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심각하고 장기적인 비타민 C 결핍은 치명적인 괴혈병으로 이어질 수 있으며, 다행히도 오늘날에는 드문 것으로 간주됩니다. 그러나 혈장 농도가 23μM 미만인 중증의 비타민 C(vitC) 결핍(저비타민 C증)은 서구 세계 인구의 최대 10%에 영향을 미치는 것으로 추정되지만, 괴혈병 외에 임상적 특징은 비타민 C 결핍과 관련이 없습니다. 뇌는 결핍 중에 높은 비타민 C 함량과 독특하게 높은 수준을 유지하여 뇌에서 비타민 C의 중요성을 뒷받침합니다. 작용에는 항산화제와 보조 인자 기능이 모두 포함되어 비타민 C 결핍은 뇌의 여러 표적에 영향을 미칠 가능성이 높으며, 높은 세포 대사와 미성숙한 항산화 시스템이 민감성을 증가시킬 수 있는 발달 중에 특히 중요할 수 있습니다. 그러나 괴혈병이 아닌 비타민 C 결핍 상태와 발달하는 젊은 뇌에 미치는 영향에 대한 연구는 드뭅니다. 이 서술적 검토는 생체 내 및 특히 뇌에서 비타민 C 항상성을 조절하는 복잡한 메커니즘에 대한 포괄적인 개요를 제공합니다. 주로 실험 동물 모델의 결과를 바탕으로 뇌에서 비타민 C의 기능과 뇌 발달 중 결핍의 잠재적 결과를 강조합니다. 비타민 C에 대한 미래 연구에 대한 관점이 설명됩니다.
1. 서론
대부분의 동물은 간에서 비타민 C(vitC)를 합성할 수 있지만 물고기, 새, 인간, 비인간 영장류, 기니피그, 박쥐를 포함한 일부 종은 생존을 보장하기 위해 충분한 식이 비타민 C 공급에 전적으로 의존하도록 진화했습니다[ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ]. 내인성 간 비타민 C 생산의 중단은 영장류와 기니피그에서 약 6천만 년과 1천4백만 년 전에 발생한 L-gulono-γ-lactone oxidase 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다[ 6 , 7 , 8 , 9 ]. 이 돌연변이는 비타민 C 생합성을 기능 장애로 만들고 식이 공급이 부족하면 생명을 위협하는 비타민 C 결핍의 위험을 초래합니다.
인간의 비타민 C 섭취에 대한 권장 사항(권장 일일 섭취량, RDI)은 주로 괴혈병을 예방하기 위한 것이며, 국가마다 다르며 성인의 경우 40~110mg/일 범위로 혈장 농도가 25~60μM이 됩니다[ 10 , 11 , 12 ]. 권장 사항에도 불구하고 비타민 C 결핍/저비타민 C증(혈장 농도가 23μM 미만인 경우 정의, <11μM은 심각한 비타민 C 결핍을 나타냄)[ 13 ]은 서구 세계 인구의 최대 10%에 영향을 미치는 것으로 추산되며, 흡연자, 임산부, 어린이 등 일부 그룹에서 유병률이 증가합니다[ 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ]([ 20 , 21 ] 에서 검토 ). 대규모 인구 연구에서는 비타민 C 결핍과 심혈관 질환, 암 및 2형 당뇨병, 지방간 질환과 같은 대사 질환 등의 질병 위험 증가를 연관시켰습니다. 그러나 괴혈병 외에 비타민 C 결핍의 진단적 특징은 아직 확인되지 않았습니다[ 22 ].
비타민C를 고려할 때 뇌는 특히 흥미롭습니다. 뇌는 비타민C 수치가 높고 결핍 시 다른 기관보다 최대 100배 더 높은 수치를 유지할 수 있어 뇌에서 비타민C를 선호한다는 것을 강조합니다[ 23 , 24 ]. 괴혈병의 초기 증상에는 비특이적 기분 장애와 우울증이 포함되며, 이는 비타민C 결핍이 진행됨에 따라 뇌에 부정적인 영향을 미친다는 것을 뒷받침합니다[ 25 ]. 또한 뇌로의 활성 비타민C 운반이 없는 상태로 태어난 생쥐는 뇌출혈을 보이며 출생 후 오래 생존하지 못하여 비타민C 고갈이 뇌와 주산기 생존에 해롭다는 것을 보여줍니다[ 26 , 27 ]. 이유기 기니피그의 비타민 C 결핍(비타민 C 섭취 없음)은 뇌에서 산화 스트레스와 DNA 복구 마커를 유발하여 신생아 뇌가 비타민 C 감소에 민감하며, 이는 초기 생애 동안의 높은 성장률과 비교적 미숙한 항산화 시스템으로 인해 악화될 수 있음을 뒷받침합니다[ 24 ]. 따라서 뇌는 비타민 C의 표적 기관이며 어린 뇌는 결핍 상태에 특히 취약할 수 있습니다. 따라서 뇌 발달과 기능에 미치는 추정 효과는 인간에서도 비타민 C 결핍증의 세부적이지 않고 인식되지 않은 결과일 수 있습니다.
이 서술적 리뷰는 Pubmed, Web of Science 및 Google Scholar를 통한 온라인 검색에서 파생된 선택된 문헌을 기반으로 하며, 과학 분야 내의 중심적인 발견을 식별하기 위해 주제별 접근 방식을 적용합니다. 키워드에는 비타민 C, 아스코르브산, 아스코르브산, 결핍, 뇌 및 뇌 발달이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
2. 체내 비타민 C 조절
신체 내 비타민 C 흡수, 분포 및 배설은 다양한 수송 메커니즘에 의해 조절되며, 이는 세포 내 재활용을 위한 세포 용량과 함께 매우 복잡한 분포 프로필로 이어집니다[ 28 ]. 비타민 C 연구를 수행하고 평가할 때 수반되는 과제에 대한 통찰력을 제공하기 위해 생체 내 비타민 C 항상성을 조절하는 메커니즘을 아래에 자세히 설명합니다.
2.1. 세포 내 비타민 C 흡수
건강한 개인의 경우 수용성 비타민 C는 주로 아스코르브산 음이온(ASC)으로 존재하며 산화된 형태인 탈수아스코르브산(DHA)은 무시할 수 있는 비율만 존재합니다[ 29 ]. 대부분의 세포가 DHA에서 ASC를 효과적으로 재활용하므로 일반적으로 둘 다 총 비타민 C 풀에 기여하는 것으로 간주됩니다.
2.1.1. 아스코르브산 수송
vitC의 주요 수송은 ASC의 활성 수송을 통해 달성됩니다. 이는 막 결합 나트륨 의존성 vitC 공동 수송체(SVCT)에 의해 제어되어 에너지를 많이 필요로 하는 나트륨 결합 공동 수송을 통해 세포와 조직에서 ASC의 농도를 증가시킬 수 있습니다[ 28 , 30 , 31 , 32 ]. SVCT를 발현하지 않고 ASC의 단순 확산과 촉진된 DHA 확산에 의존하는 적혈구와 성상세포와 같은 예외가 있지만[ 33 , 34 ], SVCT 매개 수송은 생체 내 vitC 수송의 주요 조절자로 간주됩니다. SVCT는 SVCT1과 SVCT2 수송체(각각 SLC23A1 및 2 유전자에 의해 인코딩됨)의 두 가지 유형으로 구성되며 조직과 세포에 균일하게 존재하지 않습니다[ 32 , 35 ].
분포 및 화학적 특성(친화도 및 용량)을 기준으로 SVCT1은 장 흡수 및 신장 재흡수에 관여하는 주요 수송체로 간주되어 전신 비타민 C 항상성을 조절하는 반면 SVCT2 수송체는 혈액 및 세포외액에서 조직으로의 ASC 수송을 제어합니다[ 28 , 34 , 36 ]. SVCT-1은 주로 상피세포에 존재하며 낮은 친화도(Km 65–252 μM) 및 높은 용량(Vmax 약 15 pmol/분/세포) 수송이 특징이어서 ASC의 "대량 수송체" 역할을 뒷받침합니다[ 30 , 37 , 38 ]. 예를 들어, SVCT1 수송체는 장 상피 표면 세포의 정단부에 위치하여 장 내강 내용물에서 ASC 흡수를 가능하게 하고 신장 세관 상피에 위치하여 사구체 초여과액에서 ASC 재흡수를 허용합니다[ 32 , 39 ].
SVCT2 수송체는 대부분의 세포 유형에서 발현되며 SVCT1에 비해 더 높은 친화성(Km 8–69 μM)을 갖지만 용량(Vmax 약 1 pmol/분/세포)이 낮아 세포 밖 농도가 낮을 때에도 세포 ASC 수준을 유지하는 역할을 뒷받침합니다[ 30 , 35 , 40 ]. 두 개의 추가 SVCT(SVCT3/ SLC23A3 및 SVCT4/ SLC23A4 ) 가 특성화되었지만 vitC 수송에 관여하는 것으로 나타나지 않았습니다[ 41 , 42 ]. SVCT1과 SVCT2 모두에서 수송체 용량에 영향을 미칠 가능성이 있는 두 개의 단일 뉴클레오티드 다형성이 확인되었습니다. 그러나 vitC 동역학에 대한 추정 효과와 집단 내 다형성 분포에 대한 데이터는 현재 부족합니다[ 22 , 43 , 44 ].
2.1.2. 데히드로아스코르브산 수송
세포 외 DHA 수치는 세포막 전체에 걸쳐 농도 기울기를 유지하여 혈장과 세포 외액에서 세포로의 수동 확산을 가능하게 합니다[ 28 ]. 적혈구의 재활용 용량을 계산한 결과 혈류에 있는 ASC의 총량은 3분 이내에 재활용될 수 있는 것으로 추정되었으며, 이는 순환 산화환원 균형을 유지하고 잠재적으로 ASC 저장소 역할을 하는 적혈구의 중요한 역할을 강조합니다[ 45 , 46 ]. 일반적으로 혈류의 DHA 농도는 ASC의 농도보다 훨씬 낮기 때문에 세포 비타민 C 풀에 대한 기여도는 대체로 무시할 수 있는 것으로 간주됩니다. 그러나 예를 들어 전신 산화 스트레스 중 및 염증 상태에서 DHA 농도가 증가한 경우 DHA의 기여도가 더 높을 수 있습니다[ 31 ].
세포막을 통한 단순 확산 외에도 DHA 흡수는 신체의 여러 세포 유형에 존재하는 막 결합 포도당 수송체(GLUT 1~4 및 8)를 통한 용이한 확산을 통해 발생합니다[ 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]. 적혈구 및 성상세포와 같은 일부 세포는 GLUT 수송체만 발현하므로 비타민 C 공급원으로서 DHA 흡수에만 전적으로 의존합니다[ 33 , 34 ]. DHA는 본질적으로 GLUT 매개 수송에서 포도당과 경쟁합니다. 원칙적으로 용이한 확산은 GLUT 수송체를 통한 농도 주도의 양방향 수송을 허용하지만, 세포 내 DHA의 ASC로의 환원은 세포 내로의 지속적인 DHA 확산을 선호하는 반면, 세포 내 DHA 수치의 농도의 활발한 증가를 허용하지 않습니다.
세포 내 재활용은 비타민 C 항상성의 초석을 구성합니다. 가장 효율적인 저분자량 항산화제 중 하나의 역할을 수행하는 ASC는 자유 라디칼을 소거하기 위해 전자를 쉽게 제공하므로 결과적으로 산화되어 DHA 형성으로 이어집니다[ 29 ]. 그런 다음 DHA는 ASC로 다시 재활용되거나 대사될 수 있습니다[ 34 , 52 , 53 ](그림 1). 세포 외 DHA가 세포에 흡수되면 즉시 ASC로 환원되어 평형 주도 DHA 흡수를 촉진합니다. 이런 식으로, 필요한 환원제가 사용 가능한 한 ASC와 DHA의 세포 농도를 균형 있게 조절할 수 있습니다.
2.2. 세포 내 비타민 C 유출
비록 전신 항상성을 유지하는 데 필수적이기는 하지만, 세포 밖으로 vitC를 운반하는 메커니즘은 놀랍게도 공개되지 않았습니다. SVCT는 유입 수송체로만 작용하는 것으로 보이며 ASC 유출에 적극적으로 관여하지 않습니다[ 54 ]. 수동 확산이 예상되지만, 이 경로는 생리학적으로 중성 pH에서 <1%의 비결합 ASC 분획에만 관련이 있습니다[ 28 ]. 적혈구에서 DHA의 세포 내 감소는 ASC 방출을 촉진하지만 DHA 흡수에 비해 약 10%의 낮은 비율이며[ 55 ], 간세포와 내피 세포 모두 단순 확산에서 허용되는 것보다 빠른 속도로 세포 내 ASC 축적에 반응하여 ASC를 방출하는 것으로 나타났습니다[ 56 , 57 ].
따라서 다른 외향 수송 경로가 vitC 조절에 참여해야 하는 것으로 보입니다. 이는 인간에게 250mg의 아스코르브산을 경구 투여한 후 약 3시간 후에 최대 혈장 농도가 나타나는 것을 감안할 때 분명하며, 이는 장 상피 세포의 기저외측 막을 통한 단순 확산과 혈류로의 이동으로는 달성될 가능성이 낮습니다[ 58 ].
ASC 유출을 위한 막 결합 음이온 채널이 제안되었지만 생체 내 비타민 C 항상성에 대한 기여도는 결정되지 않았습니다[ 31 , 54 , 59 ]. 시험관 내 성상세포의 삼투성 팽창은 ASC 방출을 유도하여 삼투 조절 및 체적 민감 음이온 채널이 세포 외 ASC를 제공하는 메커니즘(예: 신경 세포 흡수)임을 시사합니다[ 31 , 60 ]. 마찬가지로 배양된 신경아세포종 세포에 대한 연구는 음이온 채널이 글루타메이트에 대한 반응으로 신경 세포 ASC 유출에 관여한다는 것을 시사합니다[ 61 ]. 인간 주변세포에 대한 시험관 내 연구는 이러한 세포에서 대체 유출 시스템을 시사합니다. 공개되지 않은 vitC 유출 메커니즘 중 하나 이상의 존재는 특정 세포 유형이 내인성 신호 전달에 반응하여 vitC를 분비하는 능력, 예를 들어 정맥 주사된 부신피질자극호르몬에 반응하여 부신에서 빠르게(몇 분 이내) 방출되는 것[ 62 ]에 의해 입증됩니다. 또한 뇌의 ASC 유출은 신경전달물질인 글루타메이트에 의해 유도되며, 이는 신경 신호 전달을 ASC 유출 및 vitC 항상성과 연결합니다[ 63 , 64 ].
이러한 발견은 전체적으로 ASC 유출을 조절하는 두 가지 이상의 메커니즘이 존재함을 강력하게 뒷받침하며, 일부는 뚜렷한 조직 또는 세포 특이성을 가지고 있습니다. 그러나 세포 내 ASC가 세포 외 환경으로 방출되는 것은 의심의 여지가 없지만, 비타민 C 항상성 조절의 알려지지 않은 특성이 몇 가지 있어 궁극적으로 결과를 예측하고 해석하는 우리의 능력을 제한합니다.
2.3. 비타민 C 약동학
주로 막 결합 수송체에 의해 조절되는 비타민 C 흡수 및 배출은 포화 가능한 과정이며 용량 의존적 비선형 약동학 프로필을 따릅니다[ 28 ]. 건강한 사람이 비타민 C의 용량을 증가시키면 혈장 농도는 일일 비타민 C 섭취량 200~300mg에서 70~80μM(정상 상태)에서 안정을 이룹니다[ 11 , 12 , 65 ]. 조직 수치(정상 상태)는 근육에서 0.3mM, 간에서 1mM이며 신체에서 수치가 가장 높은 뇌 뉴런과 부신에서는 최대 10배입니다[ 28 , 30 , 66 ](그림 2). 조직에서 비타민 C 농도의 우선적 증가는 특정 세포 유형(수송체의 발현)과 비타민 C 농도에 따라 달라집니다. 이 측면에서 뇌와 부신은 만성 결핍 및 고갈 상태에서도 높은 비타민 C 수치를 유지하는 능력으로 구별됩니다[ 23 ]. 기니피그의 데이터에 따르면 비타민 C 고갈(식이에 비타민 C가 없고 전 코르부트산 상태로 이어짐)은 21일 이내에 간 수치를 조직 g당 약 26nmol로 60~100배 감소시키고 신장 수치를 조직 g당 약 13nmol로 50배 이상 감소시켰습니다[ 24 , 67 ]. 그러나 뇌는 500–300 nmol/g 조직의 비타민 C 수치를 유지했습니다(뇌 영역에 따라 다름). 이는 고갈되지 않은 수치의 약 1/3에 해당하며 뇌척수액(CSF)에서 비타민 C 혈장 농도가 1 μM과 3 μM에 불과함에도 불구하고 그렇습니다[ 24 , 67 ]. 전반적인 수치는 기니피그에서 보고된 수치와 다르지만 비타민 C를 합성할 수 없는 gulo −/− 마우스 에서는 결핍 및 고갈 상태에서 비타민 C를 뇌에 유지하는 능력이 보존됩니다 [ 68 , 69 ]. 알데히드 환원효소 1a 결핍( akr1a −/− ) 및 노화 마커 단백질 30/글루코락토나아제 노크아웃(SMP30/GNL −/− ) 마우스 균주 에서도 손상된 비타민C 합성이 나타났 으며 이는 비타민C 연구에도 적용됩니다[ 70 , 71 , 72 ].
다양한 수준의 식이 비타민 C를 섭취한 기니피그에서 대부분 조직은 500mg 비타민 C/kg 사료와 40μM(±17.6 SD)의 혈장 농도에서 포화되었습니다[ 73 ]. 특히 뇌와 부신의 용량-농도 곡선은 더 일찍 포화되었습니다. 부신은 250mg 비타민 C/kg 사료에서 정점에 도달했고, 뇌의 전두엽 피질과 소뇌는 150~250mg 비타민 C/kg 사료에서 정점에 도달했고 해마는 250~400mg 비타민 C/kg 사료에서 정점에 도달했습니다[ 73 ](그림 2). 개별 데이터 포인트는 간과 신장이 더 느린 속도로 혈장 농도가 계속 증가하는 것을 반영하는 반면 뇌와 부신은 같은 정도로 이를 나타내지 않는다는 것을 나타냅니다. 게다가 뇌와 부신은 더 높은 수준의 비타민 C가 도입되면 쉽게 보충되므로 이러한 기관의 우선 순위가 높다는 것을 시사합니다[ 28 , 73 , 74 ]. 이를 종합하면 포화 정도가 다른 조직에 비타민 C가 매우 복잡하고 다르게 분포된다는 것을 강조합니다. 중요한 점은 데이터가 혈장 농도만으로는 조직 농도를 직접 예측할 수 없다는 것을 보여준다는 것입니다.
3. 비타민 C를 뇌로 운반
뇌는 비타민 C 수송 및 분포와 관련하여 고유한 특성을 가지고 있으며, 신경 세포는 혈장 농도 50~70μM에서 매우 높은 수준의 비타민 C(최대 10mM)를 보입니다[ 75 , 76 ]. 게다가 뇌는 대부분의 다른 장기가 고갈되더라도 결핍 기간 동안 인상적으로 높은 비타민 C 수준을 유지합니다[ 24 , 73 ]. 기니피그에 대한 연구에 따르면 식이 비타민 C가 없는 경우(고갈) 간과 신장은 3~4주 이내에 고갈되고 수치가 대조군 수준의 2% 미만으로 떨어집니다[ 24 , 67 ]. 그러나 뇌는 혈장 농도 1μM 및 괴혈병(체중 정체)의 초기 임상 증상이 나타나더라도 대조군의 약 25~30%(3~500nmol/g 비타민 C) 수준을 유지합니다[ 67 ]. 괴혈병이 아닌 낮은 수준의 비타민 C(사료 1kg당 100mg의 비타민 C)를 지속적으로 섭취하여 혈장 농도가 4~5μM이 되면 뇌는 혈장 농도보다 100~150배 높은 수치를 유지하는 반면, 혈장 농도가 70μM일 때는 15~20배 증가합니다[ 67 , 73 ]. 뇌에서 비타민 C 결핍이 장기간 지속되는 동안에도 비타민 C 수치를 선호하는 능력은 어린 시절부터 어린, 성숙한, 늙은 기니피그에 이르기까지 모든 연령대에서 보존됩니다[ 24 , 74 , 77 , 78 , 79 ]. 이는 뇌의 높은 우선순위를 강조하며 비타민 C가 모든 생애 단계에서 뇌에서 중요한 역할을 한다는 것을 뒷받침합니다. 그러나 뇌 비타민 C 수치의 이러한 우선적 운반 및 유지를 제어하는 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.
3.1. 혈액-뇌 장벽 통과
몇 가지 예외를 제외하면 분자는 혈액-뇌 장벽(BBB) 또는 맥락막총을 통과하여 뇌척수액으로 들어가 세포외 공간과 뇌 조직에 도달해야 하므로 뇌로의 통과를 위한 제한 장벽을 형성합니다[ 80 ].
3.1.1. ASC 전송
뇌로의 vitC의 주요 수송은 SVCT2 수송체를 통해 이루어지는 반면, SVCT1은 존재하지 않는다[ 32 , 38 ]. SVCT2 수송체가 없는 녹아웃 마우스( svct2 -/- 또는 slc23a2 -/- )에 대한 연구는 SVCT2를 매개로 한 vitC의 뇌 수송이 필수적인 역할을 한다는 것을 보여주었다[ 26 , 27 ]. 태아 발달은 임신 말기에는 정상적으로 보이지만 새끼 수는 감소한다. 뇌와 폐의 vitC 수치는 거의 감지할 수 없을 정도로 낮아 SVCT2 수송이 없다는 것을 확인하고, 태어나면 새끼는 거의 즉시 죽으며 피질 표면과 더 깊은 뇌 구조에 뇌출혈, 뇌의 산화 스트레스와 세포사멸을 보이지만 전신성 괴혈병의 징후는 없다[ 26 , 27 ].
SVCT2 수송체는 맥락막총 내피에 위치하며 혈류에서 ASC의 활성 흡수를 가능하게 합니다[ 33 , 81 , 82 , 83 ]. 또한 마우스에 대한 생체 연구에서 주입 시 14C로 표지된 vitC가 맥락막총으로 빠르게 분포되는 것이 나타났습니다[ 84 ]. 현장 하이브리디제이션 연구에서 맥락막총에 SVCT2가 존재한다는 것이 확인되었으며, 이는 활성 및 Na 의존적 수송(67 μM의 Km)이 ASC 흡수의 주요 조절자로서 맥락막총에서 SVCT2 매개 수송을 강화한다는 시험관 내 배양 연구에 의해 뒷받침됩니다[ 85 ]. 그런 다음 ASC는 확산 또는 유출 메커니즘을 통해 맥락막 상피를 통과하여 뇌척수액으로 들어갑니다. SVCT2 면역 반응성은 뇌실 상피세포와 단핵구에서 발현을 나타내어 이것이 CSF에서 뇌로의 ASC 수송 경로임을 시사합니다. 그러나 이 수송의 정도는 아직 결정되지 않았습니다[ 82 , 83 ].
3.1.2. DHA 수송
혈액-뇌 장벽 내피세포는 SVTC2 수송체를 발현하지 않지만 DHA 확산을 촉진할 수 있는 막 결합 GLUT1 수송체를 갖고 있습니다[ 86 , 87 ]그림 3). 뇌 미세혈관에서 GLUT1은 성상세포 돌기 주변에서 강도가 증가한 내피세포의 내강 측에서 발현됩니다[ 88 ]. 건강한 개인에서는 BBB를 통한 DHA 수송이 뇌의 전반적인 비타민 C 상태에 미치는 영향은 무시할 만하지만, 질병 중에 산화 속도가 증가하는 경우와 같이 뇌로의 DHA 수송이 증가할 가능성이 있습니다[ 89 , 90 ]. 그러나 극히 낮은 비타민 C 수치, 유도된 뇌 손상 및 svct2 −/− 마우스의 죽음은 고갈 상태에서 적절한 비타민 C 수치를 유지하기에 DHA가 뇌로 수송되는 것만으로는 충분하지 않다는 것을 효과적으로 강조합니다[ 26 , 27 ].
3.2. 뇌 내부
3.2.1. 뉴런으로의 비타민 C 수송
신경 세포는 신체에서 가장 높은 수준의 비타민 C를 나타내며 혈장 농도가 50~70 μM일 때 최대 10 mM에 이릅니다[ 75 , 76 ](그림 3). 뉴런은 SVCT2와 GLUT 수송체를 모두 발현하며 SVCT2 수송체는 비타민 C 흡수의 주요 공급원으로 간주됩니다. 생체 내에서 SVCT2 발현은 주로 세포체에 위치하는 것으로 보이지만 시험관 내에서도 뉴런 축삭에 광범위하게 발현되는 것으로 나타났습니다[ 32 , 75 , 83 , 91 , 92 , 93 ]. SVCT2 발현은 뇌 영역마다 다르며 대뇌 피질, 해마, 치아상회, 소뇌에서 가장 강렬합니다[ 83 ]. 비타민 C 수치는 SVCT2를 주요 신경 ASC 수송체로 뒷받침하는데, 이는 인간, 쥐, 생쥐 및 기니피그에서 피질(전두엽 및 두정엽), 소뇌 및 해마에서 높은 비타민 C 수치를 통해 반영되지만 절대 수치는 종마다 다를 수 있습니다[ 67 , 68 , 73 , 76 , 94 , 95 , 96 ]. 기니피그의 용량-농도 곡선은 해마에 비해 소뇌와 전두엽 피질에서 더 높은 Cmax를 보여줍니다(1689, 1552 및 1223 nmol/g). 소뇌와 피질은 해마(~300 mg 비타민 C/kg 사료)에 비해 ~200 mg 비타민 C/kg 사료에서 포화됩니다[ 73 ] (그림 2). 이는 뇌로의 비타민 C 수송이 영역 간에 우선순위가 매겨지고 해마는 장기 결핍 시 우선순위가 낮을 수 있으며 비타민 C 섭취 감소의 부정적인 결과에 더 취약할 수 있음을 보여줍니다[ 73 ]. svct2 −/− 마우스 의 배양된 해마 신경 세포는 대조군에 비해 성장이 감소하여 신경 세포 발달과 기능에서 SVCT2의 필수적인 역할을 뒷받침합니다[ 93 ]. 놀랍게도 생체 내 비타민 C 고갈 및 결핍은 뇌 조직에서 SVCT2 수송체의 mRNA 발현 상향 조절에 반영되지 않아 다른 메커니즘이 뇌 비타민 C 수준을 유지하는 데 중요할 수 있음을 암시합니다[ 67 , 77 , 79 , 97 ].
SVCT2-매개 ASC 수송 외에도 신경 세포는 시냅스 활동과 같은 고에너지 요구에 따라 주로 신경 세포 과정(예: 축삭 말단 및 신경 필라멘트의 수상돌기)에서 GLUT-3를 발현합니다[ 33 , 48 , 88 , 98 , 99 , 100 ]. 주목할 점은 DHA가 재활용 과정에서 환원제를 소모하여 신경 세포에 잠재적으로 독성이 있으며, 따라서 GLUT-매개 DHA 흡수는 산화 스트레스와 관련된 세포 손상 효과를 악화시킬 가능성이 있다는 것입니다[ 101 , 102 ]. GLUT-3 면역 반응성은 성인과 비교하여 신생아 유아에서 차등 발현 패턴을 보이며, 이는 뇌의 발달 및 성숙 중에 수송체 메커니즘이 잠재적으로 성숙되었음을 나타냅니다[ 99 ].
배아 발달 동안 ASC 수준은 뇌 영역 간 및 시간에 따라 다릅니다(마우스의 경우 배아일(E) 15~18). 이는 요구량 증가 때문일 가능성이 높습니다[ 97 ]. SVCT2 발현은 마우스의 피질과 소뇌에서 ASC를 증가시키지 않았지만 E13(신경발생기)에서 신경교발생기(E15~19)로 발달 단계와 함께 증가했으며 출생 직후에 증가했습니다[ 97 , 103 ]. 뇌실 및 뇌실하 영역의 배아 신경 상피와 배아 맥락총 세포에서 SVCT2 발현은 뇌척수액으로의 ASC 수송과 이어서 신경세포 및 신경교세포 전구세포로의 수송이 초기 발달 동안 세포 분화에 중요하다는 것을 더욱 뒷받침합니다[ 92 ]. 발달 중인 생쥐에서 SVCT2 mRNA와 단백질 발현은 ASC 수준과 반대 발현 패턴을 보였으며, 피질과 소뇌에서 현저한 출생 후 증가가 나타났습니다. 이는 발달 중에 뇌 ASC 요구 사항과 SVCT2 분포가 변했음을 시사합니다[ 97 , 104 ]. 출생 후 생쥐 새끼에서 SVCT2 mRNA의 분포는 신경 세포와 시냅스의 순차적 성숙으로 인해 시간이 지남에 따라 피질과 소뇌 영역에서 달랐으며, 성인 뇌에서 보다 균일한 분포와 대조적이었습니다[ 104 , 105 ].
3.2.2. 신경아교세포로의 비타민 C 수송
뇌의 비신경 세포/아교 세포는 생체 내에서 SVCT2를 발현하지 않으며 GLUT-1을 통한 GLUT 매개 DHA 수송에 의존하며, 현재 가장 많이 조사되고 있는 세포는 성상세포입니다[ 81 , 106 , 107 ]. GLUT-1 발현은 신경 필라멘트 내의 성상세포 돌기와 혈관과 매우 가까운 성상세포 발 돌기에서 보고됩니다[ 88 , 100 ]. 성상세포는 신경 세포에 비해 높은 환원 능력을 가지고 있으며 DHA는 빠르게 환원되어 비타민 C 수치가 약 1mM에 도달하면서 세포 내 ASC 농도가 증가할 수 있습니다[ 33 , 75 ](그림 3). 이웃 세포에서 GLUT 매개 흡수를 위해 DHA를 방출하여 높은 비타민 C 수치를 축적하고, 이후 감소하고 ASC를 축적하는 능력("바이스탠더 효과")은 다른 세포 유형에 대해 보고되었으며 뇌에서 비타민 C 항상성을 조절하기 위한 신경-신경교세포 상호 작용의 모델로 제안되었습니다[ 87 , 108 , 109 ]. GLUT-1 매개 수송을 통해 별세포는 DHA를 흡수하고 ASC로 재활용하고 세포 내로 ASC를 격리하여 세포외 기질(ECM)로 방출하고 이후 신경으로 흡수합니다. 이런 식으로 DHA는 세포 구획화를 통해 효과적으로 재활용되며, 별세포가 중요한 ASC 공급원임을 강조합니다[ 87 ]. ASC가 성상세포에서 ECM으로 방출되는 방식은 명확하지 않지만 체적 및 이온 조절 채널 메커니즘과 글루타메이트 방출 및 재흡수 교환 시스템과의 잠재적 결합이 시험관 내 연구에서 제안되었습니다[ 60 , 63 , 110 , 111 ].
성상세포 "ASC 저장소"가 뇌에 대한 산화적 손상으로부터 추가적인 보호를 제공할 수 있다는 가능성이 있습니다. 예를 들어, 신경 세포 저산소증의 경우에 이것이 사실일 수 있으며, 과도한 DHA의 빠른 흡수와 재활용을 허용하고 차례로 ASC의 방출을 허용합니다. 저산소증은 뇌 모세혈관 내피세포에서 SVCT2 단백질을 유도하고[ 112 , 113 ] 신경 세포와 핵 병변 주변의 성상세포에서 SVCT2 mRNA 발현을 증가시켜 저산소증이 뇌 ASC 수송 메커니즘의 유도제임을 강조하고 성상세포가 저산소 조건에서 ASC 수송을 유도하는 능력을 가지고 있을 수 있음을 시사합니다[ 81 , 106 , 112 , 113 ]. 최근 쥐에 대한 연구에서는 성상세포의 SVCT2 발현을 유도된 반응성 성상세포증과 연결하고 잠재적으로는 직접적인 뇌 손상과도 연결하여 성상세포의 반응성이 최소한 특정 유형의 뇌 질환에서 ASC 수송의 변화를 유도할 수 있음을 시사했습니다[ 114 ].
4. 비타민 C는 뇌에서 기능합니다
비타민 C는 생물학적 시스템에서 가장 효율적인 저분자량 항산화제 중 하나이며, 알려진 모든 생물학적 기능은 ASC의 환원 특성과 관련이 있습니다.자유 라디칼 반응의 1전자 환원 전위("서열")에서 낮은 위치에 있는 ASC는 반응성 산소종(ROS)과 같은 자유 라디칼을 소거하거나 비타민 E와 같은 다른 항산화제를 복원하는 데 환원 당량을 쉽게 제공하지만 그 과정에서 산화됩니다[ 29 , 115 , 116 , 117 ].정상적인 세포 대사의 일부인 ROS는 효소 및 항산화제 환원에 의해 억제되어 이 대사 부산물의 균형을 맞춰 산화 환원 항상성을 유지합니다.예를 들어 항산화제 수치가 감소하여 균형이 깨지면 ROS가 축적되어 불리한 수준에 도달하여 세포막, 세포소기관 및 DNA를 손상시킬 수 있는 산화 스트레스를 발생시키고 궁극적으로 세포 기능과 생존에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 비특이적 항산화 기능 외에도 비타민 C는 예를 들어 효소 반응에서 Ca o-인자로 작용하여 더 구체적인 기능을 합니다. 아래 섹션에서는 뇌에서 비타민 C와 관련된 주요 기능에 대한 개요를 제공하며, 비타민 C 결핍의 경우 부정적인 영향을 받기 쉬울 수 있습니다(그림 4).
4.1. 다중불포화지방산의 산화 방지
뇌에서 ASC의 핵심적이고 일반화된 항산화 기능은 ROS가 지질 과산화를 유도하지 못하도록 방지하여 세포막의 무결성과 기능을 유지하는 것입니다[ 29 ]. 낮은 비타민 C는 다른 항산화제(비타민 E 및 글루타치온(GSH))가 존재하더라도 지질 과산화를 직접 증가시켜 세포막의 산화적 손상을 방지하는 데 ASC의 중심 역할을 보여줍니다[ 118 , 119 ]. 이 측면에서 뇌는 산화되기 쉬운 장쇄 다중불포화지방산(PUFA) 수치가 높고 대사 활동이 높아 민감도가 높아질 수 있습니다[ 120 , 121 , 122 ]. 미성숙한 항산화 시스템과 높은 세포 성장률로 인해 발달하는 뇌에서 이는 훨씬 더 중요할 수 있습니다[ 123 ].
도코사헥사엔산 및 아라키돈산과 같은 PUFA는 신경 시냅스를 포함한 신경 세포막의 주요 구성 요소입니다[ 122 , 124 , 125 ]. 시냅스 전후 막의 구성 및 무결성은 신경전달물질 방출, 수용체 결합 및 분해에 중심적이며, 이는 시냅스소체 지질막의 동적 조절이 신경 신호 전달에 필수적임을 강조합니다(검토: [ 126 ]). PUFA 및 PUFA 유도체는 또한 모노아민 신경전달물질, 감마 아미노 부티르산(GABA) 방출 및 글루타메이트 방출 및 재흡수를 통해 신경 신호 전달과 연결됩니다[ 120 , 127 , 128 , 129 ]. 세포 내부에서 ROS는 막 PUFA와 반응하여 지방산 라디칼, 지질 과산화물 라디칼 및 지질 과산화물을 생성할 수 있으며, 이는 추가적인 지질 과산화를 촉진하고 자체 전파되는 악순환을 확립할 수 있습니다. 산화는 PUFA를 더 작은 세포독성 분자(예: 말론디알데히드(MDA) 및 4-하이드록시-2-노네날 및 카르복시알킬피롤 단백질 부가물)로 분해하여 세포와 세포막을 손상시키고 신경 기능 감소 및 신경 퇴행성 질환과 관련이 있습니다[ 120 , 130 , 131 , 132 , 133 ]. 특히, 뇌 발달 동안 PUFA는 신경 전구 세포의 증식과 생존 조절에 중요한 것으로 생각됩니다[ 134 , 135 , 136 ]. 심각한 비타민 C 결핍은 이유기 기니피그에서 MDA를 비결핍성 대조군에 비해 두 배 이상 증가시켰고, svct2 −/− 마우스 새끼에서는 F 2 - 이소프로스탄과 F 4 - 뉴로프로스탄(각각 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 과산화 생성물)이 상당히 증가했습니다[ 24 , 27 ]. 이와 일치하게, gulo −/− 마우스의 결과는 뇌 MDA 수치가 증가했으며, 이는 ASC 수치가 감소했음을 반영하고 뇌 지질 과산화에 지역적 차이가 있음을 나타냈습니다[ 137 ]. 이는 뇌에서 PUFA의 필수 기능을 강조하고 ASC가 지질 과산화를 방지하고 신경 세포막 무결성, 기능 및 생존을 보호하는 중심 항산화제임을 뒷받침합니다.
4.2. Fe 2+ -2-Oxogluterate-의존성 디옥시게나 제의 보조 인자
4.2.1. 콜라겐 합성
vitC의 가장 잘 알려진 기능은 콜라겐 형성에서의 역할로, Fe 2+ -2-옥소글루타르산 의존성 디옥시게나제에 의한 콜라겐 폴리펩타이드의 수산화에서 보조 인자로 작용하여 삼중 나선 콜라겐의 조립을 가능하게 합니다.ASC 결핍은 불충분한 수산화와 그에 따른 안정적인 콜라겐 대신 프로콜라겐의 방출을 초래합니다[ 138 , 139 , 140 ].그로 인한 기능 장애 콜라겐 형성은 궁극적으로 혈관벽의 콜라겐 구조 붕괴를 유발하며, 이는 모세혈관의 약화로 인한 피부, 잇몸 및 골막하 출혈을 동반한 괴혈병의 임상적 특징에 반영됩니다[ 141 , 142 , 143 , 144 ]. 태아 s vct2 −/− 마우스의 뇌 기저막에서 콜라겐 IV 수치는 감소했지만 벽측 내배엽 세포에서는 수치가 증가했습니다. 이는 세포 내 프로콜라겐 합성은 그대로이지만 성숙한 콜라겐 IV의 분비와 조립은 그대로라는 것을 뒷받침합니다[ 27 ].
4.2.2. 저산소 유도 전사 인자
Fe 2+ -2-옥소글루테레이트 의존성 디옥시게나제 수산화 반응 에서의 역할은 또한 ASC를 저산소 유도 전사 인자(HIF)의 조절에 두며, 그 중 HIF1α가 가장 풍부합니다[ 145 , 146 ]. HIF는 산소 긴장 감소에 대응하여 혈관 생성, 세포 사멸 및 세포 대사 변화를 촉진하는 유전자의 전사를 조절합니다[ 147 , 148 ]. 생리학적으로 정상적인 산소 수준에서 HIF α-서브유닛은 수산화되어 분해되지만 산소가 없으면 수산화 반응이 억제되고 HIF α-서브유닛이 활성화됩니다(안정화 및 조립)[ 147 ]. ROS가 HIF 축적을 촉진하기 때문에 ASC는 ROS 소거를 통해 HIF 조절에 간접적인 역할을 합니다[ 149 ]. HIF1α 유도 전사는 뇌 외상 및 저산소-허혈 유도 뇌 손상에 따른 신경 세포 사멸 증가 및 기능적 결손과 관련이 있습니다[ 150 , 151 , 152 ]. 그러나 덜 심각한 저산소 상태에서는 HIF 활성화로 인해 에리트로포이에틴 및 혈관 내피 성장 인자와 같은 신경 보호 유전자의 전사가 증가합니다[ 153 , 154 ]. 발달 중인 뇌에서 저산소증과 그에 따른 HIF 활성화는 세포 대사, 증식 및 혈관신생을 조절하여 기관 형성과 세포 분화를 보장합니다[ 155 , 156 ]. 이런 식으로 HIF 활성화와 그에 따른 표적 유전자 전사는 저산소증의 발생 및 심각도에 따라 보호 및 파괴 메커니즘이 유도될 수 있는 '양날의 검'을 나타냅니다. 비타민 C 결핍의 경우 뇌에서 ASC의 가용성이 감소하여 HIF 분해가 감소하고 ROS가 증가하여 정상적인 뇌 발달에 중요한 요소의 균형 잡힌 전사 조절이 방해를 받는다고 추측할 수 있습니다[ 123 ].
4.2.3. 후생유전적 조절
VitC는 히스톤 탈메틸화에 관여하는 Fe 2+ -2-옥소글루테레이트 의존성 디옥시게나제와 DNA CpG-다이뉴클레오타이드에서 5-메틸시토신을 5-하이드록시메틸시토신으로 수산화시키는 10-11-전좌 1-3(TET1-3) 효소를 통해 세포 프로그래밍의 후생유전학적 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다[ 157 , 158 , 159 ]. 인간 배아줄기세포의 데이터에 따르면 다른 항산화제와 달리 vitC는 TET 효소 활동을 향상시키고 배반포 특성을 촉진하는 DNA 메틸화 패턴을 변경할 수 있는 능력이 있습니다[ 160 ]. 비타민C 결핍 gulo −/− 어미 에게서 유래한 쥐 새끼(E 13.5)에 대한 생체 내 연구는 비타민C 결핍을 비정상적인 TET1 활동과 연결시키고, 그로 인해 생식 세포 발달 중에 DNA 메틸화 패턴이 빗나간다는 것을 보여 줍니다[ 161 ]. 또한, 모체의 비타민C 고갈은 배아 뇌와 간에서 5-하이드록시메틸시토신 수치를 감소시켰습니다[ 161 ]. 마찬가지로, SMP30/GNL −/− 자손의 비타민C 결핍은 간에서 조사된 표적 유전자의 DNA 메틸화 상태를 상당히 변화시켰습니다[ 162 ].
쥐의 태아 중뇌줄기세포는 배양된 도파민 신경 세포의 성숙에 특징적인 유전자(예: 핵 수용체 관련 1, Nurr1 )의 분화 및 전사에서 ASC를 핵심으로 지원합니다[ 163 ]. ASC는 5-하이드록시메틸시토신 양성 세포와 티로신 하이드록실화효소 및 도파민의 생성을 용량 의존적으로 증가시켰으며, 이는 SVCT2 수송체 차단 및 TET1 차단에 의해 사라졌습니다[ 163 ]. 이는 vitC가 도파민 표현형의 발달에 필수적이며 전사 조절이 적어도 부분적으로는 TET1 매개 메틸화 패턴을 통해 조정된다는 것을 나타냅니다[ 163 ]. 또한 vitC는 Jumonji 도메인이 포함된 단백질 D3의 활성 증가를 통해 히스톤 탈메틸화(리신 27 삼중 메틸화를 갖는 히스톤 H3 서브유닛; H3K27m3)를 조절하는 것으로 나타났습니다[ 163 , 164 ].
이러한 연구 결과를 종합해 보면, 배아 발달과 신경 세포 분화 동안 메틸화와 탈메틸화 패턴에서 비타민 C 매개 교차 대화의 중요한 역할을 시사하는데, 이는 아마도 TET 활성과 히스톤 탈메틸화에 미치는 영향을 통해 달성될 것입니다. 그러나 조절 역할을 할 가능성이 낮지는 않지만, 비타민 C 결핍과 DNA 메틸화의 차이와 이후의 뇌 발달과 기능에 미치는 영향 사이의 직접적인 연관성은 아직 확립되지 않았습니다. 또한, 생체 내에서 정상적인 TET 및 메틸화-탈메틸화 활성을 유지하는 데 필요한 ASC 농도와 이것이 일일 비타민 C 섭취량으로 어떻게 변환되는지는 현재 알려져 있지 않습니다.
4.2.4. 카르니틴 가용성
카르니틴은 식이를 통해 공급되며 간, 신장 및 뇌에서 합성됩니다.뇌에서 ASC는 Fe 2+ -2-옥소글루타르산 의존성 디옥시게나제(6-N- 트리메틸리신 디옥시게나제 및 γ-부티로베타인 디옥시게나제)를 포함하는 두 단계에서 보조 인자로 기능합니다[ 165 ].ASC 결핍은 이전에 괴혈병 기니피그에서 카르니틴 합성 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만[ 166 , 167 ] 나중에 비타민 C 결핍 중 보고된 카르니틴 수치 감소의 가장 큰 원인은 합성 감소가 아닌 카르니틴 배출 증가임이 밝혀졌습니다[ 71 , 168 , 169 ].6-N- 트리메틸리신 디옥시게나제 또는 γ-부티로베타인 디옥시게나제 활동 의 중단은 인간의 뇌 발달 및 아마도 뇌 기능에 심각한 결과를 초래할 수 있습니다[ 170 , 171 ]. 또한 카르니틴 보충은 성인 쥐에서 저산소증으로 유발된 뇌 산화 스트레스와 인지 장애를 개선하는 것으로 나타났으며 신생아 쥐에서는 카르니틴이 유도된 저산소증/허혈성 뇌 신경 세포 사멸, 산화 스트레스 및 HIF1α 발현을 감소시켰습니다[ 172 , 173 , 174 ]. 아세틸화-L-카르니틴은 신생아 저산소증 및 외상성 뇌 손상의 실험 모델에서 운동 및 인지 결과를 개선했으며 신생아 저산소성 허혈성 뇌병증을 앓고 있는 유아에서 아실-카르니틴 수치가 감소한 것으로 보고되어 카르니틴이 뇌의 신경 보호에 역할을 한다는 것을 뒷받침합니다[ 175 , 176 , 177 , 178 ].
또한 근육 약화, 피로 및 움직이기 꺼림은 괴혈병의 특징입니다[ 144 ]. 이는 횡문근에서 카르니틴 수치가 감소하는 주변 효과 때문일 수 있으며, 인간의 비타민 C 결핍을 중등도 운동 중 지방산 산화 감소 및 피로와 연결하는 예비 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다[ 179 ]. 괴혈병 기니피그에서는 카르니틴 조직 수치가 감소하고 카르니틴 배설이 증가했지만, 괴혈병 마우스에서는 이러한 현상이 발견되지 않았습니다(SMP30/GNL −/− ). 이는 비타민 C 결핍이 카르니틴에 미치는 영향이 종 간에 일정하지 않을 수 있음을 시사합니다[ 71 ].
4.3. 신호 전달
4.3.1. 모노아민성 신경전달물질
비타민 C는 도파민을 노르에피네프린으로 전환하는 도파민 β-하이드록실화효소의 보조 인자로 작용하여 모노아민성 신경전달을 조절하고 트립토판과 티로신의 테트라하이드로비오테린 매개 수산화반응을 위한 환원 당량을 공급하여 세로토닌과 카테콜아민 전구체의 합성을 향상시켜 뇌 신호 전달과 연결됩니다[ 180 , 181 , 182 , 183 ]. 뇌 피질에서 MDA와 단백질 카르보닐이 증가하는 것과 함께 괴혈병 gulo −/− 마우스는 도파민과 세로토닌 대사산물(3,4-디하이드로페닐아세트산(DOPAC), 호모바닐린산(HVA), 3-메톡시티라민(3-MT) 및 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)) 수치가 감소합니다[ 180 ]. 생쥐는 야생형 및 비타민 C 보충 gulo −/− 대조군과 비교하여 미로에서 유래된 행동 시험에서 운동 활동, 그립 강도 및 성능이 감소했습니다. 행동의 차이는 비타민 C 재보충 후 근절되었으며, 이는 비타민 C가 신경 신호 전달 및 후속 기능에 미치는 직접적인 영향을 뒷받침합니다[ 180 ]. 장기(8주) 비괴혈병 비타민 C 결핍증이 있는 어린 기니피그는 대조군과 비교하여 모리스 수중 미로에서 상당히 낮은 성적을 보였고 해마에서 5-HIAA:5-하이드록시트립타민 비율이 증가하여 대사 산물의 불균형을 나타냅니다[ 184 , 185 ]. 따라서 비타민 C 결핍군에서 기록된 행동 변화는 카테콜아민 신호 전달의 혼란과 관련이 있을 수 있습니다.
4.3.2. 글루타메이트 신호 전달
쥐의 생체 실험에서 편도체와 해마 영역(각질세포 1,3(CA1,3) 및 치아상회(DG))에서 글루타메이트와 ASC 간의 농도 의존적 관계가 나타났으며, 이는 뇌에서 글루타메이트 신호 전달과 ASC 변동 간의 역동적인 상호작용을 강조하며, 행동 반응에 영향을 미칠 수 있다고 추정됩니다[ 186 , 187 , 188 ]. 방출 시, 글루타메이트는 성상세포에 의해 흡수되어 글루타민으로 전환되고 신경 세포 흡수를 위해 방출될 수 있습니다[ 63 , 189 , 190 ]. 성상세포에서 글루타메이트가 흡수되면 세포 부종이 유도되고 부피에 민감한 음이온 채널이 활성화되어 ASC가 방출되어 글루타메이트로 인한 산화적 손상이 감소합니다[ 60 , 63 ]. 배양된 신경아세포종 세포에서 글루타메이트 유도 ASC 유출은 신경 세포에서 글루타메이트 흡수가 체적 민감 음이온 채널의 관여를 통해 ASC 유출을 촉진할 수도 있음을 뒷받침합니다[ 61 ]. 글루타메이트를 제거하지 못하면 N- 메틸 -D- 아스파르트 (NDMA) 수용체의 과도한 자극을 통해 신경 세포 흥분 독성과 산화적 손상이 유발될 수 있습니다[ 93 , 190 , 191 ]. 글루타메이트 흥분 독성은 신생아 동물 모델에서 저산소-허혈 손상 시 신경 세포 붕괴와 관련이 있으며 유아에서 저산소로 인한 뇌 손상에도 관련이 있을 가능성이 있습니다[ 192 , 193 ]. 낮은 뇌 ASC는 글루타메이트 클리어런스를 변화시키고 산화 스트레스와 알츠하이머병 마우스 모델에서 발작 유도 및 인지 저하에 대한 민감성을 증가시켰으며( svct2 +/− -아밀로이드 전구체 단백질/프레세넬린 1(APP/PSEN1) 마우스 및 gulo −/− APP/PSEN1 마우스), 이는 비타민 C 결핍을 글루타메이트의 조절 장애 및 동시 기능적 결과와 연결시켰습니다[ 190 , 194 ].
흥분성 신경전달에서의 직접적인 역할 외에도 글루타메이트는 뇌의 발달 및 성숙과 관련이 있습니다. 글루타메이트는 전구 세포의 증식을 증가시키고 뇌유래 신경영양인자(BDNF) 및 인슐린유래 성장인자 1과 같은 성장인자를 증가시켜 간접적으로 신경발생을 촉진합니다[ 195 , 196 ]. 또한 글루타메이트로 유도되는 시냅스 Ca 2+ 유입은 수상돌기 성장을 감소시키고 시냅스 생성을 증가시켜 신경 성장과 시냅스 가소성을 조절합니다[ 196 , 197 ].
또한 ASC는 감마 아미노-부티르산 수용체 서브유닛 A(GABA A ) 수용체의 조절과 CNS에서 GABA A 매개 신호 전달의 후속 강화와도 관련이 있습니다[ 198 , 199 ]. 우울증에서 GABA 및 NMDA 수용체의 조절 장애를 개선하는 ASC의 역할이 제안되었습니다[ 199 , 200 ]. 비타민C 결핍이 우울증의 요인일 수 있지만 임상 연구는 적고 종종 실험 설계, 분석 방법론 및 결과 측정에서 상당한 차이가 있어 비교가 제한됩니다. 신경정신 질환에서 비타민C의 가정된 역할은 [ 201 , 202 ] 에서 검토되었습니다 .
5. 비타민 C 결핍이 뇌 발달에 미치는 영향
영양실조는 뇌에 부정적인 영향을 미치고 어린이의 인지 기능 저하를 포함한 잠재적인 장기적 결과와 관련이 있습니다[ 203 , 204 , 205 , 206 ]. 배아 발생 및 태아 발달 중에 신호 신호는 주어진 프로세스가 시작/완료되는 특정 시점에 따라 진행되도록 이벤트를 조절합니다. 이는 이러한 프로그래밍된 이벤트 중에 특정 세포 집단을 특히 취약하게 만들고, 발달 중인 세포에 유도된 손상이 추가 진행을 손상시킬 수 있으므로 손상은 종종 돌이킬 수 없습니다[ 204 ]. 발달 이벤트의 타이밍에는 출생 전 및 출생 후 시점이 포함되지만 초기 발달 중의 손상이 지속적인 변화를 유발할 수 있는 반면, 출생 후 후반의 손상은 이 단계에서 뇌가 유도된 손상을 보상하거나 되돌릴 수 있는 메커니즘(예: 시냅스 가소성)을 개발했을 수 있으므로 덜 심각할 수 있습니다[ 204 ].
인간의 뇌 발달에 대한 연구는 명백한 윤리적 문제로 인해 극히 제한되어 있기 때문에 실험 동물 모델이 유일한 데이터는 아니더라도 중요한 데이터 소스가 됩니다. 이 측면에서 기니피그는 태반 영양분 전달이 인간의 그것과 유사하고 뇌 성장과 미엘린화의 주요 기간 동안 태아로의 영양 공급을 제어한다는 점에서 다른 설치류와 비교할 때 뚜렷한 특성을 가지고 있습니다 [ 207 , 208 , 209 , 210 , 211 ]. 게다가 기니피그는 조숙하게 태어나고 어린 나이에 젖을 뗼 수 있어 어린 강아지에서 독립적으로 개입할 수 있습니다. 신중한 비교에 따르면 신생 기니피그의 뇌 신경 발생은 5개월 된 유아의 뇌 신경 발생과 유사하며, 인간 신생아와 동등한 총 뇌 신경 발생은 기니피그에서 임신 일(GD) 50일경에 도달하는 반면 마우스와 래트의 출생 후 일(PD) 10일에 도달합니다 [ 212 , 213 ]. 중요한 점은, 실험 모델에서 얻은 뇌 발달 단계를 인간에게 적용하는 것은 상당한 변환상의 한계를 염두에 두고 보아야 한다는 것입니다.
5.1. 비타민 C 결핍의 태아기 영향
성장하는 태아의 광범위한 세포 대사 활동은 높은 수준의 ROS를 유도하여 임신 중 산화 스트레스와 지질 과산화를 유발합니다[ 214 , 215 , 216 ]. 미성숙한 항산화 방어와 결합하면 이는 발달 중인 자손이 항산화 공급 감소에 특히 민감할 수 있으며 따라서 비타민 C 결핍의 부작용에 취약할 수 있음을 시사합니다[ 123 , 217 ].
5.1.1. 태아 비타민 C 수치
임신 중에 비타민 C는 SVCT2 매개 수송을 통해 태반을 통해 모체에서 자손에게 수송됩니다[ 26 , 38 , 218 ]. 인간과 기니피그의 경우 태아는 외인성(모체) 공급에만 전적으로 의존하는 반면, 대부분의 다른 포유류는 임신 후반부, 즉 생쥐와 래트의 경우 약 18일째에 비타민 C 합성을 시작합니다[ 7 ]. 임신 기간이 다가올수록 모체의 혈장 농도는 감소하고 신생아는 모체보다 혈장 비타민 C가 더 높습니다[ 16 , 219 , 220 ]. 이는 기니피그에서도 관찰되는데, 신생아 새끼(PD7)는 어미에 비해 혈장 ASC가 두 배나 높습니다[ 221 ]. GD45에서 태아 기니피그의 혈장 ASC는 모체 혈장의 거의 3배였습니다(149 대 46 μM, GD56에서 약간 감소했습니다(76 대 39 μM, 기니피그 혈장은 GD60–65 정도입니다) [ 222 ]. 뇌 ASC 수치도 GD45에서 GD56과 출생 후 수치에 비해 상당히 높았습니다 [ 221 , 222 , 223 ].
GD45 기니피그 뇌의 높은 ASC 수치는 성인 뇌 무게에 대한 뇌 무게 증가로 측정한 전체 뇌 성장의 정점("뇌 성장 폭발기")과 합쳐집니다[ 224 ]. 인간의 경우 이는 출생 직전과 출생 후 첫 몇 달 동안 발생하는 반면, 조산아 종은 심각한 출생 후 발달 단계를 거칩니다. 생쥐와 래트의 경우 뇌 성장 폭발기 정점은 출생 후 1~2주입니다[ 224 ]. 총 뇌 무게는 발달 단계를 구분하는 원시적인 방법이며 특정 세포 집단이나 신경교 세포 형성, 미엘린화, 시냅스 형성 및 뇌 영역과 부위의 연속적인 신경 발생과 같은 발달적 핵심 사건을 직접 반영하지 않습니다. 그래도 뇌 성장 폭발기는 뇌가 가장 빠른 확장 속도에 있는 시점을 반영하며 손상(예: 산화 스트레스 유발 손상)에 더 취약할 수 있습니다[ 225 ].
5.1.2. 신경 결과
뇌출혈을 유발하고 피질과 뇌줄기의 신경 조직이 손실되는 약한 모세혈관 벽은 svct2 −/− 마우스가 출생 직후 사망하는 주요 원인일 가능성이 높습니다[ 26 , 27 ]. 그러나 말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소 dUTP 틈 표지(TUNEL) 및 이소케탈 양성 염색은 출혈 국소 영역에 국한되지 않았으며, 이는 뇌에서 비타민 C 고갈로 유도된 지질 산화 및 세포 사멸이 출혈성 저산소 영역에 국한되지 않았음을 보여줍니다[ 27 ]. 18.5~19.5일차에 svct2 −/− 배아 에서 뇌 ASC 수치가 매우 낮아 피질 도파민, 노르에피네프린 및 티로신 수산화효소가 감소했지만 세로토닌 대사에는 뚜렷한 영향이 없었습니다[ 181 ]. 영어: 마우스 배아에서의 Svct2 과잉발현은 도파민, DOPAC, 세로토닌 및 5-하이드록시인돌 아세트산의 피질 수치를 상당히 증가시켜 SVCT2를 매개로 한 ASC의 뇌 피질 수송이 발달 중 신경전달물질 합성에 중요한 역할을 한다는 것을 확인했습니다[ 181 ]. 이와 일치하게, 면역 형광 정량화는 svct2 +/- 및 svct2 +/+ 대응체와 비교하여 svct2 −/− 마우스 배아 에서 티로신 하이드록실화효소와 5-하이드록시메틸화 양성 도파민성 신경 세포가 현저히 감소하고 H3K27m3 양성 도파민성 신경 세포가 감소한 것을 보여주었으며, 이는 비타민 C 고갈이 발달 중인 도파민성 신경 세포와 DNA 및 히스톤 메틸화 상태에 직접적인 영향을 미친다는 것을 나타냅니다[ 163 ].
임신 마지막 2주 동안 비타민 C가 고갈된 신생 gulo −/− 새끼에서는 뇌 실질 내 뇌출혈이 명백했으며 이는 뇌 모세혈관의 약화를 확인시켜 주었습니다[ 226 ]. 또한 지질 과산화 및 산화환원 불균형이 기록되었고(MDA, 8-이소프로스탄 및 GSH:GSSG(산화된 글루타치온) 증가), 해마와 소뇌의 신경 세포 증식, 성숙 및 세포 조직의 변화가 분명했습니다.예를 들어, 해마에서 신경 세포 핵 마커(NeuN) 염색 증가(신경교 세포 마커(신경교 세포 섬유성 산성 단백질(GFAP)) 및 대조군과 비교했을 때 소뇌에서 Purkinje 세포의 비정상적인 균열 형성 및 수상돌기 형성 감소).뇌에서 BDNF 및 신경교 세포 유래 신경 영양 인자의 발현이 감소하여 뇌 세포 성장 및 구조적 발달에서 비타민 C 결핍으로 인한 변화를 더욱 뒷받침합니다[ 226 ].
기니피그의 만성 비타민C 결핍으로 인해 해마 부피(전체 부피와 CA1–3 및 DG 세분 사이 부피)나 층상 투명층 의 β-튜불린 동형 III 염색에 GD45 또는 56에서 차이가 나타나지 않았을 수 있습니다[ 227 ]. 그러나 뇌 MDA와 산화 스트레스 표지자인 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)가 증가하여 뇌 비타민C 수치가 대조군의 약 25–30%로 지질 과산화와 산화환원 불균형이 증가했음을 확인했습니다[ 222 , 223 ]. 자궁 내에서 납 유도 독성에 노출된 쥐 새끼를 개발하는 동안 암컷에게 ASC 보충(체중 1kg당 100mg)을 실시하면 SOD 수치와 소뇌 Purkinje 세포 형태, 시냅토피신 발현 및 축삭 미엘린화가 개선되어 비타민 C가 산화 스트레스로 인한 신경 발달 장애에 대한 보호 효과와 관련이 있음을 알 수 있습니다[ 228 ].
5.1.3. 태아의 비타민C 결핍이 자손의 성장에 미치는 영향
Svct2 노크아웃( −/− )은 멘델 비율에서 벗어나 +/− 및 −/− 자손 수를 모두 감소시켰습니다[ 27 ]. 임신한 gulo −/− 마우스에서 비타민 C 고갈은 살아있는 새끼의 수를 현저히 감소시켰고, SMP30/GNL −/− 마우스에서 고갈은 낮은 임신율이나 조기 배아 사망으로 이어졌지만, 결핍(심각, 대조군의 약 10%에 해당하는 조직 수준)은 주산기 사망과 심각한 장기 기형을 증가시켰습니다[ 226 , 229 ]. 비타민C가 고갈된 gulo −/− 암컷 에서 유래한 암컷 마우스 배아(E13.5)는 생식 세포 계통에서 비정상적인 TET1 활동과 편차 있는 DNA 탈메틸화를 보였고 배아 뇌와 간에서 5-하이드록시메틸시토신 수치가 감소하여 비타민C 결핍이 TET1 관련 배아 DNA 탈메틸화에 상당한 영향을 미쳐 발달에 부정적인 결과를 초래할 수 있음을 시사합니다[ 161 ]. 게다가, 비타민C 보충이 E13.5부터 재개되었음에도 불구하고, gulo −/− 마우스 에서 태아기 비타민C 고갈은 난자 형성(PD7) 감소와 1세대 교미에서 생식력 감소를 초래했습니다 [ 161 ].
비타민 C 결핍 기니피그(비괴혈병) 암컷에서 체중 증가는 감소했지만, GD45, 56 또는 생아에서 만삭까지(GD60-65)에 한배 새끼 수는 대조군과 다르지 않았습니다[ 74 , 222 ]. GD45에서 태반과 태아 체중이 상당히 감소한 것은 이 특정 시점에서 태아 성장이 손상되었음을 나타냅니다[ 222 ]. 만삭 중반(GD30)에 유도된 자궁 내 성장 제한은 기니피그 새끼의 소뇌 부피와 신경 세포 수, 해마 부피, 신경 세포 수, 수상돌기 형성 및 분지를 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 230 , 231 , 232 , 233 ]. 자궁 내 성장 제한을 받은 태아 기니피그에서 백질 부피와 미엘린화의 변화도 보고되었지만 이는 성인 초기에 회복되는 것으로 보입니다[ 210 , 234 ]. 또한 결핍된 암컷은 내내 낮은 비타민 C 혈장 수치를 유지했고 새끼는 임신 기간 동안 농도가 증가하지 않아 태아 비타민 C 분포의 정상적이고 생리적인 흐름에서 벗어났습니다[ 221 , 222 ]. 실험 모델에서 태아기 비타민 C 결핍의 주요 결과에 대한 개요는 다음에서 제공됩니다.표 1.
5.1.4. 임상 연구
인간의 경우 비타민 C는 일부 유형의 신경관 결손을 보호하는 것으로 제안되었지만 비타민 C 결핍이 배아 및 태아 발달에 미치는 부정적 영향에 대한 데이터는 부족합니다[ 235 , 236 ].브라질의 보고서( n =127 및 등록 참가자 117명)에 따르면 분만 중인 어머니의 약 30%가 혈장 농도가 22.7μM 미만인 비타민 C 결핍증이었습니다[ 16 , 17 , 237 ].흡연과 음주 습관은 탯줄 샘플의 비타민 C 농도를 상당히 감소시켰고 모유 수유 영아에게는 낮은 모체 비타민 C 상태가 반영되었습니다[ 16 , 237 ]. 더 큰 규모의 애버딘 코호트( n =1109)에서는 등록된 여성의 3%가 임신 초기(임신 20주 이상)에 비타민 C 수치가 17μM 미만을 보였고 분만 시 4%가 비타민 C 수치가 17μM 미만을 보였다고 보고했습니다. 유병률은 흡연과 교육 수준에 따라 달랐습니다[ 219 ].
영국 코호트( n =963)에서 임신 초기 비타민 C 섭취량이 낮으면 신생아의 출생 체중이 낮았지만 순환 비타민 C 수치는 보고되지 않아 혈장 농도와 직접적인 상관관계를 찾을 수 없었습니다[ 238 , 239 ]. 이와 일치하게 한국 여성( n =217) 을 대상으로 한 연구에서는 2기 모체 혈청 비타민 C 수치가 낮으면 만삭아의 신생아 체중과 신장이 감소하는 것으로 나타났습니다. 혈청 비타민 C가 1μg/mL 증가하면 유아의 신장이 0.17cm 더 길어져 비타민 C가 태아의 최적 성장에 중요한 요인임을 시사했습니다[ 240 ]. 이는 비타민 C 섭취량이 낮은 산모의 식단이 출생 길이 감소와 출생부터 6개월까지 영아 체중 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀진 한국모자환경건강연구원(MOCEH) 코호트( n =1138)의 최근 보고서에서도 뒷받침됩니다[ 241 ].
인간의 경우 자궁 내 성장 제한과 저체중 출생아는 산화 스트레스, 신경 염증, 주산기 사망률 증가, 어린이와 청소년의 학습 및 기억력 저하와 관련이 있습니다[ 242 , 243 , 244 , 245 , 246 , 247 ]. 또한 임신 중 비타민 C 수치가 낮으면 조산, 전산증, 태반 세포 사멸이 증가합니다. 그러나 이러한 결과에 대한 항산화 보충제의 유익한 효과에 대한 보고는 현재 상충됩니다[ 239 , 248 , 249 , 250 , 251 , 252 , 253 ]. 포함된 연구 중 어느 것도 괴혈병의 임상적으로 명백한 증상을 보고하지 않았으며, 이는 낮은 비타민 C 수치가 감지되지 않은 채로 지나간다는 것을 강조합니다.
전체적으로, 위의 연구 결과는 태아기 비타민 C 결핍이 발달하는 자손에게 심각한 영향을 미친다는 것을 지적합니다. 여기에는 임신율 감소와 태아 성장 감소가 포함되며, 이는 임신 중에 최적이 아닌 영양을 섭취한 결과를 반영한 것일 가능성이 높습니다. 뇌에서 유도된 변화는 결핍의 심각성, 비타민 C 고갈과 함께 진행되어 뇌에 해로운 변화를 초래하는 반면, 보다 온건한 결핍 상태에서는 동일한 정도의 손상을 유발하지 않는 것으로 보입니다. 그러나 자궁 내에서 충분한 비타민 C가 부족한 것으로 추정되는 기능적 결과는 출생 후에야 발견되며, 종종 어느 정도 운동 및 인지 발달이 이루어지기 전에는 발견되지 않습니다. 이 시점에서 손상은 돌이킬 수 없을 수 있으며 보충은 무의미할 수 있습니다.
5.2. 비타민 C 결핍의 산후 효과
5.2.1. 산전 기간 및 초기 생활
신생아는 첫 호흡을 통해 자궁의 보호 환경 밖에서 발생하는 극심한 변화에 적응해야 합니다.예를 들어 산소 농도 증가, 경구 영양소 공급에 대한 의존성, ROS 형성으로 이어지는 높은 세포 에너지 수요와 결합된 광범위한 성장 등이 있습니다.아직 미숙한 항산화 시스템은 신생아를 산화환원 불균형에 취약하게 만들어 자유 라디칼 유도 독성 및 그에 따른 세포 손상으로 이어질 수 있습니다[ 254 , 255 ].비타민 C는 모유의 주요 항산화제 공급원이며 포화 상태에 도달할 때까지 모체의 비타민 C 상태를 반영하며 모체는 유아에게 낮은 비타민 C 상태를 전달합니다[ 256 , 257 , 258 ]. 1981년 핀란드 산모 조사( n =200)에서 비타민 C 결핍(혈장 비타민 C가 11.3μM 미만)이 6%인 것으로 보고되었고, 미국과 브라질의 연구에서는 산모의 최대 25~30%에서 낮은 비타민 C 상태/저비타민 C증(혈장 비타민 C가 각각 28.4 또는 22.7μM 미만)이 보고되어 임신 중 비타민 C 결핍이 드문 일이 아니라는 것을 시사합니다[ 17 , 258 , 259 ]. 한국 이화 출산 및 성장 코호트에서는 모체의 비타민 C 수치가 75백분위수 미만인 경우 출생부터 36개월까지 영아 성장이 감소하는 것과 관련이 있다고 보고하여 이러한 영향이 출생 후까지 지속될 수 있음을 시사합니다[ 260 ].
5.2.2. 지질 과산화
이유기 기니피그에서 비타민 C 결핍은 아스코르브산 산화 비율(ASC:DHA)을 두 배 이상 증가시켰고, 결핍되지 않은 대조군과 비교하여 MDA와 DNA 복구 메커니즘을 증가시켰습니다[ 24 ]. 신생 svct2 −/− 마우스 새끼 에서 뇌로의 ASC 수송이 차단되면 F2- 이소 프로스탄과 F4- 뉴로프로스탄 수치가 증가 하고 비타민 C 결핍의 직접적인 결과인 PUFA 과산화가 강조됩니다[ 27 , 261 ]. 신생 마우스에서 뇌 ASC 함량은 출생 후 감소하고 결핍된 gulo −/− 새끼 에서 현저하게 감소합니다 [ 97 , 137 , 262 ]. 낮은 ASC는 PD10에서 소뇌의 MDA 수치를 증가시켰지만 F2- 이소 프로스탄과 GSH는 PD18에서 피질에서는 증가했지만 소뇌에서는 증가하지 않았습니다. 이는 지질 과산화가 뇌 영역 간 및 시간에 따라 다르다는 것을 보여줍니다[ 137 ].
ASC 결핍 gulo −/− 새끼 의 전체 뇌 균질물에서 PD21에서 GSH 증가도 보고되었으며 , 야생형 대조군의 약 25~30%의 뇌 ASC를 보였습니다. 이는 산화환원 균형이 파괴되었음을 뒷받침하고 신생아의 낮은 뇌 ASC에 대한 보상 반응으로 GSH가 나타날 수 있음을 시사합니다[ 262 ]. 지속적인 출생 전후 비타민C 결핍에 시달린 신생 기니피그(PD2–7)는 뇌 비타민C 수치가 60% 감소했음에도 불구하고 괴혈병의 임상적 징후를 보이지 않았고 뇌 피질에서 MDA, 8-F2-이소프로스탄 또는 GSH가 증가하지 않았습니다[ 221 ].
5.2.3. 뇌 구조와 기능의 변화
그러나 태아기 비타민C 결핍은 태아기 비타민C 보충과 관계없이 비결핍 대조군에 비해 PD10에서 해마의 부피를 현저히 감소시켜 해마 형태에 돌이킬 수 없는 영향을 미쳤습니다[ 74 ]. PD10 및 PD27에서 해마 단면을 염색한 결과 과립층에서 세포 증식이 감소했지만 PD27에서 아과립층에서 증식하는 세포가 증가하여 해마 하위 구분에서 태아기 비타민C 결핍으로 인해 출생 후 세포 이동이 지연되었음을 시사합니다[ 74 ]. 기니피그에서 태아기 비타민C 결핍에 노출되면 비타민C 수치와 뇌의 MDA, GSH 및 아스코르브산 산화 비율이 출생 후 회복되었음에도 불구하고 PD70까지 해마 부피가 감소하여 유도된 주산기 또는/및 주산기 손상이 최소한 생식 성숙까지 지속됨을 확인했습니다[ 74 , 79 ]. 운동에 대한 영향은 보고되지 않았으며, 이전에 관찰된 공간 기억의 차이[ 185 ]와 달리 이 연구의 동물들은 비타민 C 상태와 관계없이 모리스 수중 미로에서 주로 무작위 수영 패턴을 보였습니다[ 74 ]. 공간 수영 패턴은 주로 미로의 플랫폼 사분면으로 향하는 반면(동물의 시각적 단서를 기억하고 적용하는 능력을 반영함) 무작위 패턴은 선호하는 사분면이 없고 플랫폼 영역을 표적으로 삼지 않는 것이 특징입니다. 따라서 동물은 미로에 배치될 때 공간 단서를 적용하거나 기억하지 못하는 것으로 보입니다. 따라서 이 연구의 거의 모든 동물에서 공간 수영 패턴이 없었기 때문에 실험 그룹 간의 공간 기억 역량과 해마 기능에 대한 후속 평가가 불가능했으며, 불행히도 이 연구에서 태아기 비타민 C 결핍의 기능적 영향에 대한 결론을 제한했습니다[ 74 ]. (비타민 C 결핍이 부과한 출생 후 영향에 대한 주요 결과에 대한 간략한 개요는 다음에서 제공됩니다.표 2그리고표 3).
5.2.4. 조산아
조산은 출생 후 직면하는 과제를 악화시킬 수 있으며 산화 스트레스, PUFA의 과산화 증가, 학습 장애 및 감각 및 운동 기능 저하와 같은 신경 장애 위험과 관련이 있어 신생아 뇌가 불리한 수준의 산화 스트레스에 민감하고 장기적인 결과를 유발할 가능성이 있음을 강조합니다[ 255 , 267 ]. 또한 신생아 저산소증 및/또는 허혈 등으로 인해 뇌로의 산소가 부족하면 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 저산소증으로 인한 손상에 대한 민감성이 뇌 피질과 시상에서 증가한 것으로 나타났으며 글루타메이트 흥분 독성이 신생아의 신경 손상의 주요 유도 요인입니다[ 192 , 193 ]. 흥미롭게도, 부상의 분포는 조산아와 정상아 사이에서 다르며 유도된 효과와 추정된 손상 효과의 흐름에서 시기와 발달 단계가 핵심임을 강조합니다[ 193 , 268 , 269 , 270 ].
특히 비타민 C의 경우 태아 비타민 C가 만삭에 가까워질수록 생리적으로 증가하지만 분만 시에는 도달하지 못해 미숙아의 비타민 C 수치가 낮아질 수 있습니다.Baydas 등은 만삭아에 비해 미숙아의 탯줄 혈액에서 비타민 C 수치가 상당히 낮다고 보고했지만 모체의 비타민 C 수치는 차이가 없었습니다(평균 혈장 농도는 약 70μM) [ 220 ]. 조산아를 낳은 어머니의 모유는 구성 측면에서 차이가 있지만 산화환원 특성과 비타민 C는 대체로 보존되는 것으로 나타났으며, 미숙아의 정도에 따라 감소하는 것으로 나타났습니다 [ 271 , 272 ].
미성숙은 또한 장관을 통한 영양소의 섭취 및 흡수를 저해하여 많은 경우 비경구 영양 공급이 필요하게 됩니다. 비경구 영양 공급은 산소와 주변광에 노출되면 과산화물이 자발적으로 생성되기 쉽기 때문에 이는 주입 시 산화 스트레스가 증가할 수 있는 잠재적 원인이 되어 의도치 않게 이미 어려움을 겪고 있는 영아의 산화 스트레스 부담을 증가시킵니다[ 254 , 273 , 274 , 275 ].
불행히도, 괴혈병을 피하는 것 이상의 미숙아의 비타민 C 요구 사항은 대부분 알려져 있지 않아 비경구 영양제에서 "충분한" 비타민 C 함량을 평가하기 어렵습니다. 또한 비타민 C 수송 메커니즘은 발달 중에 변화하여 미성숙 신생아의 세포로의 흡수 및 분포를 감소시키거나 변경하여 투여된 비타민 C와 조직 수치 간의 전환을 더욱 복잡하게 만들 수 있습니다[ 97 , 276 ].
고도로 산화적인 환경, 감염 및 염증성 질환의 위험 증가는 영양을 손상시키고 항산화 방어가 제한되어 조산아는 잠재적으로 발달 중인 뇌에 손상을 유발하는 자체 증식 순환에 놓이게 됩니다.임신 32주 전에 태어난 2세 아동의 경우 해마 부피가 감소하고 학습 및 기억 능력이 감소한 것으로 보고되었습니다[ 277 ].조산아의 인지 능력에 대한 최근 메타분석에 따르면 매우 조산아(<32주)로 태어난 아동의 IQ가 정상아에 비해 상당히 낮은 것으로 나타났습니다[ 278 ].주목할 점은 산전 관리가 발전하고 겉보기에 개선되었지만 인지 결과에 대한 측정된 효과는 1990~2008년 기간 동안 개선되지 않았다는 것입니다[ 278 ].
따라서, 삶의 첫 번째 부분은 비타민 C 결핍의 추정된 부정적 영향과 관련하여 발달하는 영아에게 극적인 변화의 기간을 나타냅니다. 유도된 변화에는 뇌의 산화 스트레스 증가와 지질 과산화가 포함되지만, 이는 구조적 변화의 전제 조건이 아닐 수 있습니다. 조산아는 특히 취약한 하위 그룹으로, 항산화 방어력이 감소하고 주산기 뇌에 해로운 영향을 악화시킬 수 있는 여러 가지 추가 요인이 결합됩니다.
5.3. 젊은 생명의 비타민 C 결핍
비록 역사적 유병률에 비하면 드물지만 괴혈병은 여전히 어린아이들에게서 발견되며, 예를 들어 제한적인 식습관이나 상태로 인해 선진국에서도 발견됩니다[ 279 ].초기 증상은 다양하고 비특이적(과민성, 피로, 움직이기 꺼림)이며, 징후를 쉽게 간과하거나 오해하여 진단 및 후속 치료를 지연시킬 수 있습니다[ 144 , 279 , 280 ].인간의 경우 생후 2~3년은 뇌의 광범위한 구조적 발달과 성숙 기간을 나타내므로 이 기간은 손상에 대한 민감성이 증가하고 생후의 "첫 1000일"은 예를 들어 영양 요구 사항이 충족되도록 보장함으로써 뇌에 미치는 해로운 영향을 줄일 수 있는 기회가 됩니다[ 224 , 281 , 282 , 283 ].
5.3.1. 산화환원 항상성
영어: 젊은(PD18) vitC 결핍 gulo −/− 마우스는 뇌 피질에서 MDA가 아닌 뇌 GSH와 F 2 - 이소프로스탄이 증가했습니다[ 137 ]. 이와 일치하게, 뇌 ASC 수치가 야생형 대조군의 약 30%인 이유 PD21 gulo −/− 마우스에서 GSH 수치가 증가했습니다. 그러나 PD60에서는 지속적으로 낮은 뇌 ASC 수치에도 불구하고 GSH에 차이가 기록되지 않았습니다[ 262 ]. 심각한 vitC 결핍 및 고갈된 성인 gulo −/− 마우스에 대한 보고서에 따르면 뇌 산화 스트레스 마커인 MDA, 8-이소프로스탄 및 GSH(및 GSH:GSSG 증가)가 증가하고 염증성 사이토카인이 발현되었으며 뇌 조직학의 변화나 작업 공간 기억의 감소는 관찰되지 않았지만 운동 능력은 감소했습니다[ 180 , 226 , 263 ]. 30일 된 SMP30/GNL −/− 마우스에서 4주와 8주 동안(2주는 아님) 비타민 C를 고갈시키면 체외 뇌 조각에서 초과산화물 생성이 상당히 증가하였고 8주간 고갈 후 소뇌 피질에서 조직학적으로 명백한 세포 사멸이 발견되었습니다(단, 데이터는 표시하지 않음) [ 265 ]. 고갈 8주차에 동물은 대조군에 비해 체중이 30% 감소하였는데, 이는 고갈의 심각성과 괴혈병 상태의 존재를 강조하는 것입니다. 따라서 이러한 점을 염두에 두고 결과를 해석해야 합니다. 균주와 부과된 비타민 C 결핍의 정도는 연구마다 다르지만, 위의 결과는 비타민 C 결핍에 대한 반응과 잠재적인 기능적 영향에서 연령에 따른 차이를 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, 신생아에 비해 노령 동물에서 지질 산화가 증가합니다.
1주일 된 기니피그 새끼에게 11주 동안 심각한 비타민C 결핍을 유발(혈장 농도 2.2μM, 전 코르부트 상태를 초래)했을 때 비타민C 수치가 대조군의 1/3 미만이었지만 뇌의 MDA 또는 GSH 수치는 증가하지 않았습니다[ 184 ]. 전두엽 피질, 해마 또는 꼬리핵의 시냅스 가소성 마커는 비타민C 결핍 정도(중등도 대 중증 결핍)에 따라 다르지 않았고 해마 CA1의 수상돌기 형태는 중증 결핍 동물에서 영향을 받지 않았습니다[ 184 ]. 신경전달물질 수치 또는 공간 기억 능력은 측정되지 않아 기능적 효과를 평가할 수 없었습니다.
출생 후 비타민 C 결핍(PD2)을 겪은 이유기 기니피그에서 뇌 MDA와 SOD가 증가했습니다. 그러나 결핍 정도가 더 심각했고 발달 초기 시점에서 뇌 성장 수준이 더 높고 출생 후 항산화 용량이 감소하고 일반적인 미성숙, 독립 영양에 대한 적응을 포함하여 감수성이 증가할 가능성이 있습니다[ 24 , 284 ]. 이와 관련하여 이 연구는 매우 다른 결과를 보이는 두 가지 다른 시나리오를 나타냅니다. 하나는 임상적 괴혈병으로 이어지고 다른 하나는 임상적으로 감지되지 않지만 두 가지 모두 어린 뇌에 부정적인 변화를 초래합니다.
유도된 산화환원 불균형의 부재는 또한 마우스와 기니피그에서 비타민 C 결핍에 따른 반응 및/또는 보상 메커니즘의 종 관련 차이를 반영할 수 있으며, 이는 아마도 진화적 적응을 통해 이루어질 수 있습니다. 비타민 C 공급원으로서 DHA의 효과적인 사용 및 결핍 중 카르니틴 반응과 같은 종 차이는 기니피그와 인간이 비타민 C 항상성을 유지하기 위한 유사한 메커니즘을 가지고 있음을 뒷받침하지만, 이는 마우스와 래트와 같은 비타민 C 합성 종의 경우는 그렇지 않을 수 있습니다[ 71 , 285 ]. 이것이 뇌의 비타민 C 수치에 어떤 영향을 미칠지는 아직 결정되지 않았습니다.
5.3.2. 뇌 구조와 기능의 변화
1주일 된 기니피그에서 만성 비괴혈병성 비타민C 결핍은 모리스 수중 미로에서 PD50에서 대조군에 비해 공간 기억 능력이 감소하는 결과를 초래했습니다[ 185 ].해마의 입체학적 평가에서 세 하위 구분(CA1, CA2-3 및 치아상회) 모두에서 신경 세포가 현저히 적은 것으로 나타났으며, 이는 출생 후 비타민C 결핍이 신경 세포 수 감소 및 뇌의 기능적 결과와 관련이 있음을 보여줍니다[ 185 ].비타민C 섭취를 반영하여 뇌 ASC 수치가 50% 미만으로 감소했고 아스코르브산 산화 비율이 대조군에 비해 결핍 동물에서 증가했습니다.뇌의 SOD, GSH 또는 MDA 수치에 미치는 영향은 명백하지 않았으므로 결핍의 영향은 산화 스트레스와 직접적으로 관련이 없는 메커니즘 때문일 수 있음을 시사합니다[ 185 ]. 보다 구체적인 기능에 대한 효과와 일치하여 결핍 동물의 해마에서 시냅토피신 수치 감소와 세로토닌 대사산물 변화는 신경 신호 전달 장애를 시사하며 잠재적으로 신경 세포 수 감소의 결과를 악화시킵니다[ 266 ].
만성 산후 비타민C 결핍에 노출된 gulo −/− 마우스 에서 행동 검사(PD60–100)를 통해 운동 능력이 약간 감소했고 Morris 수중 미로에서 해마 학습 능력에는 영향이 없었습니다. 그러나 장기 공간 기억(보존 검사)에 대한 영향은 평가되지 않았습니다[ 262 ]. 약리학적으로 유도된 기능적 반응의 변화는 비타민C 결핍 동물에서 뇌 도파민 조절의 불균형을 뒷받침했습니다[ 262 ]. 어린(4주령) akr1a −/− 마우스에서 단기 비타민C 고갈(1주일)은 공간 기억을 손상시켰지만, 성인의 뇌 ASC 수치가 청소년보다 낮음에도 불구하고 만성 비타민C 결핍인 젊은 성인 akr1a −/− 마우스(12~13주령) 에서는 그렇지 않았습니다 [ 264 ]. 이는 기능적 신경 회로의 발달 동안 청소년 해마가 증가된 vitC 수치를 필요로 하지만, akr1a −/− 마우스에서 발달 중인 해마가 시간이 지남에 따라 손상된 공간 기능을 보상할 수 있음을 나타낼 수도 있습니다. 특히, akr1a −/− 마우스는 ASC 합성 능력 감소 외에도 몇 가지 추가적인 결손을 보입니다. 연구 결과는 이를 염두에 두고 해석해야 합니다[ 70 ].
매우 낮은 ASC 수치에도 불구하고 괴혈병 gulo −/− 마우스는 자발적으로 움직일 수 있었는데, 이는 관찰된 운동 장애가 전적으로 신체적 손상으로 인해 발생한 것이 아니며 신경 신호 전달에 대한 추가적인 효과가 포함될 수 있음을 나타냅니다[ 180 ]. 뇌 조직학에는 차이가 보고되지 않았지만 도파민과 세로토닌의 대사산물은 피질에서 증가한 반면, 5-HIAA만 편도체에서 감소하여 심각한 비타민 C 고갈에 대한 지역적 반응의 차이를 강조했습니다[ 180 ]. 흥미롭게도 사회적 지배 행동은 고갈 동안(괴혈병의 임상적 증상 전) 감소했는데, 이는 아마도 우울증과 같은 상태를 반영한 것으로, ASC 공급이 회복된 후에는 개선되지 않았습니다[ 180 ]. 실험 모델의 주요 결과에 대한 간략한 개요는 다음에서 제공됩니다.표 2그리고표 3.
5.3.3. 어린이의 비타민 C 상태
불행히도 다양한 하위 집단 및 인구 통계의 어린이의 비타민 C 상태에 대한 보고서는 드뭅니다.2003-2004년 미국 국립 건강 및 영양 조사(NHANES)에서는 6-19세 연령대의 약 20%에서 비타민 C 상태가 28μM 미만이라고 보고했습니다[ 15 ].NHANESIII(1993-1994)의 데이터와 비교했을 때 어린이의 비타민 C 결핍의 전반적인 유병률은 감소했는데, 이는 식습관의 변화로 비타민 C 상태가 개선된 것을 보여주는 것 같습니다[ 15 ].긍정적인 추세를 보여주기는 하지만, 이 데이터는 상당수의 어린이와 청소년이 비타민 C 결핍증을 겪을 수 있으며 따라서 비타민 C 결핍의 부정적인 결과를 겪을 위험이 있음을 강조합니다[ 15 , 286 ]. 심각한 비타민 C 결핍(혈장 <11.3 μM)은 0~2세 멕시코 어린이의 약 3분의 1에서 보고되었으며, 12세 미만 어린이의 평균 유병률은 23%였습니다( n = 1815) [ 18 ]. 낮은 비타민 C 수치의 일반적인 유병률은 사회경제적 지위가 낮은 가족에서 증가하고 흡연 및 비만과 같은 위험 요인과 관련이 있으며, 이러한 요인도 낮은 사회경제적 지위와 관련이 있어 선택된 하위 집단이 비타민 C 결핍 상태의 위험이 증가할 가능성이 있음을 강조합니다 [ 15 , 18 , 287 ].
6. 비타민 C 임상 연구 평가 시 잠재적인 과제
일반 인구에서 비타민 C 결핍의 보고된 유병률에 따르면, 저비타민 C증은 전 세계적으로 수백만 명에게 영향을 미칠 수 있습니다[ 20 ]. 더욱이 비타민 C 결핍은 임신과 유아기에 더 자주 발생할 가능성이 높으므로 임산부와 그들의 자녀는 저비타민 C증 또는 심지어 심각한 결핍의 위험이 증가할 가능성이 있는 하위 그룹으로 분류됩니다.
불행히도 신생아와 소아의 비타민 C 상태에 대한 보고는 거의 없고 대부분 수십 년 된 것이어서 현재 인구 상태를 적절히 반영하지 못할 수 있습니다. 임신 중과 유아/소아에 대한 연구는 상대적으로 표본 크기가 작아 힘이 약화되고 선택 편향에 민감하여 더욱 어려움을 겪습니다. 예를 들어, 임신 관련 합병증과 같이 모니터링을 강화하기 위해 입원한 환자(고위험군)에서만 표본을 추출하는 경우가 있습니다([ 288 ]에서 검토). 일반 성인 인구에서 비타민 C 상태에 대한 보다 실질적인 보고가 있지만, 비타민 C 상태에 대한 대규모 조사에서 얻은 최신 유효 데이터는 거의 없습니다[ 20 ]. 불행히도 역학 조사 설계 원칙은 추가 요인이 통제되지 않기 때문에 고립된 요인(이 경우 비타민 C 상태)과 동시 질환 간의 인과 관계에 대한 결론을 내리는 데 제한이 있습니다[ 22 ]. 예를 들어, 영양 결핍이 동반될 수 있으며, 이는 결과 측정에 영향을 미쳐 결론을 혼동시킬 수 있습니다.
임상 연구에 대한 일반적인 비판의 요점은 연구 설계의 결함으로 인해 결과의 무결성이 방해받을 수 있다는 것입니다. 예를 들어, 기준 비타민 C 측정이 없고 비타민 C 결핍을 사전 정의된 포함 기준으로 결정하는 것은 불행히도 종종 특히 오래된 보고서에서 그러한 경우가 있습니다[ 12 , 289 ]. 비타민 C 섭취량이 증가하면 혈장 포화가 발생하므로 이미 포화 상태에 가까운 개인에게 보충제를 보충하면 기껏해야 미묘한 효과만 나타납니다. 따라서 포함 시 비타민 C 상태에 대한 계층화가 부족하면 결핍 그룹에서 보충제의 잠재적 이점을 감지하는 것이 가려질 수 있습니다. 또한 비타민 C 수송은 유전적 변이의 영향을 받을 수 있으며, 이는 개인의 비타민 C 수치와 그에 따른 보충제 반응에 영향을 미칠 수 있습니다[ 43 , 290 ]. 환자 회상과 식단 구성 자체 보고를 통해 수집된 비타민 C 섭취에 대한 정성적 데이터를 적용하면 부정확할 수 있으며, 정보의 가치가 제한될 수 있습니다[ 12 , 291 , 292 , 293 ]. 게다가 비타민 C 보충의 추정 효과를 조사하는 임상 시험에는 종종 다양한 복용량 요법과 다양한 개입 기간 동안 항산화제(일반적으로 비타민 C와 비타민 E)의 조합이 포함되어 비교가 복잡해지고 고립된 효과에 대한 결론을 내리는 것을 방해합니다.
마지막으로, vitC 측정의 분석 방법론의 차이로 인해 연구 간에 의미 있는 비교가 방해받을 수 있습니다[ 21 , 22 ]. 특히 vitC의 경우 자발적인 산화와 그에 따른 ASC 저하를 방지하기 위해 샘플 준비가 중요하며, 결과적으로 낮은 vitC 수준에 대한 잘못된 결론으로 이어집니다[ 294 , 295 ]. 대신 다른 분석 방법을 사용하면 샘플에서 vitC가 과대평가될 수 있습니다[ 294 , 296 ]. vitC 수준을 잘못 추정하는 이러한 위험은 자연스럽게 데이터 무결성에 심각한 영향을 미치며 새로운 연구를 설계할 때 신중하게 해결해야 합니다.
따라서 비타민 C 보충제가 안전하다는 것을 명확히 보여주지만, 임상 문헌은 비타민 C 결핍 아동에게 보충제를 투여하는 것의 잠재적 이점에 대한 관련 정보를 많이 제공하지 않았습니다.대부분 국가에서는 모체의 필요량 증가에 대처하기 위해 임신 중(10~20mg/일)과 수유 중(20~60mg/일)에 비타민 C를 과다 섭취할 것을 권장합니다[ 10 ].영유아의 경우 비타민 C 기준 섭취량은 일반적으로 추정 평균 비타민 C 함량과 모유 섭취량, 해당되는 경우 대략적인 식품 함량을 기준으로 하는 반면, 소아/청소년기 권장 사항은 성인의 RDI에서 파생되고 체중 차이에 따라 조정됩니다[ 10 , 25 ].따라서 보건 당국의 지침을 따른다면 임신 중과 유아 및 소아의 비타민 C 결핍은 예방해야 합니다.
그러나 지침이 모두에게 적용되거나 따르지는 않을 수 있습니다. 흡연이나 조산과 같은 위험 요인에 노출된 어린이 또는 저소득 가정이나 계절 변화 기간 동안 신선한 과일과 채소에서 비타민 C 섭취량이 낮은 하위 그룹의 어린이는 추가 보충으로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있습니다. 또한 SVCT 대립 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성은 수송 용량과 그에 따른 비타민 C 항상성에 영향을 미치는 것으로 제안되었습니다[ 44 ]. 이러한 SVCT 다형성의 기능적 효과와 인구 유병률은 아직 확립되지 않았지만 비타민 C 결핍 위험이 높은 개인을 식별할 때 유전형을 중요한 요인으로 만들 수 있습니다. 이러한 연관성이 사실로 판명되면 유전자형으로 유발된 비타민 C 결핍을 향후 연구 설계에서 탐색할 수 있으며, SVCT 다형성이 있는 개인은 평생 비타민 C 결핍 상태의 고립된 효과에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다[ 22 ].
7. 마무리 발언
보고된 연구 결과는 장기간의 비괴혈병성 비타민 C 결핍이 뇌의 구조적 변화와 기능적 장애로 이어질 수 있음을 확인시켜 줍니다. 이러한 효과는 즉시 나타나지 않을 수 있지만, 나중에 예를 들어 기능 장애 신호로 나타나 세포 발달을 손상시킬 수 있습니다. 특히 임신 중과 출산 후 만성적으로 낮은 비타민 C 수치조차도 괴혈병 증상을 유발하지 않아 비타민 C 결핍증이 눈에 띄지 않을 가능성이 매우 높다는 것을 강조합니다.
수송 시스템과 세포 내 재활용 메커니즘의 복잡성은 동물 모델과 인간에서 비타민 C 혈장 농도를 조직 수준으로 정확하게 외삽하는 우리의 능력을 복잡하게 만듭니다. 기니피그의 고유한 특징은 이 동물 모델이 비타민 C 결핍의 다른 설치류 모델보다 우수하다는 것을 시사하며, 이는 발견 사항이 높은 전환 가치가 있을 수 있음을 뒷받침합니다. 그러나 기니피그에 적용된 복용량 수준을 인간에게 어느 정도 전환할 수 있는지, 그리고 비타민 C 결핍이 어떻게 인간 뇌에서 기능적 결과를 초래할 수 있는지는 예측하기 어렵습니다. 그러나 임산부, 조산아, 저소득 및 교육 수준의 가족과 같은 특정 하위 집단은 결핍 위험이 높다는 것은 분명합니다. 지연되거나 손상된 뇌 발달은 이미 취약한 어린이에게 추가적인 과제가 될 수 있으며, 잠재적으로 발전하고 완전한 학습 잠재력에 도달하는 능력을 제한할 수 있습니다.
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