포비돈요오드의 약리학 및 항바이러스 작용

포비돈 요오드는 요오드와 그 운반체 분자인 폴리비닐피롤리돈(PVP, 포비돈이라고도 함)의 수용성 복합체입니다[ 21 ]. 포비돈 요오드는 수용액에서 평형 상태를 유지하고 유리 요오드가 PVP에서 해리된 후 항균 효과를 발휘합니다[ 21 ]. 유리요오드(I ₂ )는 박테리아와 바이러스 표면의 막단백질을 산화시켜 박테리아와 바이러스를 죽이는 것으로 추정된다.그림 1) [ 22 ]. I _{2 가} 소비되면 [ 2 ], 용액 내 다른 요오드 종(예: I ₃ ⁻ , I ⁺ 및 IO ₃ ^{− )이 감소된 수준의 I} ₂ [ 23 ] 를 보충하는 데 사용됩니다 . 조직학 연구에서 포비돈 요오드는 상피의 외부 표면에 평행하게 퍼지며 유극층의 가시 세포 수준까지 침투하는 것으로 나타났습니다 [ 24 ]. 점막으로의 혈액 공급은 표피의 더 깊은 곳에 위치하므로 포비돈 요오드가 순환계로 직접 흡수되는 것은 제한적입니다.그림 2) [ 24 ]. 포비돈-요오드의 항균 효능은 최적의 효능이 0.1%에서 1.0% 농도 사이에서 발생하는 종 모양 곡선을 따르므로 요오드의 양을 줄여 방부 효과를 발휘할 수 있습니다[ 23 ]. 포비돈 요오드는 박테리아 및 곰팡이 세포벽과 상호 작용하여 지질막에서 기공 형성 또는 고체-액체 경계면을 유발하여 세포질 물질의 손실과 세포벽의 효소 변성을 초래합니다[ 2 ]. 임상 실습에서 포비돈 요오드는 수술 부위 감염을 예방하고 화상, 상처 및 안구 감염 치료에 널리 사용됩니다 [ 22-29 ]. 포비돈요오드의 항바이러스 메커니즘은 덜 알려져 있습니다[ 1 ]. 한 연구에서는 포비돈 요오드가 N1, N2, N3 뉴라미니다제와 바이러스성 헤마글루티닌을 억제함으로써 조류 및 인간 인플루엔자 A의 복제를 감소시킬 수 있다고 제안했습니다[ 7 ]. 다른 연구에서는 포비돈 요오드가 주요 바이러스 구조에 대한 산화 손상을 유발할 수 있는 활성 산소종 매개체의 방출을 증가시킬 수 있다고 가정했습니다[ 2 , 30 ].

 

그림 1.

포비돈 요오드가 병원체 세포 구조에 미치는 영향. 수용액에서 포비돈 요오드는 용해되어 유리 요오드를 방출하고, 이는 바이러스 및 박테리아 병원체 표면의 막 단백질을 산화시킨다[ 21 ].

 

그림 2.

포비돈 요오드는 국소적인 항 SARS-CoV-2 효과를 발휘합니다. 구인두는 중층 편평 비각화 상피로 둘러싸여 있으며, 그 밑에는 고유판과 외근근이 있습니다[ 98 ]. 이러한 상피 세포에는 SARS-CoV-2가 인간 조직으로 들어가는 진입점인 ACE2 수용체가 포함되어 있습니다[ 90 ]. 포비돈 요오드는 구강인두를 코팅함으로써 SARS-CoV-2 바이러스가 숙주 세포로 유입되는 것을 차단하고 인접 조직으로 확산되는 것을 방지합니다.

SARS-CoV-2 바이러스가 상부 호흡기 상피 세포에 유입된 후 바이러스의 추가 복제가 발생하여 감염을 일으키고 인접한 조직으로 퍼집니다[ 31 ]. 세포 표면에 존재하는 바이러스 입자는 또한 상피 세포에 대한 섬모의 지속적인 작용을 통해 그리고 기관지와 폐포에 도달하기 전에 타액 및 점액과 혼합함으로써 더 먼 호흡기 조직으로 이동할 수 있습니다[ 32 ]. 코로나바이러스에 대한 포비돈 요오드의 항바이러스 효과는 SARS-CoV-1 및 MERS-CoV 바이러스에 노출된 후 바이러스 부하가 크게 감소한 연구를 통해 처음으로 제안되었습니다( 보충 표 2 )[ 8-10 ]. SARS-CoV-2에 대한 포비돈 요오드의 항바이러스 효과에 대한 관심은 0.45%~10% 농도 범위의 포비돈 요오드에 노출된 후 바이러스 부하가 크게 감소하는 것을 보여주는 전임상 연구에서 비롯됩니다.1 번 테이블) [ 6 , 12 , 32 , 36 ]. 한 연구에서는 포비돈 요오드의 항바이러스 효과를 감염된 숙주 세포에 대한 직접적인 세포 독성에 기인한 것으로 보고[ 41 ], 또 다른 연구에서는 포비돈 요오드가 지질 외피를 불안정하게 하고 스파이크 단백질을 용해시키며 바이러스 입자의 핵산을 산화시킬 수 있다고 제안했습니다[ 42 ]. in silico 연구의 데이터가 SARS-CoV-2 단백질에 대한 포비돈 요오드의 낮은 친화력을 암시하므로 이러한 작용은 포비돈 요오드가 특정 바이러스 표적에 결합함으로써 매개될 가능성이 적습니다 [ 43 ].

SARS-CoV-2 바이러스에 대한 포비돈 요오드의 효능

이러한 시험관 내 데이터에도 불구하고 인간 연구에서 얻은 고품질 데이터가 부족합니다. 여러 연구에서는 치과 및 이비인후과 시술 중 구인두 공간을 소독하기 위해 포비돈 요오드를 적용하는 데 초점을 맞췄으며, 대부분 바이러스 역가가 감소한 것으로 나타났습니다.표 2). SARS-CoV-2 발병이 활발한 기숙사 내에서 진행된 한 대규모 임상 시험에서는 포비돈 요오드 인후 스프레이를 받은 참가자에 비해 무작위로 배정된 참가자의 절대 위험이 20% 이상 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 비타민 C [ 13 ]. 이 예방적 시험[ 13 ] 외에 포비돈 요오드 등록 코호트의 효능을 조사한 대부분의 연구는 4~189명의 참가자 범위입니다[ 48 , 52 ]. 이러한 연구 중 일부는 비인두 샘플에서 바이러스 양을 측정한 반면[ 13 , 44 , 47 , 49 ], 다른 연구에서는 타액에서 바이러스 양을 측정했습니다[ 48 , 45 , 51 ]. 주기 역치(Ct) 값과 바이러스 부하의 상관관계를 연관시킨 연구는 거의 없기 때문에 기존 연구의 데이터를 통합하여 바이러스 부하에 대한 포비돈 요오드의 전반적인 효과를 안정적으로 비교할 수는 없습니다. 기존 PCR 방법은 포비돈 요오드의 효능을 평가하는 데 필요한 비활성화된 "죽은" 바이러스와 "살아 있는" 바이러스를 구별하지 않습니다. 예를 들어, 2개의 임상 연구에서 클로르헥시딘 사용 후 수준과 비교할 수 있는 포비돈 요오드 구강 세정제 후 Ct 값의 상당한 감소가 관찰되었지만[ 45 , 46 ], 또 다른 연구에서는 전 후 수준에서 통계적으로 유의미한 차이를 관찰하지 못했습니다[ 51 ]. 회복된 코로나19 환자의 데이터에 따르면 Vero-E6 세포 배양을 사용하여 검증된 바와 같이 감염성이 없는 경우 PCR 양성이 때때로 5개월 이상 지속될 수 있습니다[ 53 ] . 실험실에서 SARS-CoV-2 바이러스가 급속히 비활성화된다는 보고에도 불구하고[ 4 , 34 ], Seneviratne과 동료들은 바이러스 부하 감소가 인간에게 포비돈 요오드 구강 세척제를 사용한 후 6시간 후에만 발생한다고 보고했습니다. 지연 시간은 포비돈 요오드의 초기 타액 세척과 지연된 하류 작용으로 인해 발생할 수 있습니다[ 51 ]. 향후 적절하게 뒷받침되는 연구에서는 비강 및 구강인두 점막에서 바이러스의 양과 생존 가능성을 조사하고 포비돈 요오드 사용 후 샘플 수집 방법과 시기를 표준화하는 것을 고려해야 합니다.

구강인두점막에서 포비돈요오드의 안전성과 내약성

기존 데이터는 상처 관리 및 수술 전 피부 소독 프로토콜을 위해 피부 표면에 적용할 때 포비돈 요오드의 전반적인 안전성을 뒷받침합니다[ 1 ]. 포비돈 요오드(최대 10% 농도)는 많은 국가에서 일반의약품으로 구입할 수 있는 비처방 의약품으로 판매되었습니다(1 번 테이블). 그러나 더 높은 농도에서는 피부 표면, 특히 상피 세포, 섬유아세포, 과립구, 단핵구 및 각질세포에 대한 포비돈 요오드의 안전성에 대한 우려가 제기되었습니다[ 55-57 ]. 실험 환경에서 인간 상피 세포의 제한된 데이터는 세포가 최대 24시간 동안 고농도의 포비돈 요오드에 지속적으로 노출될 때 세포 독성 가능성이 있음을 시사합니다[ 58 ]. 그러나 이러한 우려는 최대 5% 농도의 포비돈 요오드를 투여받은 사람들 사이에서 심각한 세포 독성이나 지연된 상처 치유를 보여주지 않은 다른 연구에서는 뒷받침되지 않습니다 [ 59 , 60 ]. 또한, 세포 독성 손상으로부터 세포를 보호하는 세포 네트워크가 부족함에도 불구하고 상피 세포를 포비돈 요오드에 7주 동안 노출시켰을 때 점액섬모 기능에 대한 유의미한 영향은 관찰되지 않았습니다[ 59 , 61 ]. 생체 내에서 과도한 양의 포비돈 요오드는 타액으로 씻겨 나가거나 섬모의 점액섬모 작용을 통해 말초 및 주변 부위로 재분배될 수 있습니다. 포비돈 요오드의 항균 효과는 구강 내 세포내 틈새가 있을 수 있는 자연 발생 미생물군을 절약하는 것으로 보입니다. 한 연구에서는 포비돈 요오드에 노출된 후 질산염 감소 종( Veillonella dispar )에 대한 포비돈 요오드의 해로운 영향이 관찰되지 않았습니다[ 62 , 63 ].

포비돈요오드 적용 시 실제 고려사항

주로 하부 호흡기의 폐포 상피 세포를 표적으로 하는 SARS-CoV 바이러스와 달리[ 88 , 89 ], SARS-CoV-2 바이러스는 비강 및 구인두강의 상피 세포에 침입하여 복제합니다[ 8 , 90 ]. 활발한 바이러스 배출 및 전파는 급성 호흡기 증상이 나타나기 전 10~14일 동안 지속될 수 있습니다[ 90 ]. 바이러스 침입을 차단하고 바이러스 복제 및 배출을 방지하기 위한 적대적인 환경을 조성하는 능력은 포비돈요오드의 역할을 설명하는 것으로 여겨집니다. 포비돈요오드의 표적 전달을 위해 다양한 투여 방법과 방식이 고안되었습니다. 비강을 목표로 점비액이나 스프레이를 투여하는 반면, 구강 세정액은 대부분 구강을 덮습니다.그림 3). 구강 가글 용액은 구강과 인두 공간을 모두 덮을 수 있지만 이를 위해서는 올바른 가글 기술, 최소 가글 시간 준수 및 사용한 용액을 배출하기 위한 싱크대가 필요합니다[ 91 , 92 ]. 훈련을 받지 않고 감독이 제대로 이루어지지 않은 개인은 인두를 덮기 위해 용액을 가글하는 대신 구강을 헹굴 수 있습니다. 일본의 가글 관행에 대한 연구는 포비돈 요오드가 의도된 작용 부위로 전달되는 것을 방해할 수 있는 가글 관행의 광범위한 변화를 보고했습니다[ 93 ]. 코로 바르면 재채기가 유발될 수 있고, 입으로 가글을 하면 감염된 사람들 사이에서 바이러스 입자가 에어로졸화될 수 있습니다. 방향성 스프레이 적용은 아마도 인두나 비강 공간을 목표로 하여 기존의 한계를 해결할 수 있을 것입니다. DORM 실험에서는 포비돈 요오드를 주로 인두와 구강에 전달하기 위해 인후 스프레이를 사용했습니다[ 13 ]. 이 투여 방법은 비강 전체를 덮지는 않지만, 인두에 도포된 포비돈 요오드는 점액과 섬모의 작용을 통해 비강의 일부로 재분배되어 잠재적으로 SARS의 확산을 예방할 수 있습니다. -CoV-2 바이러스가 기관지 폐포 조직에 침투합니다. 인후 스프레이의 실질적인 장점은 노출 위험에 맞춰 포비돈 요오드 사용 시기와 조정이 편리하다는 것입니다. SARS-CoV-2 감염 환자 4명을 대상으로 한 연구에서, 포비돈 요오드 사용 후 최소 3시간 동안 바이러스 역가 감소가 지속되었습니다[ 48 ]. 기존 데이터는 코와 구인두 점막에 국소적으로 적용할 때 포비돈 요오드의 안전성을 뒷받침합니다. 관찰 연구에서 0.5% PVP-I 가글과 점비제는 5개월 동안 매일 3~4회 안전하게 사용된 반면[ 68 ], 0.45% 포비돈 요오드는 42일 동안 매일 3회 사용되었습니다[ 13 ]. 현재까지 포비돈 요오드 사용의 가장 긴 기간(1~1.25%)은 28개월이었고 하루 4회 사용 빈도였습니다[ 94 ].

 

그림 3.

비강 및 구강인두강에 포비돈 요오드를 전달하는 방법. (A) 콧구멍을 통해 투여되는 점비액은 포비돈 요오드를 비강과 인두까지 전달할 수 있습니다. (B) 구강 가글 용액은 올바르게 감독할 경우 구강과 인두를 덮을 수 있습니다. (C) 인후 스프레이는 포비돈 요오드를 인두에 직접 투여할 수 있습니다. 인두와 식도가 가깝기 때문에 다양한 전달 방법으로 포비돈 요오드를 가끔 삼킬 수 있습니다.

저자는 이 리뷰에 포함된 기사 검색 전략에 도움을 준 싱가포르 국립대학교 의학 도서관의 Ms Toh Kim Kee에게 감사드립니다. 이미지는 BioRender를 사용하여 생성되었습니다.