고용량 비타민 C(정맥 주사[iv] 및 경구)를 암 치료에 사용한 최초의 경험은 1970년대에 Cameron과 Campbell에 의해 이루어졌습니다[ 1 ]. 나중에 Cameron과 Pauling은 암의 지지 치료에서 보충 아스코르브산이 말기 인간 암 환자의 생존 시간을 연장한다는 것을 발표했습니다[ 2 , 3 ]. 반면에 1970년대 후반과 1980년대 초반에 Creagan, Moertel, and O'Fallon 등은 고용량 비타민 C 요법(HAAT)이 진행성 암 환자에게 이롭지 않다는 것을 발표했습니다[ 4 , 5 ]. 그러나 이들은 이중 맹검 연구였고 Cameron, Campbell, Pauling의 출판물은 통제된 것과만 일치했습니다. 따라서 효과를 입증하는 출판물은 수십 년 동안 수용되지 않았습니다. 그 결과는 폴링과 뫼르텔 사이에서 상당한 적대감 속에서 공개적으로 논의되었고, 양측 모두에서 부정 행위와 과학적 무능에 대한 비난이 쏟아졌습니다.
나중에 아스코르브산의 경구 및 비경구 투여는 비교할 수 없다는 것이 확인되었습니다.AA의 혈청 수치는 고용량의 정맥 주사 AA보다 고용량 경구 AA 후에 유의하게 낮았습니다[ 6 ].이 차이는 Creagan/Moertel이 경구를 사용한 반면[ 4 , 5 ], Cameron/Pauling은 경구 + 비경구 AA[ 1 , 2 , 3 ]를 사용했기 때문에 Creagan과 Cameron이 관찰한 다른 결과를 설명합니다.Cameron의 치료는 주로 경구 요법이었지만 경구 AA 사용을 시작하기 위해 정맥 주사 AA를 사용했습니다.정맥 주사 AA 치료는 최대 10일 동안만 지속되었고 대상자의 2/3만이 치료를 받았습니다[ 1 ].
Levine M 등의 연구[ 7 ]에 따르면 비타민 C를 경구 섭취하면 건강한 사람의 혈장 및 조직 농도는 흡수, 조직 축적 및 신장 재흡수의 세 가지 메커니즘에 의해 엄격하게 조절됩니다.식품에서 섭취한 양의 비타민 C 혈장 농도는 일반적으로 100μmol/L를 초과하지 않습니다.최대 허용량에 근접한 보충에도 불구하고 아스코르브산 혈장 농도는 항상 <250μmol/L이고 자주 <150μmol/L입니다.반대로 AA를 정맥 주사하는 경우 과도한 아스코르브산이 사구체 여과 및 신장 배설에 의해 제거될 때까지 엄격한 조절이 우회됩니다.정맥 주입을 통해 약리학적 아스코르브산 농도 25–30mmol/L가 안전하게 달성됩니다.약리학적 AA는 H 2 O 2 형성을 위한 프로드러그로 작용하여 세포외액 수준이 최대 200μmol/L가 될 수 있습니다. 또한 약리학적 아스코르브산은 암세포에 대한 세포독성을 유발하고 실험적 쥐 모델에서 종양 성장을 늦출 수 있습니다. Levine et al.의 검토 참조[ 7 ].
약리학적 아스코르브산은 전구약물 역할을 하여 나트륨 의존성 비타민 C 수송체 2(SVCT-2)를 통해 세포 내 L-아스코르브산 결합을 증가시켜 암세포를 손상에 민감하게 만듭니다[ 7 ]. HAAT는 자연 요법 및 통합 종양학 분야에서 널리 사용되는 공격적인 보조 암 치료제이지만 건강 당국(FDA, EMA)에서는 암 환자에게 효과적인 약물로 인정하지 않습니다.
오늘날까지 악성 종양의 비타민 C 치료에 관한 많은 출판물이 있습니다. 그러나 시험관 내 및 동물 실험은 암세포에 대한 AA의 약리학적 세포독성 효과를 입증한 반면, 인간의 임상 관찰 및 연구는 모순되는 데이터를 보여줍니다. 따라서 폴링-모텔 논쟁은 오늘날까지 계속되고 있습니다.
이 글은 설탕 금단(단식, 케토제닉 다이어트, 포도당 수송체 차단)과 정맥 AA 치료가 암에 미치는 영향의 메커니즘을 요약합니다. 시험관 내 연구와 동물 연구의 차이에 대한 가설적 원인을 검토하고, 인간 결과와 비교합니다. 마지막으로, 추가 임상 시험을 수행하고 시험을 계획할 때 고려한 조건을 요약함으로써 임상적 효과를 확인할 수 있음을 지적합니다.
2. 비타민 C 치료의 이론적 틀
에너지 변환을 위한 생화학적 모터
이전에 우리는 가상적인 구조인 에너지 변환 구조(SET)를 설명했는데, 이는 살아있는 세포에서 적절한 에너지 변환, 지속적인 막 전위, H + 생산, ATP로 이어지는 역할을 할 수 있다[ 8 ]. 우리는 호기성 해당분해의 SET(SET-AG)가 산화적 인산화 과정을 위한 호기성 해당분해의 SET, 산화적 인산화의 SET(SET-OP)를 관리하는 역할을 한다고 가정한다. ADP 생산 단위(ADP-PU)는 두 SET의 기본 구조이다. 6개의 D-포도당과 2개의 L-AA는 ADP-PU의 적절한 기능에 필수적이다. 우리는 아데닌의 리보스가 포도당에서 유래한다고 가정한다. AA는 Fe-S 클러스터에 미치는 영향을 통해 O 2e−를 생산하여 변환을 시작한다 . 포도당이 없으면 O 2e−가 축적되어 세포 사멸을 일으킬 수 있다.
비율 변화(낮은 포도당 함량)로 인해 과도한 H 2 O 2 생산이 발생할 수 있으며, 이는 사용되지 않은 O e2−가 포도당이 없는 세포에 남아 세포 사멸로 이어질 수 있습니다[ 8 ]( 보충 자료 참조 ).
3. 진핵 세포의 이중 에너지
고대 세포 하나와 새로운 세포의 공생으로 진핵생물이 탄생하다
최초의 살아있는 세포의 자유 라디칼에 대한 방어력은 낮았는데, 환경에 O 2가 없었기 때문이다.따라서 남조류가 생성하는 O 2 의 출현 은 환경 재앙을 초래했고 대부분의 살아있는 세포가 죽었다.동시에, 자유 라디칼에 대한 효과적인 방어 시스템으로 무장한 새로운 세포가 만들어졌다.또한, 이러한 세포는 고대 세포보다 O 2를 사용하여 훨씬 더 많은 에너지를 생산할 수 있었다 [ 9 ].린 마굴리스는 진핵 세포의 조상이 오늘날 미토콘드리아로 알려진 새로운 호기성 박테리아와 공생 관계를 맺음으로써 산소에 의한 파괴를 피했다고 믿었다.진핵 세포는 SET-AG와 SET-OP를 갖추고 있으므로 무산소 및 산소화된 환경에서 살 수 있다[ 10 ].미토콘드리아는 세포에 훨씬 더 나은 에너지 공급과 자유 라디칼 보호를 제공한다.
4. 암의 발생
암은 비정상적인 세포 성장이 신체의 다른 부위를 침습하거나 퍼지는 질병군입니다. 일반적으로 100가지 이상의 암 유형이 종양이 형성되는 기관이나 조직의 이름을 따서 명명됩니다. 정상 세포가 악성 세포로 변형되려면 세포 성장과 분화를 조절하는 유전자가 변경되어야 합니다[ 11 ]. 영향을 받는 유전자는 종양 유전자 또는 종양 억제 유전자입니다[ 12 ].
4.1. 악성 종양에 대한 보호 옵션
살아있는 유기체는 유해한 환경 요인으로부터 지속적으로 방어합니다. 침입자와 비정상적으로 기능하는 세포를 모두 제어하기 위한 특수 시스템(예: 세포 사멸)이 있습니다. 동물(및 인간)에서 면역 세포는 일반적으로 비정상 세포를 인식하고 파괴할 수 있습니다. 불행히도 악성 세포가 방어의 통제에서 벗어나 통제 없이 증식하여 사망에 이르는 상황이 많이 있습니다[ 13 ].
4.2. 암 발생의 연쇄 반응
클론 진화는 종양 내 이질성을 초래합니다. 유전적 특성과 종양 세포 대사(산화적 인산화 또는 호기성 해당분해)의 상태가 다릅니다. 이러한 이질성은 효과적인 치료 전략을 설계하는 것을 복잡하게 만듭니다.
악성 종양이 발달하는 데 있어서 첫 번째 단계는 돌연변이 세포의 출현입니다. 두 번째 문제는 오류 제어 메커니즘이 변경된다는 것입니다. 따라서 돌연변이 세포는 제거되지 않습니다[ 14 ]. 증식하는 돌연변이 세포는 산화적 인산화를 사용하는 종양(T1)의 전구 세포입니다. 성장하는 종양 세포를 포함하는 T1과 공급 혈관 사이의 거리는 지속적으로 증가합니다. 성장하는 새로운 종양에는 혈관이 없습니다. 따라서 특정 지점에서 O 2 (pO 2 ) 수준의 부분 조직 압력은 적절한 미토콘드리아 기능에 충분하지 않습니다[ 15 ]. 동시에 저산소 유도 인자-1 알파(HIF-1α)는 가수분해되지 않아 종양이 더욱 발달합니다. 무산소 환경에서 살 수 있는 세포(종양 줄기 세포)가 생성됩니다(T2). HIF 시스템은 종양을 더욱 발달시켜 새로운 행동을 하는 종양 세포(T3, T4, Tn)를 생성합니다. 이러한 세포 간에는 경쟁이 존재합니다. 암은 주로 악성도가 매우 높은 세포에 의해 형성되지만 산화적 인산화를 갖는 T1을 포함한 다른 세포도 종양에 존재합니다.그림 1).
분화된 조직의 세포에 산소가 존재하면 당은 피루브산이 되고, 산화적 인산화에 의해 CO 2 와 에너지로 전환된다. 반대로, O 2 가 없는 경우 미토콘드리아의 산화적 인산화 대신 호기성 해당분해가 개시되어 젖산 형성과 종양 세포의 이질성이 나타난다[ 16 ].
호기성 해당분해는 에너지를 훨씬 적게 생산하기 때문에 세포는 더 많은 설탕을 사용해야만 생존할 수 있습니다. 종양 세포는 건강한 세포보다 200배 더 많은 포도당을 사용합니다[ 17 ].
악성 종양 세포는 건강한 조직보다 10배 더 빠른 속도로 해당분해를 수행합니다[ 18 ]. 빠르게 자라는 종양 세포는 발생 중에 적절한 혈관이 없기 때문에 모세혈관 지지가 제한되어 종종 종양 내에서 저산소증이 발생합니다. 또한 일부 종양 세포는 특정 해당분해 효소를 과발현하여 해당분해 속도가 더 빨라지는데 이를 Warburg 효과라고 합니다[ 19 ].
가장 흔한 세포 대사 변화에는 세포 내 포도당 활용과 해당분해 대사와 호흡 사이의 조절 상실이 포함됩니다[ 20 ]. 따라서 HIF-1α에 의해 저산소 환경에 적응된 종양 세포는 저효율 호기성 해당분해에 의해 실현되는 독특한 에너지 생산을 갖습니다.
AA는 산화 후 탈수아스코르브산(DHA)을 형성합니다. 세포 내 비타민 C 수준은 비타민 C 수송체 발현 및 세포 내 다형성과 관련이 있을 수 있습니다. 정상적인 인간 세포에서는 두 가지 다른 수송체 시스템이 비타민 C 획득을 담당합니다. 포도당 수송체(GLUT)인 GLUT1, GLUT3 및 GLUT4는 DHA를 전달하고 SVCT는 AA를 전달합니다. 비타민 C 수송체 유전자의 변이는 비타민 C의 활성 수송을 조절할 수 있으므로 암 위험에 영향을 미칠 수 있습니다[ 21 ].
여러 연구에서 암세포에서 GLUT에 의한 비타민 C 수송의 중요한 역할을 지적합니다.Pena et al.은 세포외 공간에서 암세포로 전달되는 비타민 C의 대부분이 DHA 형태를 취한다고 제안했습니다[ 22 ]. 여러 세포 배양 연구에서 DHA 수송이 비타민 C 축적의 대체 경로이거나 심지어 주요 경로임을 시사합니다[ 23 ].DHA는 글루타치온과 NADPH가 동시에 산화되면서 확산 후 빠르게 AA 형태로 환원됩니다[ 24 ].
Cho et al.은 AA 치료에 대한 세포 반응이 SVCT2 발현에 의존한다는 것을 보여주었습니다. SVCT2 발현 수준이 낮은 암세포는 고용량 아스코르브산에서 항암 효과를 나타냈고 이 화합물의 저용량에서 증식 영향을 나타냈습니다. 반면에 SVCT2 발현 수준이 높은 암세포는 모든 아스코르브산 농도에서 항암 결과를 나타냈습니다[ 25 ].
5. 확장된 악성 종양의 지휘자 HIF-1α
산소화 모니터링 시스템
저산소 스트레스는 많은 질병의 동반자이며, 그 해결은 필수적인 생리적 과정입니다. 우리 몸은 저산소로 인한 손상을 지연시키고 저산소로 손상된 조직의 제거를 보장하는 보호 기능을 가지고 있습니다. 이 방어 시스템은 재생을 유발하여 죽은 부위를 둘러싼 저산소 구역의 세포가 생존하게 합니다. 이 시스템의 핵심은 HIF-1α 분자입니다. HIF는 종양 줄기 세포(T2)를 발달시키고 악성 종양을 확장하는 데 도움이 됩니다. 따라서 HIF 시스템은 종양 세포가 죽음으로 가는 길을 교육하는 지휘자입니다.
저산소증이나 AA 결핍으로 인해 단백질 HIF-1α가 활성화되고 수백 개의 스트레스 관련 유전자가 발현을 변화시켜 상향 또는 하향 조절됩니다. 또한 세포 사멸을 조절하는 유전자도 포함되어 있으며 HIF-1α로 인해 세포의 세포 사멸 유도에 대한 민감성이 감소합니다. 즉, HIF-1α는 저산소증으로 인한 세포 사멸로부터 세포를 보호합니다. 따라서 영양 공급이 부족하거나 바이러스 감염, 방사선 또는 기타 세포 사멸 신호가 있고 산소 수준이 6% 미만(분압 O2 < 40 mmHg)이면 세포 내 HIF-1α 수치가 기하급수적으로 증가합니다 [ 26 , 27 , 28 , 29 ] .
저산소증은 다양한 원인으로 인해 신체에 발생할 수 있습니다. 이 경우 HIF-1α는 산소 부족으로 인해 파괴되지 않습니다. 핵에서 HIF-1α는 HIF-1β 단위와 함께 HIF-1 단백질을 생성하여 많은 유전자의 조절에 영향을 미쳐 세포 생리학적 매개변수를 변경합니다. 혈관 생성, 리모델링, 세포 증식, 이동, 암 발생, 세포 성장, 세포 사멸, 대사, 이종 물질 수송체, 조혈, 멜라닌 생성, 종양 유전자, 재상피화 및 멜라닌 생성은 중요한 표적 유전자입니다. 또한 여러 다른 분자(예: HIF-2)가 복잡한 HIF 조절에 관여합니다[ 15 ].
HIF 분자에 의해 유도된 생리적 시스템은 배아 발달, 상처 치유 및 여러 질병(예: 경색, 뇌졸중, 혈관염 등)의 진행에 필수적인 역할을 합니다. 그러나 불행히도 이 시스템은 많은 악성 종양의 공격성을 증가시키는 데 중요한 역할을 합니다.
성장하는 종양 세포는 통제에서 자유로워집니다. 점차적으로 공급 혈관에서 멀어집니다. 이 거리가 70~100나노미터를 초과하면 세포의 산소 공급이 부족해집니다[ 15 ]. 그 지점에서 HIF-1α를 가수분해하지 못하면 악성 세포가 더 높은 악성도를 갖게 됩니다. 따라서 HIF 시스템은 혈관 형성을 통해 정상 산소 상태를 회복하는 재생 생리적 과정을 시작합니다. 동시에 산소 결핍에 적응된 보다 공격적인 표현형을 가진 새로운 유형의 종양 세포가 개발됩니다.
저산소증으로 유도된 HIF 매개 신생혈관형성은 종양의 꾸준한 성장을 보장합니다. 악성 암의 종양 세포는 일반적으로 매우 이질적입니다. 이들은 "정상산소/산화" 또는 "저산소/호기성 해당분해" 세포로 분류될 수 있습니다. HIF 시스템을 표적으로 하는 치료는 종양의 선택된 세포(호기성 해당분해를 사용하는 세포)만 제어하고 성장을 막지만 암을 파괴하지는 않습니다.
6. 포도당 대사에 영향을 미치는 종양 치료
대부분 암세포, 특히 가장 공격적인 표현형에서 해당분해가 산화적 인산화에서 상당히 분리되어 결과적으로 높은 젖산 수치가 생성됩니다(바르부르크 효과). 이러한 대사적 변형은 종양에 진화적 이점을 제공하여 질병 진행 중에 발생하는 다소 일시적인 저산소 조건에 적응합니다. 나아가 현저히 높은 포도당 흡수는 암세포의 막관통 포도당 수송체를 통한 이러한 대사적 선호도를 보여주며, 빠르게 성장하는 세포의 높은 에너지 수요를 보상합니다. 이러한 특징으로 인해 해당분해 플럭스를 촉진하는 효소나 수송체는 종양 진행을 차단하는 잠재적인 표적으로 간주될 수 있습니다[ 30 , 31 , 32 ].
최근, 인간 암세포는 형질전환되지 않은 인간 세포 유형에 비해 포도당 결핍으로 유발되는 세포독성 및 산화 스트레스에 더 취약한 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 일부 생화학적 과정이 포도당 대사와 악성 종양과 관련된 표현형 특성의 발현 사이에 기계적 연관성을 제공한다는 것을 나타냅니다[ 30 , 31 , 32 ].
종양에서 과장된 호기성 해당분해를 표적으로 삼는 가장 직접적인 방법은 암세포에 대한 포도당 이용 가능성을 줄이는 것입니다. 이는 식이 요법이나 약리학적 개입을 통해 달성할 수 있습니다. 약리학적 영향은 포도당 수송체를 억제하거나 해당분해 효소를 억제하여 종양 세포의 포도당 흡수를 제어함으로써 실현될 수 있습니다[ 33 , 34 ].
6.1. 단기 단식
화학 요법 전 48~72시간의 단기 단식(STF)은 간헐적 단식보다 더 효과적인 것으로 보입니다. 예비 데이터에 따르면 STF는 화학 요법을 받는 암 환자에게 안전하지만 도전적입니다. STF가 독성을 줄이고 일상적인 치료에서 화학 요법 요법의 효능을 높일 수 있는지에 대해서는 진행 중인 임상 시험을 통해 밝혀야 합니다[ 33 ].
6.2. 케토제닉 다이어트
케토제닉 다이어트는 고지방, 중간에서 낮은 단백질, 극도로 낮은 탄수화물로 구성됩니다. 목표는 신체에 케토시스를 발달시키는 것입니다. 이것은 신체가 포도당 없이 에너지로 지방을 사용하도록 강요될 때 발생합니다[ 34 ].
6.3. 단식의 임상 시험
현재 이러한 단식 다이어트가 암 환자에게 도움이 된다는 구체적인 증거는 없습니다. 단식을 표준 실무에 적용하기 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 한 임상 시험이 필요합니다[ 35 ].
6.4. 포도당 수송체
세포 내부의 포도당 유입은 촉진 확산에 의해 발생하며 주로 GLUT에 의존한다. 조직 특이적 분포와 포도당 및 다른 탄수화물에 대한 뚜렷한 친화성을 갖는 세 가지 다른 종류의 GLUT가 있다. 1군은 포도당을 기질로 선호하는 GLUT1~LUT4의 네 가지 구성원으로 구성되어 있는 반면, 다른 두 종류인 2군(GLUT5)과 3군(GLUT6, 8, 10)은 다른 당에 대해 더 선택적이다[ 36 ].
GLUT는 건강한 조직보다 암세포에서 10~12배 더 많이 발현되며, 특히 증식성이 높고 악성인 종양에서 더욱 그렇습니다. 이는 이런 종류의 조직에서 관찰되는 높은 해당분해 플럭스에 기여합니다[ 37 ]. 발현이 HIF-1α에 의해 조절되는 GLUT1과 GLUT3은 광범위한 인간 암에서 과발현되는 주요 동형체로 간주될 수 있습니다[ 38 ]. 게다가 이들은 여러 유형의 인간 종양의 불량한 예후와 방사선 저항성과 관련이 있습니다. 따라서 이들의 발현 활성화는 악성 표현형의 전형적인 특징으로 간주될 수 있습니다. GLUT는 호기성 해당분해의 종양 세포에서 근본적인 역할을 합니다. 따라서 GLUT 억제는 직접적인 영양소 흡수를 차단하여 암을 공격하는 매력적인 방법이 될 수 있으며, 따라서 해당분해 플럭스를 줄이고 기아와 H 2 O 2 에 의한 세포 사멸을 유발합니다 .
GLUT 억제 특성을 나타내는 항체[ 39 ], 안티센스 핵산[ 40 , 41 , 42 ] 및 합성 소형 유기 분자는 단독으로 또는 항암제와 병용하여 보고되었습니다[ 43 ].
수많은 관찰 결과에 따르면 기아, 케토제닉 다이어트, 포도당 수송체 억제는 항암 활성이 있는 것으로 나타났지만 이를 뒷받침하는 임상 연구는 부족합니다.
7. 약리학적 아스코르브산의 시험관내 및 동물 연구
여러 연구에서 AA의 다양한 암세포에 대한 시험관 내 세포독성 효과는 과산화수소를 생성하는 화학 반응을 통해 매개된다는 것이 입증되었습니다[ 7 , 44 , 45 , 46 ] . 더욱이 세포에 H2O2를 첨가하여 발생한 세포사는 아스코르브 산 처리로 H2O2 를 생성했을 때 발견된 세포사와 동일했습니다 [ 47 ]. 신경교종 이종이식 마우스에서 아스코르브산 의 단일 약리적 투여량은 종양의 간질액 내에서 선택적으로 지속적인 아스코르브산 라디칼과 과산화수소 형성을 생성했지만 혈액에서는 생성하지 않았습니다. 이는 H2O2 매개 세포 독성 을 나타냅니다 [ 48 ].
7.1. 나트륨 의존성 비타민 C 수송체-2는 세포 내 L-아스코르브산 농도를 증가시켜 암세포를 손상에 민감하게 만듭니다.
Hongwei et al. [ 49 ]은 L-아스코르브산이 SVCT-2의 영향을 받는 인간 간세포암세포에서 선택적 사멸 효과를 갖는다는 것을 입증했습니다 [ 49 ]. 더욱이 SVCT-2 발현은 건강한 조직에서는 나타나지 않거나 약했지만 유방암 환자로부터 얻은 종양 샘플에서는 강하게 검출되었습니다 [ 17 ].
7.2. 민감한 암세포에 대한 비경구 AA의 제안된 작용 방식
약리학적 AA 및 HIF1α
아스코르브산의 약리적 농도에 의한 암세포에 대한 시험관 내 세포독성 효과는 H 2 O 2를 생성하는 화학 반응을 통해 매개됩니다 [ 50 ]. 또한 아스코르브산은 활성 산소종과 손상된 미토콘드리아 막 전위를 유도합니다[ 47 ].
비타민 C는 SVCT-2[ 49 ] 를 통해 세포에 들어가 세포 내 포도당/AA 비율을 변화시킨다. 종양 세포의 높은 세포 내 AA 농도는 HIF-1α의 단백질 분해를 초래하고, 이로 인해 HIF-1α에 의해 유도되는 낮은 세포 사멸 민감도가 중단된다[ 51 ].
HIF-1α의 분해 과정은 O 2 와 비타민 C에 의존합니다. HIF-1α는 혈관신생/혈관정지, 산화 스트레스 및 세포사멸 관련 유전자를 포함한 필수 유전자를 조절합니다. 신생혈관형성을 돕고 세포의 세포사멸 민감성을 억제합니다[ 28 ]. 아스코르브산의 약리학적 농도는 다양한 혈관신생 케모카인 발현에 다양한 영향을 미칩니다[ 52 , 53 ]. 예를 들어, 혈관정지 유전자인 CXCL10은 간세포암 세포주에서 AA의 높은 약리학적 수준에 의해 하향조절되었습니다[ 47 ]. 또한 AA(1–3 mM)는 대장암 세포 증식을 감소시키고 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 그 수용체인 VEGFR-1 및 VEGFR-2를 포함한 특이성 단백질(Sp)의 하향조절을 동반하여 세포사멸과 괴사를 유도합니다[ 54 ].
7.3. 글루타치온과 카탈라아제는 AA 매개 세포독성에 대한 암세포의 저항성을 초래합니다.
Hardaway et al. [ 55 ]은 H 2 O 2 로 생성된 세포 사멸이 세포에서 총 글루타치온 수치가 손실됨으로써 부분적으로 매개된다는 것을 보여주었습니다. 글루타치온은 AA로 유도된 H 2 O 2 생성을 약화시켜 세포 독성을 10–95% 감소시켰습니다. 글루타치온과 병용 치료하면 세포 독성 반응이 억제됩니다 [ 54 ]. 한 연구에서는 카탈라아제가 아스코르브산 매개 산화 스트레스에 대한 암 세포의 저항성에 미치는 영향을 분석했습니다. 테스트된 인간 암 세포주는 AA 매개 산화 세포 스트레스에 대한 저항력에 명백한 차이를 보였습니다 [ 56 ].
7.4. 다른 세포의 아스코르브산 민감도는 다양하다
시험관 내 및 생체 내 데이터에 따르면, 다양한 세포가 아스코르브산 치료에 다양한 반응을 보입니다. 종양 세포는 일반적으로 AA의 약리학적 용량에 민감한 반면, 건강한 세포는 그렇지 않습니다. 안드로겐에 독립적인 인간 전립선암 세포는 아스코르브산 치료에 민감한 반면, 아스코르브산에 민감하지 않은 인간 전립선암 세포주 LaPC4는 호르몬에 의존합니다[ 50 ]. 예상대로, 다른 종양 세포의 호르몬 의존성은 AA의 약리학적 용량에 대한 민감성에 영향을 미칠 수 있습니다.
7.5. 약리학적 AA, 세포독성 약물, 방사선 및 광역학적 치료의 상승작용
아스코르브산 치료는 도세탁셀 및 5-FU, 젬시타빈[ 57 ], 에피갈로카테킨-3-갈레이트[ 58 ], As 2 O 3 [ 59 ]와 같은 특정 항암 치료제의 세포독성 효능을 특별히 향상시킵니다. 한 연구에 따르면 고용량 아스코르브산은 다형성교모세포종의 방사선 감수성을 증가시켜 방사선 단독 치료보다 세포 사멸이 더 많다고 합니다[ 60 ]. 광역학적 치료(PDT)와 아스코르브산을 결합하는 것은 저독성 및 효과적인 방법으로 내부적으로 관련되고 보완적이며 강화된 종양 치료법으로 확립되었습니다. PDT는 금속 이온 방출을 유도하고 아스코르브산은 금속 이온과 반응하여 후속 ROS를 생성합니다[ 61 ].
시험관내에서 얻은 결과와 쥐 실험은 결과적으로 AA의 암세포 독성 효과를 증명했지만, 고용량 정맥 주사 비타민 C의 치료 효과에 대한 현재 임상적 증거는 모호합니다[ 7 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 62 , 63 , 64 , 65 ].
7.6. 인체 실험 결과와 비교한 시험관 내 실험 결과와 쥐 실험 결과의 차이에 대한 추정 원인
시험관 내 및 동물 연구는 표준 조건에서 수행되었습니다. 생쥐와 대부분의 동물은 AA를 생성할 수 있으므로 AA 시험에 적합하지 않습니다. 쥐 모델에서 대부분의 비타민 C 시험은 이종이식으로 수행되며 자발적인 종양에서는 수행되지 않습니다. 불행히도 암 환자의 치료에 대한 표준화가 부족합니다. 경구 투여와 정맥 투여 사이의 가정된 결정 요인은 무시됩니다. 치료 중 사용되는 비타민 C의 복용량은 연구마다 다릅니다. 당뇨병과 설탕 소비는 비타민 C의 효과를 감소시킬 수 있습니다. 5% 덱스트로스 주입액에 용해된 AA의 경우 [ 66 , 67 ] 덱스트로스가 비타민 C의 세포 독성 효과를 감소시킬 수 있다고 가정합니다. 종양의 정의적 특성은 고려되지 않습니다. 종양은 서로 다른 특성을 가진 세포로 구성되지만 산화적 인산화를 사용하는 세포와 바르부르크 대사를 특징으로 하는 세포를 포함합니다. 암에 대한 호르몬 의존성은 HAAT의 효능에 영향을 미칠 수 있습니다. 진행된 암 환자는 종종 비정상적인 실험실 수치(예: 빈혈, Se Fe 감소, Se 트랜스페린)를 보이는데, 이는 아스코르브산 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.
8. 암의 비타민 C 치료에 관한 임상 결과
문헌에는 비타민 C와 암에 관한 많은 출판물이 있습니다. "비타민 C와 암"에 대한 빠른 PubMed 검색은 55,936개의 결과를, "아스코르브산 암 치료"는 30,032개의 결과를 제공했습니다(07.2021). 암 환자를 위한 iv AA를 평가하는 인간 개입 및 관찰 연구에 대한 체계적 분석의 리뷰 논문은 광범위한 문헌을 개괄하는 데 도움이 됩니다.
4개의 리뷰 기사[ 62 , 63 , 64 , 65 ] 의 결과 와 국립암연구소의 결과에 대한 암 정보 요약-건강 전문가 버전[ 68 ]의 결과를 바탕으로 HAAT와 관련된 20개의 출판물을 분석했습니다.
우리는 다음 분야에 관한 문헌을 조사했습니다.
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감염성 인구에서 위약 또는 치료 없음과 비교한 HAAT의 효과
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비타민 C의 독성 및 부작용
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HAAT 효능에 영향을 미칠 것으로 의심되는 요인 검토 등
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○종양의 호르몬 의존성,
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○주입제 제조에 사용되는 액체의 구성(생리적 NaCl, 5% 덱스트로스 또는 링거액)
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치료기간.
첫 번째 소스 검토에서는 897개 기록, 127개 전문 기사 및 39개 보고서가 포함되었습니다[ 62 ]. 두 번째 소스 검토에서는 690개 초기 스크린 기록, 61개 전문 기사 및 34개 최종 보고서를 사용했습니다[ 63 ]. 세 번째 소스에는 단일군 및 무작위 1/2상 임상 시험이 포함되었습니다. 이들은 517개 초기 스크린 기록과 34개 전문 기사 및 23개 최종 보고서를 사용했습니다[ 64 ]. 네 번째 소스는 920개 초기 스크린 기록과 38개 전문 기사를 사용했으며 여기에는 19개 최종 보고서가 포함되었습니다[ 65 ]. 마지막으로 다섯 번째 소스에는 HAAT와 관련된 18개 보고서가 포함되어 있습니다[ 68 ].
4개의 리뷰 논문(8, 10, 12, 19)에서 HAAT 출판물을 찾아볼 수 있는 반면, 해당 의사의 국립암연구소 정보에는 18개의 출판물이 언급되어 있습니다.
5개 출처는 다음과 같이 결론지었습니다. HAAT의 효과에 대한 고품질 임상 증거는 제한적이거나 전혀 없습니다. 전반적으로 비타민 C는 거의 모든 환자 집단에서 단독으로 또는 화학 요법과 병용하여 안전합니다. 정맥 AA는 암 환자의 삶의 질과 증상 심각도를 개선할 수 있습니다. HAAT에 대한 잘 설계된 통제 연구가 필요합니다[ 62 , 63 , 64 , 65 ].
리뷰 논문의 데이터는 계산 및 처리 방식이 다르기 때문에 평가하기 쉽지 않습니다. Cameron은 경구 비타민 C에 대한 개시로만 정맥 AA를 사용했습니다[ 1 , 2 , 69 ]. 저희의 주요 목적은 HAAT와 관련된 데이터를 분석하는 것이었습니다. 저희는 AA가 고농도(>2.5g/일)로 정맥 주사된 출판물을 수집했습니다.
우리의 통합 및 보완된 데이터에는 HAAT와 관련된 20개의 출판물이 포함되어 있습니다.표 1).
4개의 검토 논문의 결과와 국립암연구소의 암 정보 요약 결과를 요약하면, HAAT는 안전하며 독성은 관찰되지 않았다는 결론을 내렸습니다.
11개의 출판물에서 더 많은 환자에서 주목할 만한 임상 결과가 발견되었지만, 2개의 출판물에서는 임상 결과가 불확실했습니다. 7개의 출판물에서 암 퇴행이 발견되지 않았습니다. 그 중 2개는 AA를 주입하기 위해 덱스트로스를 사용했고, 3개는 전립선암 환자를 치료했습니다.
이러한 결과는 HAAT가 특정 상황에서 효과적인 암 치료 절차일 수 있음을 나타냅니다. 그러나 우리는 잘 신호화된 조건이 HAAT의 효과에 영향을 미친다고 가정합니다.
9. 하트 효능에 영향을 미치는 것으로 추정되는 요인
9.1. 포도당 의존성
약리학적 AA는 시험관 내에서 일부 암세포 사멸을 유도하고 동물 모델에서 H2O2 생성을 통해 여러 유형의 종양 성장을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있습니다 . 포도당 결핍과 정맥 AA가 암 환자에게 이점이 될 수 있다는 것도 알려져 있습니다. 제한된 사례 보고에 따르면 케토제닉 다이어트와 정맥 AA를 결합하면 HAAT의 효과가 향상됩니다[ 78 ] . 이러한 결과를 바탕으로 환자의 혈청 포도당 수치가 정맥 AA 요법의 효과에 영향을 미칠 수 있다고 예측할 수 있습니다. 혈청 AA 수치가 독성 범위(주입을 마친 후 300분)에 있을 때 탄수화물이 함유된 음식이나 음료를 섭취하면 독성 효과의 실현을 방해할 수 있습니다. 불행히도 대부분의 출판물에는 운반체 주입(NaCl, 링거, 링거 젖산 또는 5% 포도당)의 특성과 관련된 데이터가 포함되어 있지 않습니다. AA가 5% 덱스트로스 주입액에 용해되면 덱스트로스가 비타민 C의 세포독성 효과를 종료할 수 있다고 가정합니다[ 66 , 67 ].
9.2. 호르몬 의존성
테스트된 모든 안드로겐 독립 세포는 아스코르브산 치료에 민감했습니다. 아스코르브산 불감성 전립선암 세포주 LaPC4는 호르몬에 의존합니다. 그들은 고용량 아스코르브산이 호르몬 내성 전립선암에 대한 새로운 치료 옵션이 될 수 있다고 결론지었습니다[ 50 ].
원래 호르몬 의존성 암세포가 더 발전하여 호르몬 의존성을 잃을 수 있는지 여부는 알 수 없습니다. 그러한 세포의 AA 민감성 특성도 알려져 있지 않습니다. 전립선암 환자에 대한 부정적인 결과[ 52 , 80 ]는 이와 관련이 있을 수 있습니다.
종양의 호르몬 의존성은 일반적으로 출판물에 자세히 설명되어 있지 않습니다.
9.3. 치료 기간
AA의 세포독성 효과는 HIF에 따라 다릅니다. Warburg 대사를 사용하여 무산소 세포에만 영향을 미쳐 종양 성장을 방지합니다. 따라서 이전에 발표된 바와 같이 치료 중단은 반복적인 종양 확장으로 이어집니다[ 2 ]. VEGF 억제제 치료를 받는 유방암 환자의 경우 치료를 중단하면 유사한 진행이 관찰될 수 있습니다.
10. 결론
시험관 내 및 쥐 실험은 AA의 약리학적 용량의 효능을 입증하지만 임상 시험 결과는 모순됩니다. HAAT는 안전한 것으로 간주되며 독성은 관찰되지 않았습니다. 그러나 출판물의 절반만이 임상 효능에 대해 보고합니다.
10.1. 포도당 결핍과 비타민 C 요법의 작용 방식
세포 내 에너지 전달 동안, 포도당과 AA의 존재 하에 O 2e−가 지속적으로 생성됩니다. 에너지 변환 동안, 리보스는 포도당 분자에서 절단되어 아데노신을 형성합니다. 포도당이 이용 가능하지 않으면, Fe-S 클러스터에 의해 생성된 O 2e−가 종양 세포를 파괴합니다. 이러한 상황은 포도당 결핍이나 세포 내 AA 농도가 높아서 발생할 수 있습니다[ 8 ].
O 2 가 존재할 때 자유 라디칼로부터 보호하는 세포의 능력은 ROS 작용에 대한 강력한 미토콘드리아 방어로 인해 저산소 환경에서보다 상당히 높습니다. 그러나 정상 산소 종양 세포는 생존합니다. 따라서 iv AA 요법과 포도당 결핍은 오래 지속되어야 하며 기존 항암 치료와 함께 사용해야 합니다.
HAAT는 특정 상황에서 효과적인 암 치료 절차일 수 있습니다. 우리는 HAAT의 효과를 가정합니다. 종양의 특성과 호르몬 의존성, 당뇨병, 주입 준비에 사용되는 액체의 구성(생리적 NaCl, 5% 덱스트로스 또는 링거액)이 결정 요인입니다.
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