단축키
Prev이전 문서
Next다음 문서
단축키
Prev이전 문서
Next다음 문서
남성의 내인성 성호르몬이 여성에 비해 대장암 발병률을 높이는 데 영향을 줄 수 있지만, 연구 건수가 늘었음에도 불구하고 명확한 증거는 부족합니다.
행동 양식:
우리는 유럽 남성의 후속 대장암 위험과 관련하여 순환하는 성 호르몬, 성 호르몬 전구체 및 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG) 농도에 대한 포괄적인 중첩 사례-대조 연구를 수행했습니다. 농도는 유럽 전향적 암 및 영양 조사(EPIC) 및 북부 스웨덴 건강 및 질병 연구(NSHDS) 코호트의 690건의 사례와 690건의 일치된 대조군에서 전향적으로 수집된 혈장 샘플에서 액체 LC/MS-MS를 사용하여 측정했습니다. 다중변수 조건부 로지스틱 회귀를 사용하여 교차비(OR)와 95% 신뢰 구간(CI)을 추정했습니다. 또한 남성에 대한 이전 연구에 대한 메타분석을 수행했습니다.
결과:
순환 테스토스테론 수치(OR 0.68, 95% CI 0.51–0.89)와 SHBG(OR 0.77, 95% CI 0.62–0.96)는 대장암 위험과 역상관 관계를 나타냈습니다. 유리 테스토스테론의 경우, 유의하지 않은 역상관 관계가 나타났습니다(OR 0.83, 95% CI 0.58–1.18). 내인성 성 호르몬 수치에 대한 용량-반응 메타분석에서 테스토스테론의 경우 대장암/대장암 위험과 역상관 관계가 발견되었습니다[100ng/dL당 상대 위험도(RR) = 0.98, 95% CI 0.96–1.00, I 2 = 22%] 및 자유 테스토스테론(1 ng/dL당 RR = 0.98; 95% CI, 0.95–1.00; I 2 = 0%).
결론:
우리의 연구 결과는 테스토스테론, SHBG와 남성 대장암 발병 사이의 연관성에 대한 시사적인 증거를 제공합니다.
영향:
남성 대장암에 성 호르몬이 관여한다는 추가 증거.
소개
대장암은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암이며 암 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인입니다. 선진국에서 더 흔하지만 저소득 및 중소득 국가에서 발생률이 증가하고 있습니다( 1 ). 대장암은 남성에게 여성보다 더 흔하며 지리적 위치에 관계없이 성 차이가 일정하다는 점을 감안할 때 위험 행동의 차이에 의존할 가능성은 낮습니다( 2 ). 대신 남성의 발생률이 더 높은 것은 순환 내인성 성 호르몬 수치와 외인성 호르몬 노출의 차이와 관련이 있다고 가정되었습니다( 3 ).
여성의 대장암 발병에 있어서 성 호르몬의 역할은 광범위하게 조사되었으며, 폐경 호르몬 요법은 지속적으로 대장암 위험과 역상관 관계를 보여주고 있습니다( 4-8 ). 반면 남성의 경우 증거가 더 제한적입니다.
전향적으로 수집된 혈액 샘플을 사용한 여러 연구( 9–16 )에서 내인성 성 호르몬 수치와 이후의 대장직장암 위험 간의 관련성을 조사했습니다.이 중 하나에서 순환 테스토스테론 수치와 대장직장암 위험 간에 역상관 관계가 발견되었고( 9 ), 4개 연구에서 성 호르몬 운반을 담당하는 당단백질인 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)( 9, 13–15 )에 대한 역상관 관계가 보고되었습니다( 17 ).또한 안드로겐 결핍 요법을 받는 전립선암 환자의 경우 대장직장암 위험이 더 높은 것으로 관찰되었습니다( 18, 19 ).이 주제에 대한 기존 연구를 종합하면 성 호르몬이 남성 대장직장암의 병인에 역할을 할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.
대장암 병인에 대한 연구에 따르면 대장암과 직장암은 서로 다른 관련 위험 요인을 가진 대장암 연속체의 별개 부분을 나타낼 수 있다고 합니다( 20 ). 내인성 호르몬 수치와 관련하여 이러한 구분은 최소한 한 건의 폐경 후 여성과 성 호르몬 수치에 대한 연구에 의해 뒷받침되는데, 이 연구에서는 종양 위치에 따라 계층화 분석을 실시하고 에스트로겐과 대장암에 대해서는 역상관 관계를 발견했지만 직장암에는 그렇지 않았습니다( 21 ). 이전 연구에서 한 건( 10 )을 제외하고 대장암과 직장암 사례를 모두 포함했기 때문에 부위별 연관성을 감지할 수 있는 능력이 작았습니다. 더욱이 성 호르몬 축에는 대장암 위험과 관련하여 이전에 평가되지 않은 여러 호르몬 전구체가 포함됩니다.
현재 연구에서 우리는 내인성 성 호르몬(프로게스테론, 에스트론, 에스트라디올 및 테스토스테론)과 이들의 두 전구체(안드로스텐디온 및 디하이드로에피안드로스테론) 및 SHBG의 순환 수치를 측정했습니다. 힘을 극대화하기 위해 이전 결과( 21 )에 의존하여 사례를 대장암 환자로 제한하기로 결정했습니다. 모든 농도는 유럽 암 및 영양 전향적 조사(EPIC) 및 북부 스웨덴 건강 및 질병 연구(NSHDS) 코호트의 690명의 남성 대장암 사례와 690명의 매치된 대조군에서 측정되었습니다. 또한 우리는 내인성 성 호르몬, SHBG 및 대장암/대장암 간의 연관성을 조사하는 현재 및 이전 전향적 연구( 9–12, 14–16 ) 의 결과를 결합하여 메타분석을 수행했습니다.
재료 및 방법
연구 코호트
EPIC 연구는 10개 서유럽 국가(프랑스, 이탈리아, 영국, 스페인, 네덜란드, 그리스, 독일, 스웨덴, 덴마크, 노르웨이)의 23개 센터에서 모집한 50만 명 이상의 참여자가 있는 진행 중인 전향적 코호트 연구입니다. 데이터 수집 및 모집은 다른 곳에서 자세히 설명했습니다( 22 ). 간단히 말해, 대부분 35세에서 70세 사이의 참여자 등록은 1992년에 시작되어 2000년까지 지속되었습니다. 식단, 라이프스타일, 인체 측정학 및 병력에 대한 데이터가 수집되었고, 추가로 참여자의 약 4분의 3으로부터 혈액 샘플이 수집되었습니다. 모든 참여자는 서면 동의를 제공했습니다. 이 연구는 국제암연구소(IARC)의 윤리 검토 위원회와 모든 참여 EPIC 국가의 지역 윤리 위원회에서 승인했습니다.
NSHDS는 세 개의 코호트, 즉 Västerbotten Intervention Programme(VIP), Northern Sweden Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases(MONICA) 프로젝트, Mammography Screening Project(MSP; 참조 23 )로 구성되어 있습니다.VIP는 Västerbotten 카운티 주민들이 40세, 50세, 60세가 되면 건강 검진을 받도록 초대합니다.참가자들은 연구를 위해 혈액 샘플을 기증하고 라이프스타일과 건강에 대한 광범위한 설문지를 작성할 기회가 주어집니다.1992년에서 1996년 사이에 모집된 VIP 참여자들은 EPIC의 연구 센터로 포함됩니다.Northern Sweden MONICA 프로젝트는 25세에서 74세 사이의 Norrbotten과 Västerbotten 주민 2,500명을 무작위로 초대합니다.MONICA는 1986년 이래 반복적으로 진행되었습니다.VIP와 마찬가지로 MONICA 참여자들은 라이프스타일과 건강에 대한 질문에 답하고 연구를 위해 혈액 샘플을 기증하도록 요청받습니다. 이번 연구에는 원래 EPIC에 참여하지 않았던 VIP와 MONICA의 추가 참가자가 포함되었습니다.
사례 및 통제
이 연구에서는 이탈리아, 스페인, 영국, 네덜란드, 독일에 위치한 EPIC 센터에서 발생한 원발성 대장암이 있는 455명의 남성을 포함했습니다.이 모든 센터는 프랑스 리옹에 있는 IARC 바이오뱅크에 참여자 샘플을 중앙에서 보관합니다.EPIC 사례는 자체 보고, 의료 기록 검토, 암 등록부와의 연계를 포함한 여러 방법을 결합하여 식별했습니다.또한 모든 사례에는 전향적으로 수집된 혈장 2개, 기준 정보, 당뇨병 기록이 없었습니다(성 호르몬과 대장암 위험 간의 연관성을 혼동시킬 수 있음, 참조 24 ).NSHDS에서 발생한 추가 235건의 남성 원발성 대장암 사례는 국가 암 등록부와 스웨덴 대장암 등록부와의 연계를 통해 식별되었으며 우메오 대학(우메오, 스웨덴)의 위장병리학자가 검증했습니다.반복적으로 샘플링을 실시한 사례의 경우 진단에 가장 가까운 혈액 샘플을 사용했습니다.또한 모든 사례를 코딩하는 데 국제 질병 분류(International Classification of Diseases for Oncology)를 사용했습니다. 우리는 근위부(C18.0 및 C18.2–C18.5), 원위부(C18.6–C18.7), 중복(C18.8) 및 지정되지 않은(C18.9) 대장암을 포함했습니다.
이 연구에 포함된 대조군은 일치하는 사례의 진단 당시 살아 있고 암이 없었으며(비흑색종 피부암 제외) 당뇨병 병력이 없었습니다. 대조군은 발생 밀도 샘플링을 사용하여 선택되었습니다. 사례-대조군 쌍의 일치 기준은 다음과 같습니다. 연구 센터, 혈액 샘플 채취 시 나이 및 날짜(둘 다 ±12개월).
통계 분석 전에 11개의 EPIC 관찰 결과를 제거했습니다. 5개는 불완전한 사례 대조 세트, 4개는 모든 성 호르몬 및 SHBG 데이터가 부족했기 때문(기술적인 문제 또는 빈 빨대로 인해 발생), 2개는 직장암 오진 때문입니다. 또한 8개의 NSHDS 사례는 잘못 진단되었거나 대장암으로 잘못 보고되어 제거되었습니다(매칭된 대조군과 함께). 최종 연구 대상은 1,380명의 개인, 690명의 대장암 사례, 690명의 매칭된 대조군으로 구성되었습니다. 이 중 40명의 남성(NSHDS 내 메틸화 및 성 호르몬에 대한 다른 연구에서 추출)은 10년 간격으로 반복된 혈액 샘플을 기증했습니다. 후속 분석에서는 사례 진단에 가장 가까운 샘플을 사용했습니다.
실험실 분석
성 호르몬(에스트라디올, 에스트론, 테스토스테론, 안드로스텐디온, 디하이드로에피안드로스테론, 프로게스테론)은 IARC에서 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서 측정했습니다. 간단히 말해서, 샘플을 tert-Butyl Methyl Ether로 추출하고, 증발시켜 건조시키고, 물에 40% 메탄올을 넣은 용액에 다시 녹인 다음, LC-MS/MS 시스템(LC: Agilent 1290, Agilent; MS: QTRAP 5500 SCIEX)에 주입했습니다. 역상 컬럼(Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm 2.1 × 100 mm)을 사용했고, 10분 동안 55%에서 100% 메탄올로 기울기를 맞춘 메탄올/물 이동상을 사용했습니다. 각 분석물의 안정 동위원소 표지 유사체를 내부 표준으로 사용하였고, 각 화합물에 대해 두 번의 MS/MS 전이를 모니터링하였는데, 하나는 정량화용이고 다른 하나는 특이성을 모니터링하기 위한 것입니다. SHBG는 시중에서 판매하는 효소 결합 면역 검정 키트(DRG Instruments GmbH)를 사용하여 측정하였습니다. 반복 샘플의 작은 하위 집합을 포함한 사례 및 일치 대조군은 동일한 분석 배치 내에서 측정되었습니다. 각 배치에서 세 가지 품질 관리 샘플을 중복해서 측정하였습니다. 배치 내 변동 계수(CV)는 테스토스테론의 경우 1.4%에서 에스트라디올의 경우 8%까지이고, 배치 간 CV는 SHBG의 경우 2.4%에서 프로게스테론의 경우 10%까지입니다.
에스트라디올과 테스토스테론의 자유 수준은 총 에스트라디올과 테스토스테론 농도, SHBG 농도 및 43g/L의 가정된 일정 농도인 알부민으로부터 이전에 검증된 알고리즘( 25 )을 사용하여 추정되었습니다.
성 호르몬과 SHBG 측정값 모두 정량 하한(LOQ)보다 낮지 않았습니다.
통계 분석
연령, 체질량지수(BMI), 성 호르몬 및 SHBG 간의 상관관계는 대조군 사이에서 부분 스피어만 상관 계수(연령, BMI 및 배치에 따라 조정)를 계산하여 평가했습니다.
다변량 분석 전에 에스트론( n =3)과 에스트라디올( n =2; 기술적 문제나 빈 빨대로 인해 발생)에 대한 누락된 데이터가 관찰되었으며, 이는 중간값으로 대체되었습니다. 그런 다음 참가자는 대조군의 각 분석 항목 분포에 따라 사분위수로 분류되었습니다. 성 호르몬과 SHBG 수치의 연속 수준을 포함하는 분석에서 log2 변환을 사용했습니다 . 다변량 분석의 경우 조건부 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 성 호르몬과 SHBG 및 대장암 위험 간의 연관성에 대한 교차비(OR)와 95% 신뢰 구간(CI)을 추정했습니다. 다변량 모델은 신체 활동[Cambridge 지수( 26 )에 따라 비활동, 적당히 비활동, 적당히 활동, 활동으로 분류], 흡연 상태(이전, 현재, 전혀 없음), 알코올 소비(0, 중간 통제 섭취량 위/아래) 및 BMI(연속, kg/m2 ) 를 포함한 확립된 대장암 위험 요인에 대해 조정되었습니다. 우리는 또한 붉은 고기와 가공육에 대한 조정을 했습니다.그러나 연관성 추정치가 거의 동일하게 유지되었기 때문에 이러한 교란 요인을 조정된 모델에서 제외했습니다.SHBG는 에스트라디올과 테스토스테론을 결합하고 운반하기 때문에( 17 ) 설명 변수에서 이러한 효과를 분리하기 위해 에스트라디올과 테스토스테론 수치에 대한 SHBG 모델을 추가로 조정했습니다.추세에 대한 통계적 검정은 조건부 로지스틱 회귀 모델에서 각 사분위수의 중앙값 log 2 변환된 혈장 값을 연속 변수로 할당하고 포함하여 수행했습니다.잠재적인 비선형 관계에 대해서는 5 번째 , 27.5 번째 , 50 번째 , 72.5 번째 및 95 번째 백분위수 에 배치된 5개의 매듭이 있는 제한된 3차 스플라인을 사용하여 각 분석 항목에 대한 모델을 적합시켰습니다 .
역 인과관계의 가능한 영향, 즉 임상 전 질환이 결과에 영향을 미칠 수 있는지 평가하기 위해 추적 조사의 처음 2년 이내에 진단된 사례를 제외하고 연구별(EPIC/NSHDS) 연관성을 조사했습니다. 또한 전체 연구 인구에서 대장암과 유의하게 연관된 성 호르몬에 대해 BMI(≥25/<25 kg/m 2 ) 및 종양 위치(근위부/원위부)를 기준으로 계층화하는 2차 분석을 수행했습니다. 원위부 및 근위부 대장암 하위 부위 간 연관성의 이질성은 자유도 1의 Q 통계량을 사용하여 검정했습니다. BMI 하위 그룹의 경우 일치하는 사례-대조군 쌍을 분해하고 일치 기준에 맞게 추가 조정한 로지스틱 회귀를 사용하여 연관성을 추정했습니다. 상호 작용은 우도비 검정을 사용하여 검정했습니다.
측정을 통한 성 호르몬과 SHBG의 재현성을 평가하기 위해, 개인 간 분산이 차지하는 총 분산의 비율로 정의된 계층 내 상관 계수(ICC)를 이원 혼합 효과 모델( 27 )에 맞춰 추정했습니다. 이 단계에서는 10년 간격으로 반복 샘플을 수집한 40명의 남성(20쌍의 사례-대조군)으로 구성된 NSHDS 하위 집합을 활용했습니다. 그러나 메틸화와 성 호르몬에 대한 동일한 연구에서 직장암 사례( n = 12)와 추가 대조군( n = 13)도 활용했습니다. 노출의 재현성에만 관심이 있었기 때문입니다. 혼합 효과 모델에는 사례 상태와 연령이 고정 요인으로 포함되었고 참여자 식별 코드가 임의 요인으로 포함되었습니다.
메타 분석
우리는 2020년 6월 18일부터 2021년 6월 7일 사이에 MEDLINE-PubMed와 Elsevier의 Scopus 데이터베이스를 체계적으로 검색하여 성 호르몬과 대장암 간의 연관성에 대한 최근 메타분석에서 검색을 확장했습니다( 28 ). 우리는 이전 메타분석에서 설명한 것과 동일한 검색 알고리즘을 기반으로 체계적인 검색을 수행했지만 결과를 진단 전 남성 혈액 샘플에서 성 호르몬과 대장암/대장암 간의 연관성을 평가한 역학 연구로 제한하고 용량-반응 메타분석을 수행하는 데 필요한 정보를 보고했습니다.
용량-반응 메타분석의 경우, 해당되는 경우 대장암 하위 집단에 대한 연관성 추정치를 사용하였고, 가장 많이 조정된 추정치를 선택했습니다. 동일한 연구 모집단에서 여러 연구가 있는 경우, 대장암 사례가 가장 많은 연구를 포함했습니다. 연속 추정치가 제공되지 않은 경우, 범주별 연관성에 대한 선형 추세를 추정하여 Greenland & Longnecker( 29 )가 제안한 대로 단위 증가(테스토스테론 100ng/dL, 자유 테스토스테론 1ng/dL, SHBG 10nmol/L, 에스트라디올 10pg/mL)로 표현했습니다. 이 절차에서 우리는 성 호르몬과 SHBG 수치에 대한 각 분위수(3분위수, 사분위수 또는 오분위수)의 평균값을 용량 값으로 선택했습니다. 개방형 상한 극한 분위수의 경우, 용량 값은 분위수 차단값에 앞서 언급한 분위수 범위의 절반을 더한 값으로 설정되었습니다. 기준군의 경우, 용량은 0으로 설정되었습니다.
따라서 우리는 "메타" R 패키지( 30 )에 구현된 역분산 가중치 방법을 통해 연구 결과를 결합했습니다. Cochran Q 검정( P < 0.05)과 I 2 통계(>50%) 로 평가한 연구 간 이질성의 경우 DerSimonian 및 Laird 방법( 31 )을 사용하여 임의 효과 모델을 추가로 적용했습니다. 통합된 연관성은 해당 95% CI와 함께 요약 상대 위험(RR)으로 표현되었습니다.
통계 분석은 R v.3.6.0(R Foundation for Statistical Computing)에서 수행되었습니다. 유의성에 대한 모든 통계적 검정은 양측 검정이었고 P 값이 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주했습니다.
결과
기술 통계
참가자의 특징은 다음과 같습니다.표 1. 대장암 환자를 대조군과 비교했을 때, 환자의 BMI와 알코올 소비량(g/일)이 더 높았습니다. 과체중(BMI; 25–30)인 환자는 적었지만, 등록 시 비만(BMI ≥30)인 환자는 약 4분의 1에 달했고, 대조군은 약 15%였습니다. 이는 환자군과 대조군에서 신체적으로 활동하지 않는 참여자의 비율이 더 높은 것과 일치했습니다. 또한 환자의 순환 성 호르몬 수치는 일반적으로 낮았지만, 에스트론과 자유 에스트라디올은 환자의 수치가 약간 더 높았습니다.
원위부 대장암( n = 374; 54.2%)은 근위부 대장암( n = 296; 42.9%) 보다 더 흔했습니다 . 20건(2.9%)에서 종양 하부 부위가 알려지지 않았습니다. 샘플링에서 진단까지의 중간 시간은 10.6년(사분위 범위: 7.4–13.5년)이었습니다.
대조군의 연령, BMI, 성 호르몬 및 SHBG 간의 부분 스피어만 상관 계수는 다음과 같습니다.표 2. 총 에스트라디올과 유리 에스트라디올( r = 0.91, P < 0.001) 및 총 테스토스테론과 유리 테스토스테론( r = 0.76, P < 0.001) 사이에 강한 양의 상관관계가 관찰되었습니다. 디하이드로에피안드로스테론과 안드로스텐디온( r = 0.69, P < 0.001), 에스트론과 에스트라디올( r = 0.67, P < 0.001), SHBG와 테스토스테론( r = 0.66, P < 0.001)은 중간 정도의 상관관계를 가졌습니다. 디하이드로에피안드로스테론과 연령( r = −0.42, P < 0.001) 및 SHBG와 BMI( r = −0.30, P < 0.001) 사이에는 약하지만 통계적으로 유의미한 역상관관계가 발견되었습니다 .
반복 표본이 있는 NSHDS의 65명의 남성 하위 집합의 경우, SHBG는 0.74(0.63–0.84)로 가장 높은 ICC를 가진 반면, 테스토스테론은 0.29(0.04–0.54)로 가장 낮았습니다. 또한 에스트론과 안드로스텐디온은 각각 0.57(0.39–0.73)과 0.66(0.50–0.59)의 중간 ICC를 가졌습니다. 디하이드로에피안드로스테론, 에스트라디올 및 프로게스테론은 중간 정도로 신뢰할 수 있는 것으로 간주되는 임계값(0.5) 바로 아래에 있었습니다. 대조군만 포함했을 때 ICC 추정치는 비슷해 보였으므로 제시하지 않았습니다. 모든 성 호르몬과 SHBG의 재현성은 보충 표 S1에 더 자세히 나와 있습니다.
성 호르몬 수치와 그에 따른 대장암 위험
표 3사분위수 차단점, 사분위수당 사례 및 대조군 수, 성 호르몬, SHBG의 내인성 수준과 대장암 위험 간의 조정되지 않은 연관성과 조정된 연관성에 대한 해당 95% CI가 있는 OR을 제시합니다. 다변량 분석(BMI, 흡연, 신체 활동 및 알코올에 대해 조정)에서 총 테스토스테론의 연속 값은 대장암 위험과 반비례했습니다(1-log 2 단위 증가당 OR = 0.68; 95% CI, 0.51–0.89). 유리 테스토스테론 수치도 대장암 위험과 반비례했습니다(OR q4-q1 = 0.77; 95% CI, 0.53–1.10; P 추세 = 0.21; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.83; 95% CI, 0.58–1.18). 그러나 범주형 또는 연속형 분석에서 연관성은 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 분석된 다른 성 호르몬(안드로스텐디온, 디하이드로에피안드로스테론, 에스트론, 총 및 유리 에스트라디올, 프로게스테론)의 경우 대장암 위험과의 연관성에 대한 통계적 증거는 거의 발견되지 않았습니다. 마지막으로, SHBG는 대장암과 반비례했습니다(OR q4-q1 = 0.67; 95% CI, 0.46–0.97; P 추세 = 0.07; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.77; 95% CI, 0.62–0.96). 그러나 SHBG와 대장암 위험 간의 연관성에 대한 OR은 에스트라디올과 테스토스테론 수치를 추가로 조정했을 때 약화되었고 더 이상 통계적으로 유의하지 않았습니다(OR q4-q1 = 0.80; 95% CI, 0.50–1.26; P 추세 = 0.51; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.83; 95% CI, 0.61–1.13). 보충 표 S2에서 단계별로 조정된 OR을 제시합니다. 흡연, 신체 활동 및 알코올 소비를 조정할 때 OR 측면에서 연관성은 조정되지 않은 모델과 상당히 유사했습니다.
성 호르몬, SHBG, 대장암 간의 비선형 관계의 경우, 제한된 3차 스플라인을 사용한 모델은 일반적으로 일반 선형 모델과 유의하게 다르지 않았습니다( P 비선형 > 0.05). 디하이드로에피안드로스테론에 대한 제한된 3차 스플라인 모델만 유의하게 달랐습니다( P 비선형 = 0.03). 그럼에도 불구하고, 디하이드로에피안드로스테론 자체는 모델에서 유의하지 않았습니다( P > 0.05).
마지막으로, 추적 조사 기간이 2년 미만인 경우(및 해당 대조군 포함)에도 연관성은 크게 변하지 않았습니다(보충 표 S3).
하위 그룹 분석
우리는 주요 분석 외에도 BMI(>25, ≤25)를 기준으로 2차 분석을 실시했습니다.표 4) 및 종양 위치(근위부, 원위부 결장)표 5) 테스토스테론과 SHBG에 대해, 전체 데이터 세트에서 대장암과 역상관 관계가 있었고, 자유 테스토스테론도 마찬가지였습니다. 마지막으로, 우리는 또한 모든 성 호르몬에 대한 연구 특정(EPIC, NSHDS) 연관성을 조사했습니다(보충 표 S4).
BMI 기반 하위 그룹의 경우, 과체중 및 비만 남성(BMI > 25)에서 테스토스테론과 SHBG와 대장암 위험 사이에 통계적으로 유의미한 역상관관계를 발견했는데, 이는 전체 데이터 세트의 결과와 유사합니다. 테스토스테론에 대한 하위 그룹 결과: OR t3-t1 = 0.69; 95% CI, 0.49–0.98; P 추세 = 0.03; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.64; 95% CI, 0.48–0.86; 및 SHBG: OR t3-t1 = 0.60; 95% CI, 0.42–0.87; P 추세 = 0.009; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.70; 95% CI, 0.55–0.90. 그러나 에스트라디올과 테스토스테론 수치를 추가로 조정한 후 SHBG에 대한 OR이 약간 약화되었습니다(OR t3-t1 = 0.79; 95% CI, 0.50–1.24; P 추세 = 0.39; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.78; 95% CI, 0.55–1.20). 나아가 과체중/비만 그룹에서 유리 테스토스테론과 대장암 사이에 유의하지 않은 역상관 관계가 있음을 발견했습니다(OR t3-t1 = 0.84; 95% CI, 0.60–1.18; P 추세 = 0.29; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.78; 95% CI, 0.53–1.13). 정상 체중 남성(BMI < 25)에서 테스토스테론, 자유 테스토스테론 또는 SHBG와 대장암 위험 사이에 유의한 연관성을 발견하지 못했습니다. 연관성 중 어느 것도 BMI 계층에 따라 유의하게 다르지 않았습니다( P 상호 작용 > 0.05).
종양 부위에 따른 2차 분석에서 테스토스테론 수치는 말단 결장암(OR t3-t1 = 0.62; 95% CI, 0.39–0.97; P 추세 = 0.04; 1-log 2 단위 증가당 OR = 0.61; 95% CI, 0.41–0.91) 및 SHBG(1-log 2 단위 증가당 OR = 0.71; 95% CI, 0.52–0.96)와 유의하게 역상관 관계를 보였습니다. BMI에 따른 분석과 유사하게, 에스트라디올 및 테스토스테론 수치를 추가로 조정한 후 SHBG의 OR이 약화되었습니다(1-log 2 단위 증가당 OR = 0.69; 95% CI, 0.44–1.07). 우리는 하위 부위 간 테스토스테론 또는 SHBG의 연관성에 차이가 있다는 증거를 찾지 못했습니다( 각각 P 이질성 = 0.43 및 0.36). 자유 테스토스테론의 경우 근위부 및 원위부 대장암 모두에 대해 역상관 관계를 관찰했지만( P 이질성 = 0.72), 어느 것도 유의미한 수준에 도달하지 못했습니다.
마지막으로, 자유 테스토스테론에 대한 점 추정치는 EPIC 및 NSHDS 연구 코호트 간에 상당한 차이가 있었지만 개별 추정치는 통계적으로 유의하지 않았습니다(보충 표 S4).
메타 분석
내인성 성 호르몬과 대장암의 연관성에 대한 최근 메타분석에는 남성을 대상으로 한 4건의 연구 결과가 포함되었습니다.한 건의 사례 대조 연구( 9 )와 3건의 전향적 코호트( 10~12 )였습니다.확장 검색을 통해 214건의 추가 연구를 확인했으며 그 중 2건을 포함했습니다( 14, 16 ).한 연구( 32 )도 전향적으로 수집한 혈액 샘플에서 순환 성 호르몬을 측정했지만, 사건 발생까지 걸리는 시간(주로 대장암 관련 사망)이 관심 결과로 있었기 때문에 고려하지 않았습니다.또한 공동 저자가 수행한 한 연구( 15 )는 초록에 검색어 "대장암"이 언급되지 않아 체계적 검색에 나타나지 않았습니다.이 연구도 메타분석에 포함되었습니다.포함된 모든 연구의 특징은 보충 표 S5에서 확인할 수 있습니다.
용량-반응 메타분석 결과는 다음과 같습니다.그림 1. 우리는 고정 효과 모델에서 파생된 테스토스테론, 유리 테스토스테론 및 에스트라디올에 대한 요약 RR 및 95% CI를 보고합니다. SHBG의 경우 상당한 이질성( I 2 > 50%)으로 인해 임의 효과 모델에서 파생된 요약 RR 및 95% CI를 보고합니다. 테스토스테론(100ng/dL당 RR = 0.98; 95% CI, 0.96–1.00; I 2 = 22%) 및 유리 테스토스테론(1ng/dL당 RR = 0.98; 95% CI, 0.95–1.00; I 2 = 0%)의 경우 대장암 위험과 경계선상의 유의한 역상관이 관찰되었습니다. SHBG(10 nmol/L당 RR = 0.96; 95% CI, 0.91–1.02; I 2 = 54%)는 대장암 위험과 약하게 역상관 관계를 보였지만 유의하지는 않았습니다. 에스트라디올은 대장암 위험과 긍정적 또는 부정적으로 연관되지 않았습니다(10 pg/mL당 RR = 1.00; 95% CI, 0.95–1.05; I 2 = 0%). 나머지 성 호르몬(안드로스텐디온, 디하이드로에피안드로스테론, 에스트론 및 유리 에스트라디올)은 메타분석에 포함되지 않았는데, 이를 포함한 연구가 없거나 너무 적었기 때문입니다.
논의
유럽 남성에 대한 이 전향적 분석에서 우리는 여러 성 호르몬의 순환 농도를 사건 대장암 위험과 관련하여 조사했습니다. 우리는 대장암과 총 테스토스테론 및 SHBG의 순환 수치 사이에 통계적으로 유의미한 역상관 관계를 발견했으며, 이는 확립된 대장암 위험 요인을 조정한 후에도 유지되었습니다. 그러나 테스토스테론과 에스트라디올을 모델에 추가했을 때 SHBG에 대한 연관성은 약간 약화되었고 통계적 유의성이 상실되었습니다. 과체중 및 비만 남성(BMI > 25) 하위 그룹과 말단 대장암에서 테스토스테론과 SHBG에 대한 유의미한 역상관 관계도 확인되었지만, BMI 또는 종양 부위에 따른 연관성의 이질성에 대한 명확한 증거는 없었습니다. SHBG 수치와 무관한 잠재적 효과를 조사하기 위한 척도로 계층화 분석에 포함시킨 테스토스테론의 자유 수치는 대장암과 통계적으로 유의미하게 연관되지 않았으며, 종양 부위 또는 BMI에 따라 연관성이 유의미하게 다르지 않았습니다. 또한, 우리는 남성의 대장암/대장암 위험과 관련하여 내인성 성 호르몬 및/또는 SHBG에 대한 8개의 전향적 연구에 대한 메타분석을 수행했습니다. 통합 추정치는 테스토스테론, 자유 테스토스테론 및 후속 대장암 위험 사이에 경계선상의 유의한 역상관 관계를 시사했습니다.
순환하는 총 테스토스테론 수치와 대장암 위험 사이의 역상관 관계에 대한 우리의 관찰은 이전의 중첩 사례 대조 연구( 9 )와 일치하며, 영국 바이오뱅크 코호트( 13-16 ) 내에 중첩되거나(또는 이 집단의 참여자를 사용한) 4개 연구와 건강 남성 연구(HIMS, 참고 문헌 11 ) 내에 중첩된 1개 연구와 부분적으로 일치하며, 모두 역상관 관계를 보고했지만 통계적으로 유의하지 않았습니다. 또한 이러한 결과는 안드로겐 결핍 요법을 받는 전립선암 환자는 대장암 위험이 더 높다는 이전의 관찰 결과를 뒷받침합니다( 18, 19 ). 그러나 두 개의 전향적 인구 기반 연구는 대장/대장암 위험과 관련하여 테스토스테론 수치에 대한 결과가 없다고 보고했습니다( 10, 12 ).
BMI에 따라 개인을 추가로 계층화했을 때 테스토스테론, SHBG 및 대장암 위험 간의 역상관 관계는 과체중 및 비만 남성(BMI > 25)에서만 유의미하게 유지되었으며, 정상 체중 하위 그룹과 동일한 연관성 방향이 있었습니다. 그러나 상호 작용 효과의 징후는 없었습니다. BMI가 높은 남성에서 테스토스테론, SHBG 및 대장암 위험 간에 더 강력한 역상관 관계가 있을 가능성은 남성의 비만과 높은 대장암 위험 간의 연관성이 SHBG 및 테스토스테론 수치가 낮기 때문에 부분적으로 설명될 수 있음을 보여주는 최근의 중재 분석에 의해 뒷받침됩니다( 33 ).
지금까지의 관찰 결과는 남성 대장암에서 안드로겐의 가능한 보호 효과를 시사하지만, 실험적 증거는 엇갈린다. 생체 내 및 시험관 내 실험 데이터는 대장암 조직에서 막 안드로겐 수용체(AR)를 활성화하여 테스토스테론의 항종양 효과를 보였다( 34-36 ).반대로, APC Pirc 쥐 모델에 대한 실험 연구에서 수술적으로 거세한 쥐에게 테스토스테론 에난테이트를 투여한 후 위약을 투여한 쥐에 비해 대장 선종에 대한 감수성이 증가한 것을 발견했다( 37 ).또한, AR을 코딩하는 유전자의 시토신-아데닌-구아닌(CAG) 반복에 대한 연구에서는 각각 ≥23 및 ≥22개의 CAG 반복을 가진 남성은 대장암/대장암 위험이 약 30% 증가하는 것으로 나타났다( 38, 39 ). 더 긴 CAG 반복은 감소된 AR 활동과 연관되어 있으며, 이는 다시 음성 피드백을 통해 안드로겐 수치를 증가시킵니다( 40–42 ). 따라서 테스토스테론의 부작용 가능성을 나타냅니다. 역학적 데이터와 실험적 데이터 간의 합의가 부족하고 영국 바이오뱅크 데이터를 사용한 멘델 무작위 연구( 16 )에서 테스토스테론과 대장암 위험 간의 인과 관계를 뒷받침하는 증거를 찾지 못했다는 사실은 테스토스테론이 대장암에서 어떤 역할을 할 수 있는지에 대한 정확한 메커니즘에 대한 추가 조사를 요구합니다.
우리가 관찰한 SHBG 수치와 대장암 위험 간의 역상관 관계는 이전의 역학 연구( 9, 11, 13–15 )의 결과와 일치합니다. 그러나 영국 바이오뱅크의 참여자를 사용한 관찰 코호트 및 멘델 무작위 연구( 16 )와 버셀턴 건강 연구 내의 코호트 연구( 12 )에서는 남성의 SHBG 수치와 미래 대장암/직장암 위험 간에 유의하지 않은 긍정적 연관성이 발견되었습니다. SHBG 유전자 의 변이 (rs6259)는 대장암 위험 증가와 관련이 있습니다(A 대립유전자당 OR = 1.26; 95% CI, 1.04–1.60; 참고 문헌 43 ). 그러나 전향적 연구에서는 rs6259에서 AA 또는 AG 유전자형을 가진 남성이 SHBG 혈장 수치가 더 높은 것으로 나타났는데( 44 ), 이는 SHBG 수치가 높을수록 대장암 위험 감소와 관련이 있다는 우리의 연구 결과와 모순되는 듯합니다.SHBG는 간에서 생성되는 당단백질이며, 특히 테스토스테론과 에스트라디올의 경우 성 호르몬 생물학적 이용 가능성을 강력하게 조절합니다( 17 ). 순환 에스트라디올과 테스토스테론 수치를 조정한 후에는 SHBG와 대장암 위험 간의 역상관 관계가 약화되었지만 OR 지점 추정치는 거의 동일하게 유지되어 SHBG가 여전히 대장암에 대해 독립적인 보호 효과를 나타낼 수 있음을 시사하는데, 이는 염증이나 식이 요인과 관련이 있을 수 있습니다( 45, 46 ). 에스트론도 SHBG에 결합하지만 친화성이 너무 낮아 연관성 추정치에 미치는 영향이 무시할 만했고 결과적으로 모든 조정에서 제외되었습니다.
나머지 성 호르몬(안드로스텐디온, 데히드로에피안드로스테론, 프로게스테론, 에스트론 및 에스트라디올; 유리 및 총)의 경우 남성의 대장암 위험과 통계적으로 유의미한 연관성에 대한 명확한 증거는 없었습니다. 이러한 결과는 남성에 대한 이전 연구( 9, 11–14 )와 일치하며, 따라서 현재 증거에 따르면 이러한 성 호르몬이 남성 대장암 발병에 중요한 역할을 할 가능성은 낮습니다.
본 연구의 주요 장점 중 하나는 다른 연구에서 사용한 면역 검정법과 달리 검증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 탠덤 질량 분석법(HPLC-MS/MS) 방법을 사용하여 성 호르몬을 측정한다는 것입니다. 이 방법을 사용하면 이전에 남성에서 기록된 것보다 특히 에스트로겐의 낮은 수치를 검출할 수 있었습니다. 또한 포괄적인 성 호르몬 패널을 포함시키고 이전 연구에 포함되지 않은 두 가지 안드로겐 전구체(디하이드로에피안드로스테론 및 안드로스텐디온)를 측정했습니다. 나아가 이 대규모 연구에는 광범위한 지리적 영역을 포함하는 여러 다양한 유럽 코호트의 유럽 남성이 포함되었습니다. 모든 샘플은 장기 추적 조사(중간값 >10년)를 통해 전향적으로 수집되었으며 모든 개인에 대해 흡연 상태, 음주, 신체 활동 및 금식과 같은 교란 요인으로 중요할 수 있는 라이프스타일 변수에 대한 잘 조화된 데이터에 접근할 수 있었습니다. 마지막으로 순환 성 호르몬과 SHBG에 대한 최근 연구 결과를 결합한 메타 분석을 포함시킨 것은 주요 결과를 강화하는 중요한 추가 사항입니다.
저희 연구에도 몇 가지 한계가 있습니다.예를 들어, 일부 이전 연구( 9, 14–16 )와 달리 저희는 인슐린 신호 전달 및 염증의 순환 마커(예: 인슐린 또는 C-펩타이드 및 C-반응성 단백질(CRP) 수치)에 대한 조정을 포함하지 않았습니다.이것들은 개별적으로 대장암 및 성 호르몬 수치와 관련이 있지만 연관성을 어느 정도 혼동시킬 수 있는지는 불분명합니다.또한 대장암 위험의 가장 강력한 예측 요인 중 하나인 가족력에 대한 데이터가 부족했습니다( 47 ).그러나 저희의 결과는 남성의 테스토스테론, SHBG 및 대장암 위험에 대한 이전에 보고된 연구( 9, 13–15 ) 와 일치하며 , 이 연구에서는 가족력이 최종 모델에 포함되었습니다.또한 대부분 참가자의 성 호르몬은 단일 시점에서 측정되었으므로 장기 노출을 대표하지 못할 수 있습니다.그러나 10년 간격으로 수집된 반복 NSHDS 샘플의 소규모 하위 그룹에서 SHBG의 ICC는 0.74였습니다(보충 표 S1). 반면, 우리 연구에서 테스토스테론의 ICC는 좋지 않았습니다(0.29). 이는 테스토스테론이 연령에 따라 감소하는 것으로 알려져 있기 때문에( 48, 49 ) 샘플 간 10년 기간이 원인일 가능성이 높습니다. 그럼에도 불구하고 다른 연구( 16, 50 )에서는 짧은 기간(약 3~4년)에 테스토스테론과 SHBG의 재현성 측정값이 0.6~0.8 범위인 것으로 나타났으며, 이는 성 호르몬의 단일 측정값이 장기 노출을 포착하기에 충분히 안정적임을 시사합니다. 또한 추적 조사 2년 이내에 진단을 받은 참가자를 제외한 민감도 분석 결과의 일관성에도 불구하고 역인과성의 영향을 완전히 배제할 수 없습니다. 매우 긴 추적 조사 기간과 연령과 추적 조사 시간의 조합에 따른 계층화를 허용할 만큼 충분히 큰 샘플 크기를 가진 연구가 필요합니다.
이전에 언급했듯이, 저희 연구에는 내인성 성 호르몬 수치에 대한 용량-반응 메타분석이 포함되어 있어 테스토스테론과 대장암 간의 연관성에 약간의 추가 강도가 추가되었습니다. 그러나 테스토스테론의 자유 수치의 경우, 이러한 연관성은 주로 저희 연구에 의해 주도되었는데, 자유 테스토스테론을 포함한 다른 연구가 두 개뿐이었고, 둘 다 규모가 작았기 때문입니다. 그럼에도 불구하고, 이 메타분석은 포함된 연구에 대한 몇 가지 가정에 의존하며 고려해야 할 중요한 한계도 있습니다. 예를 들어, 추정치가 범주별로 제시된 연구에서는 노출과 결과 간의 관계가 선형이라는 가정 하에 이를 연속 추정치로 변환했습니다. 또한 용량-반응 효과가 연구 간에 동일하게 유지된다고 가정하여 고정 효과 모델을 적용했습니다(연구 간에 결과가 크게 다르지 않다는 관찰에 의해 뒷받침되며, 이는 유사한 백인 인구 배경 때문일 수 있음). 더욱이, 연구 간의 조정 요인과 호르몬 평가 방법의 차이는 저희가 분석에서 고려하지 않은 잠재적인 변동 원인이 될 수 있습니다. 따라서 메타분석의 결과는 주의해서 해석할 필요가 있습니다.
결론적으로, 더 많은 남성 인구를 대상으로 한 추가적인 검증이 필요하지만, 이 전향적 사례 대조 연구와 메타분석의 결과는 남성 대장암 발병에 테스토스테론과 SHBG 등의 성 호르몬의 내인성 수치가 역할을 할 수 있다는 가설을 부분적으로 뒷받침합니다.
저자의 공개
S. Rinaldi는 연구 수행 중에 S. Harlid를 통해 Umeå University의 방사선 과학부로부터 보조금을 받았다고 보고합니다. RC Travis는 연구 수행 중에 Cancer Research UK로부터 보조금을 받았다고 보고합니다. 다른 저자는 공개 내용을 보고하지 않았습니다.
감사의 말
S. Harlid는 스웨덴 북부 암 재단(보조금 번호 AMP 17-856, AMP 18-915 및 AMP 19-967), 스웨덴 북부 라이온스 암 연구 기금(보조금 번호 LP 20-2227) 및 우메오 대학 방사선 과학부의 내부 기금에서 보조금을 받았습니다.EPIC의 조정은 IARC와 Imperial College London, 공중 보건 대학, 역학 및 생물 통계학과에서 재정적으로 지원했으며, NIHR Imperial Biomedical Research Centre(BRC)에서 추가 인프라 지원을 제공했습니다.국가적 코호트는 Danish Cancer Society(덴마크), Ligue Contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l'Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale(INSERM; 프랑스)에서 지원합니다. 독일 암 지원, 독일 암 연구 센터(DKFZ), 독일 인간 영양 연구소 포츠담-레흐브뤼케(DIfE), 연방 교육 연구부(BMBF; 독일); Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro-AIRC-Italy, Compagnia di SanPaolo 및 국립 연구 위원회(이탈리아); 네덜란드 보건, 복지 및 스포츠부(VWS), 네덜란드 암 등록부(NKR), LK 연구 기금, 네덜란드 예방 기금, 네덜란드 ZON(Zorg Onderzoek Nederland), 세계 암 연구 기금(WCRF), 네덜란드 통계청(네덜란드); 건강 연구 기금(FIS) - Instituto de Salud Carlos III(ISCIII), 안달루시아, 아스투리아스, 바스크 지방, 무르시아 및 나바라 지방 정부, 카탈루냐 종양학 연구소 - ICO(스페인); 스웨덴 암 협회, 스웨덴 연구 위원회 및 스코네 및 베스테르보텐 지역(스웨덴); Cancer Research UK(EPIC-Norfolk에 14136; EPIC-Oxford에 C8221/A29017), Medical Research Council(EPIC-Norfolk에 1000143; EPIC-Oxford에 MR/M012190/1). 이 연구에 귀중한 기여를 해준 EPIC 및 NSHDS 코호트의 참여자와 직원에게 감사드리고 싶습니다. Umeå University의 Biobank Research Unit, VIP, Northern Sweden MONICA 연구, Västerbotten 카운티 의회에 데이터와 샘플을 제공해 주셔서 감사드리고, Swedish Research Council(VR 2017-00650)의 지원을 받은 Biobank Sweden의 기여에 감사드립니다. 또한 메타분석에 도움을 준 Emmanouil Bouras에게도 특별히 감사드립니다. 또한, 다음 코호트의 데이터와 생물학적 샘플 사용을 인정합니다: EPIC-Florence [주요 연구자(PI) Domenico Palli 박사], EPIC-Asturias (PI J. Ramón Quirós 박사) 및 EPIC-Cambridge (PI Nick Wareham 교수). 마지막으로, EPIC-Norfolk 연구를 대신하여, 이 프로젝트에 참여해 주신 모든 참여자와 이 연구를 가능하게 해주신 University of Cambridge(영국 케임브리지)의 연구팀 구성원 여러분께 감사드립니다.
이 기사의 출판 비용은 페이지 요금 지불로 일부 충당되었습니다. 따라서 이 기사는 18 USC 섹션 1734에 따라 이 사실을 나타내기 위해서만 광고 로 표시되어야 합니다.
| 번호 | 분류 | 제목 | 조회 수 | 추천 수 | 날짜 |
|---|---|---|---|---|---|
| 공지 | 전문정보 |
pubmed 의학/약학 논문 전문사이트
|
1345 | 0 | 2024.04.01 |
| 공지 | 🚨(뉴비필독) 전체공지 & 포인트안내 1 | 25801 | 53 | 2024.11.04 | |
| 공지 | 클릭만 해도 포인트 만렙! 도전 | 4534 | 72 | 2025.03.19 | |
| 공지 | URL만 붙여넣으면 끝! 임베드 기능 | 20393 | 42 | 2025.01.21 | |
| 473 | 잡담 | 후두암의 초기 증상과 원인, 대처 방법 완벽 가이드 | 581 | 0 | 2025.05.09 |
| 472 | 잡담 | 외이도염 초기증상과 원인, 두통 대처법 총정리 | 560 | 0 | 2025.05.09 |
| 471 | 잡담 | 장꼬임(장폐색) 증상과 치료 방법 알아보기 | 574 | 0 | 2025.05.09 |
| 470 | 잡담 | 소화불량 증상과 소화에 좋은 음식 | 540 | 0 | 2025.05.09 |
| 469 | 잡담 | LDL 콜레스테롤을 낮추는 음식과 정상수치 가이드 | 573 | 0 | 2025.05.09 |
| 468 | 잡담 |
다들 제발제발제발 이 3개만 매일 해줘... 진짜 삶이 달라진다
|
555 | 0 | 2025.05.09 |
| 467 | 잡담 | 너무아파서 자다깼는데 근육통에 무슨약이 잘들어? 2 | 564 | 0 | 2025.03.19 |
| 466 | 잡담 |
약사가 실제로 먹고 효과 본 영양제 조합! 눈 피로, 근육통, 장 건강부터 암 예방까지
|
9925 | 0 | 2025.03.07 |
| 465 | 잡담 |
다이소 영양제 총정리: 가성비 좋은 제품 vs. 돈값 안 하는 제품
|
9857 | 0 | 2025.03.07 |
| 464 | 잡담 |
Vitamin B-Complex (Pure vs Thorne) 총평
1
|
9950 | 0 | 2025.03.05 |
| 463 | 잡담 | 장누수,피부트러블,두피염,무좀 다 말살시킴 1 | 9916 | 0 | 2025.03.05 |
| 462 | 잡담 | 영양제 26종 챙겨먹는 사람인데 | 9704 | 0 | 2025.03.05 |
| 461 | 잡담 |
레이 커즈와일 평소 사진.jpg
|
9759 | 0 | 2025.03.05 |
| 460 | 잡담 | 여드름쟁이들 보시길 | 9727 | 0 | 2025.03.05 |
| 459 | 잡담 |
항산화제의 두얼굴 그리고 근육키우기
|
9907 | 0 | 2025.03.05 |
| 458 | 정보📰 |
OptiMSM Flake 와 Powder 차이에 관한 제품 설명
|
9743 | 0 | 2025.03.05 |
| 457 | 잡담 |
오메가3 ALA -> EPA DHA 전환률
3
|
9784 | 0 | 2025.03.05 |
| 456 | 잡담 |
다이소 건기식 철수는 진짜 약사들의 집단 이기주의다
|
9752 | 0 | 2025.03.05 |
| 455 | 잡담 |
다이소 영양제 목록 (4)
|
9714 | 0 | 2025.03.05 |
| 454 | 잡담 |
다이소 영양제 목록 (3)
|
10003 | 0 | 2025.03.05 |
| 453 | 잡담 |
다이소 영양제 목록 (2)
|
9899 | 0 | 2025.03.05 |
| 452 | 정보📰 |
다이소 영양제 목록 (1)
|
9853 | 0 | 2025.03.05 |
| 451 | 잡담 |
대한약사회에서 입장문 발표햇엇네
1
|
9851 | 0 | 2025.03.05 |
| 450 | 잡담 |
요즘 핫하다는 다이소 영양제 찐 약사가 리뷰 했던데
1
|
9783 | 0 | 2025.03.05 |
| 449 | 잡담 |
다이소 영양제 판매 근황
|
9793 | 0 | 2025.03.05 |
| 448 | 잡담 |
다이소에서 파는...영양제 종류 ㄹㅇ...jpg
|
9765 | 0 | 2025.03.05 |
| 447 | 잡담 |
요즘 독감이 유행이라던데...🤧 명의가 알려주는 감기와 독감의 차이 #명의 #독감 #감기
|
347 | 0 | 2025.01.22 |
| 446 | 잡담 |
제로콜라 의학리뷰: 과연 문제가 있을까요 없을까요?
|
3256 | 0 | 2024.12.01 |
| 445 | 잡담 |
30대 이후 여성분들이 챙겨 드시면 극적인 삶의 변화가 나타나는 영양제
|
3636 | 0 | 2024.12.01 |
| 444 | 잡담 | 진짜 지루성피부염 환자 이틀만에 완치시킨 영양제(구라아님,망간아님) 2 | 3839 | 0 | 2024.11.15 |