산화제입니다[ 32 ]. 더욱이, 산화된 비타민 C가 다양한 세포 유형에 의해 산화된 형태를 생물학적 으로 활성인 환원된 형태의 아스코르베이트로 다시 세포내 재활용 함으로써 산화된 비타민 C가 거의 정량적으로 회수되도록 하기 위한 전체 범위의 메커니즘이 진화 했습니다 . 35] , [36] , [37] , [38] , [39] , [40] , [41] , [42] ]. 따라서 건강한 비흡연자의 일일 비타민 C 회전율은 단지 3%에 불과한 것으로 추산됩니다[ 43 ]. 따라서 충분성을 유지하기 위해 섭취해야 하는 일일 양이 크게 제한됩니다. 더욱이, 시험관 내 및 생체 내 연구 모두에서 적혈구는 대략 3분마다 한 번씩 혈액에 존재하는 비타민 C의 총량을 재활용할 수 있는 것으로 추정되었습니다[ 28 , 33 ]. 용량 의존적 신장 재흡수와 함께 dehydroascorbic acid를 ascorbate로 재활용하는 것은 신체의 비타민 C 항상성을 유지하는 데 중요합니다 [ 7 , 44 ].

비타민 C의 비경구 투여는 장내 흡수를 우회하여 달성 가능한 혈장 농도를 제한하는 포화 수송 메커니즘을 우회합니다[ [45] , [46] , [47] ]. 경구 투여와 대조적으로, 비타민 C 5~70g을 정맥 내 주입하면 예측 가능한 혈장 농도가 생성되며, 연구에 따르면 이 용량 범위 내에서 정맥 투여하면 약 2시간의 일정한 반감기로 1차 동역학이 유지되는 것으로 나타났습니다. 48 , 49 ]. 약리학적 용량의 비타민 C를 정맥내 투여하면 경구 투여로는 달성할 수 없는 밀리몰 혈장 농도가 발생합니다. 비타민 C의 약리학적 용량은 현재 패혈증과 암 치료 모두에서 평가되고 있습니다[ [50] , [51] , [52] , [53] ].

3. 비타민C vs. '일반' 저분자량 약물

위에 간략하게 설명된 바와 같이 비타민 C의 약동학적 특성은 용량 대 농도 관계를 일반적인 저분자량 약물의 관계와 상당히 다르게 만듭니다.그림 2이는 혈장 농도 대 시간, 혈장 정상 상태 농도 대 용량 및 투여 경로에 대한 의존성과 관련하여 비타민 C와 '평균 저분자량 약물' 간의 차이를 보여줍니다. 조직의 제거 및 정상 상태 농도는 다음과 같습니다.그림 3. 일반적으로 약물은 1차 동역학을 나타내어 투여 경로에 관계없이 복용량에 비례하여 혈장 및 조직 농도를 예측할 수 있게 합니다.그림 2A, B, 2E 및 2F). 대조적으로, 비타민 C는 경구 투여 후 혼합된 동역학을 나타냅니다.그림 2D) 거의 생리학적 수준에 도달할 때까지 정맥 투여 후 주로 1차 동역학(그림 2씨). 경구 투여의 용량 의존성은 분명합니다(그림 2H) 약 70-80 μmol/L의 최대 수준에 도달합니다. 놀랍게도, 넓은 범위에 걸쳐 1차 동역학을 나타내지만, 정맥 투여는 70g/m ² 이상의 용량에서 약 50mmol/L의 최대 수준에 도달할 수도 있습니다 [ 7 ]. 중요한 것은,그림 2G는 단 하나의 연구에서 나왔습니다 [ 48 ].1 번 테이블기본적인 약동학적 특성, 즉 흡수, 분포, 대사 및 배설뿐만 아니라 비타민 C와 비교한 평균 의약품의 모델링 옵션도 요약합니다. 분명히 비타민 C 수송의 용량 의존성은 약리학에 큰 영향을 미칩니다. 더 중요한 것은 이 정보에서 몇 가지 핵심 사항을 추출할 수 있다는 것입니다. 첫째, 인간에 대한 비타민 C 개입의 잠재적 효능은 연구 시작 시 개인의 비타민 C 상태와 밀접하게 연관되어 있습니다. 따라서 어느 정도 비타민 C 결핍증이나 부적절함이 없는 사람들은 추가 보충/섭취로 이익을 얻을 가능성이 거의 없습니다. 둘째, 여러 역학 연구에 따르면 세계 대부분의 지역에서 대다수의 인구가 식단을 통해 적절한 양의 비타민 C를 섭취하는 것으로 나타났습니다. 따라서, 열악한 비타민 C 상태를 포함 기준으로 사용하지 않는 집중되지 않은 임상 시험은 측정 가능한 임상 효과를 생성할 가능성이 거의 없습니다. 혈장 내 항상성 포화점을 약 70 μmol/L로 초과하면 체내 비타민 C가 매우 단기간 증가할 뿐이라는 사실은 임상 문헌에서 대부분 무시되었습니다[ 54 ]. 실제로, 사망률을 종점으로 사용하여 비타민 C 효능에 대한 체계적인 검토에서 나온 35개의 무작위 대조 시험을 재검토한 결과[ 55 ] 어떤 연구에서도 비타민 C 상태를 포함 기준에 포함시키지 않았으며 단 한 연구에서만 어느 정도의 효능을 나타냈습니다. 개입 전 최적이 아닌 비타민 C 상태 [ 2 ].

 

그림 3

조직 농도에 따른 비타민 C와 평균 저분자량 약물의 비교. 플롯은 설명 목적으로만 사용된 근사치입니다. A: 투여 후 일반 약물은 평형에 도달할 때까지 수동 확산을 통해 조직에 빠르게 분포됩니다. 그 후, 약물은 혈장 제거와 동일한 반감기로 조직에서 제거됩니다[ 97 ]. B: 최대 조직 농도는 복용량에 비례합니다. C & D: 비타민 C가 충분한 개인의 경우 조직 농도는 정상 상태에 있으며 복용량이 충분하지 않은 한 크게 변동되지 않습니다. 개별 조직의 최대 조직 농도는 SVCT 구성 및 발현에 따라 달라지며 복용량이 증가함에 따라 포화 동역학을 표시합니다[ 7 , 10 , 11 ]. E: 비타민 C가 결핍된 개인의 경우 SVCT2 발현 및 조직 우선순위에 따라 비타민 C가 제공되면 조직 농도가 빠르게 증가합니다[ 7 ]. 비타민 C 투여를 중단하면 조직 농도는 점진적으로 감소하지만 혈장 구획보다 훨씬 느려집니다. 뇌와 같은 일부 조직은 새로운 결핍으로 인해 증가하는 농도 구배에 맞서 비타민 C를 유지하는 놀라운 능력을 가지고 있습니다 [ 92 , 99 ]. F: 비타민 C가 결핍된 개인의 경우 충분한 비타민 C가 공급되면 항정 상태 수준에 도달합니다. 조직의 정상 상태 농도는 포화 수준을 초과하지 않습니다.

4. 비타민 C 임상 연구의 설계 및 해석에 있어서의 함정

건강과 질병에 대한 비타민 C의 영향을 평가하는 데에는 몇 가지 함정과 설계 문제가 있습니다. 몇 가지 주요 요인이 요약되어 있습니다.표 2. 역학 연구는 인과 관계를 확립하는 능력이 부족하며 일반적으로 임상 증거의 계층 구조에서 높은 평가를 받지 못했습니다. 교란은 관찰 연구에서 유전적 위험이며 비타민 C와 같은 미량 영양소 연구의 경우 복합적이거나 알려지지 않은 결핍으로 인한 위험은 명백하며 본질적으로 확실하게 조정하는 것이 불가능합니다. 따라서, 낮은 비타민 C 상태와 질병 또는 사망 위험 증가 사이의 확인된 연관성은 실제로 연구에서 설명되지 않은 다른 요인과 인과관계가 있을 수 있습니다. 그러나 일반적인 개념과 달리 동일한 임상 주제를 조사한 무작위 대조 시험(RCT) 및 관찰 연구의 상세한 평가에서 잘 설계된 관찰 연구는 치료 효과의 크기를 체계적으로 과대평가하지 않은 것으로 나타났습니다. RCT [ 56 ].

5. 임상적 근거 재검토

다음에서는 비타민 C에 대한 최대 규모의 임상 연구를 다음에 포함된 정보를 고려하여 재검토합니다.1 번 테이블,표 2. 실용적인 이유로 이 검토에서는 각 범주에서 가장 큰 5개 연구만 재검토합니다. 이러한 연구는 권위 있는 영향 측면에서 가장 영향력 있는 것으로 간주될 수 있으며 철저한 체계적 검토를 제공하기보다는 비타민 C에 관한 문헌의 과제를 설명하는 역할을 합니다.