1. 서론

신종 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19)는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인해 발생하는 치명적일 수 있는 바이러스 감염입니다. WHO 보고서에 따르면 COVID-19는 2022년 5월까지 5억 1,000만 건 이상의 사례와 620만 건의 사망을 초래했습니다[ 1 ]. 코로나바이러스는 호흡기 및 소화기 계통에 영향을 미치며 증상은 일반적으로 많은 환자에게 경미한 것으로 간주됩니다. 일부 환자의 경우 활성 감염이 치료된 후에도 몇 달 동안 COVID-19의 영향이 나타날 수 있습니다[ 2 , 3 , 4 ]. COVID-19의 초기 증상은 기침, 피로, 발열, 설사 및 두통입니다[ 5 ]. 중증 COVID-19 감염의 가장 흔한 증상은 일반적으로 저산소증을 동반한 호흡곤란으로, 점진적인 호흡 부전 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)이 발생합니다[ 6 ]. ARDS 환자는 심각한 저산소증, 폐 부종 및 양측 침윤의 급성 발병을 경험합니다[ 7 ]. 더 심각한 합병증은 쇼크와 사망으로 이어질 수 있는 다발성 장기 기능 장애(급성 심장, 간 및 신장 손상)입니다[ 8 ]. 연령, 미량 영양소 결핍 및 만성 질환과 같은 여러 요인이 COVID-19 증상의 심각성에 영향을 미칠 수 있습니다[ 6 , 9 , 10 , 11 ]. 노인과 여러 합병증이 있는 환자는 중환자실(ICU)에 입원하고 기계적 인공호흡을 받을 가능성이 더 높았습니다[ 8 ]. 따라서 치료는 주로 호흡 관련 기능 장애 관리에 중점을 둡니다.

현재 COVID-19에 사용 가능한 치료법은 증상 개선을 목표로 합니다.미국흉부학회와 유럽호흡기학회는 폐기능 장애 증상이 있는 입원 환자의 COVID-19 관리에 대한 지침을 공동으로 발표했습니다[ 12 ].폐 기능 상태를 감지하기 위해 여러 가지 검사가 사용됩니다.여기에는 첫 번째 초의 강제 호기량과 흡입 폐활량의 비율, 일산화탄소 확산 용량, 폐활량의 25%에서의 최대 호기 유속이 포함됩니다[ 13 ].산소화 상태와 혈중 산소 포화도( _SaO2 ) 를 나타내는 흡입 산소 분압(PaO2/FiO2)과 같은 다른 검사 _도 폐 _기능 의 지표입니다.중증 COVID-19 사례는 일반적으로 ARDS로 인해 호흡을 개선하기 위해 환자를 기계적 환기에 배치하여 관리합니다[ 13 ]. 여러 연구 결과에 따르면 일반적인 미량 영양소[ 14 ], 특히 아스코르브산은 COVID-19와 관련된 증상의 예방 및 치료에 유익할 수 있습니다[ 15 , 16 , 17 ]. 아스코르브산에는 면역 조절 기능이 있으므로 중증 환자에게 아스코르브산을 투여하면 COVID-19 감염과 관련된 폐 병리가 개선될 수 있습니다. 아스코르브산을 대량으로 정맥 주입하면 중증 COVID 환자의 폐 기능이 개선되는지 여부는 명확하게 알려져 있지 않습니다. 따라서 본 검토에서는 중증 COVID-19 환자의 폐 기능에 대한 아스코르브산 정맥 투여 효과에 대한 현재 문헌을 요약하고 종합하는 것을 목표로 합니다.

2. 문헌 검색 전략

우리는 Cochrane Library, EMBASE, PubMed(Medline), SCOPUS, Clinical Trial Registry, Google Scholar와 같은 여러 데이터베이스를 검색하여 2022년 4월까지 발행된 과학 논문을 검색했습니다. 다음과 같은 핵심 용어가 사용되었습니다: ("ascorbic acid" 또는 "vitamin C" 또는 "Sodium Ascorbate" 또는 "L-ascorbic acid") 그리고 ("coronavirus" 또는 "COVID 19" 또는 "COVID-19" 또는 "COVID" 또는 "SARS-CoV2") 그리고 ("Intensive Care Unit" 또는 "ICU" 또는 "Severe" 또는 "Critically").

3. 아스코르브산의 기능

아스코르브산은 아스코르브산 생합성의 마지막 효소인 글루코노락톤 산화효소를 생성하는 유전자의 돌연변이로 인해 인체에서 합성되지 않기 때문에 식이 공급원에서 섭취해야 하는 친수성 비타민입니다[ 18 ]. 아스코르브산은 많은 생화학적 기능에 관여합니다. 여기에는 콜라겐 합성과 항산화, 항염증, 노르아드레날린 자극제, 바소프레신 ​​합성, 항응고제 및 면역 조절 기능과 같이 중증 질환에 유익한 기타 여러 기능이 포함됩니다[ 19 ]. 건강을 유지하고 아스코르브산 결핍으로 인한 괴혈병을 예방하려면 남성의 경우 매일 90mg, 여성의 경우 75mg을 섭취하는 것이 좋습니다[ 19 ]. 이 양은 집중 치료가 필요한 중증 질환의 경우 충분하지 않을 수 있습니다[ 20 ]. 또한 중증 환자의 경우 필요성이 증가하여 순환 아스코르브산 농도가 더 높은 용량을 투여하지 않는 한 빠르게 감소합니다[ 21 ]. 바이러스 감염의 경우 정상 혈장 아스코르브산 농도를 60~80μmol/L로 유지하기 위해 필요한 아스코르브산의 양은 2g~3g/d입니다[ 22 , 23 ]. 그러나 연구에 따르면 생리적 스트레스가 심할 때는 최대 8g/d가 필요할 수 있습니다[ 24 , 25 ]. 실제로 미국 국립보건원 전문가 패널은 체중 1kg당 최대 1.5g까지 권장했는데, 이 양은 심각한 해로운 영향 없이 안전한 양입니다[ 26 ]. 그러나 경구로 높은 혈장 농도를 달성할 수 없습니다. 경구 아스코르브산의 고용량은 장 흡수 메커니즘을 포화시키기 때문입니다[ 27 ]. 따라서 아스코르브산을 정맥 주입하면 더 높은 혈장 농도를 달성할 수 있습니다. 건강한 개인에게 200mg의 일일 경구 복용량은 순환 아스코르브산의 혈장 농도가 70~90μmol/L가 되도록 했습니다[ 28 , 29 ]. 그러나 정맥 주사로 투여한 동일한 복용량은 혈장 아스코르브산 농도를 약 10배 높였습니다[ 19 ]. 아스코르브산은 면역 조절[ 30 ], 항염증[ 31 ], 항산화[ 32 ] 특성을 가지고 있기 때문에 이 비타민은 COVID-19[ 33 , 34 , 35 , 36 ] 를 포함한 여러 바이러스성 질병의 예방 및 치료에 잠재적인 역할을 할 수 있는지에 대해 연구되었습니다 . 아스코르브산은 비용이 저렴하고 안전성이 높아 임상에서 널리 사용되고 있습니다[ 37 ].]. 또한, 여러 임상 시험을 통해 중증 환자에서 고용량 정맥 주사 아스코르브산(HDIAA)의 효능과 안전성이 확인되었습니다[ 38 , 39 , 40 ].

4. 아스코르브산의 대사

아스코르브산이 함유된 음식을 섭취한 후 대부분은 수송체 단백질 계열에 의해 장 상피를 통해 흡수됩니다[ 41 ]. 아스코르브산의 흡수는 활성 수송 시스템을 통해 발생합니다[ 42 ]. 조직 내 아스코르브산의 분포는 매우 구획화되어 있습니다. 뇌와 신경계에 가장 높은 농도가 포함되어 있습니다[ 42 , 43 , 44 ]. 정상적인 생리적 조건에서 아스코르브산은 순차적인 단계를 거쳐 다양한 대사산물을 형성합니다[ 44 ]. 아스코르브산은 전자를 기증하여 환원제로 작용합니다. 이 비타민은 대부분 아스코르브산 음이온 형태로 존재합니다[ 45 ]. 먼저 아스코르브산은 전자 하나를 잃어 산화되어 불안정한 아스코르브산 라디칼을 형성합니다. 1밀리초도 채 안 되어 또 다른 전자가 손실되어 더 안정적인 산화된 탈수소아스코르브산(DHA)이 형성됩니다[ 46 ]. 이 DHA는 가역적으로 아스코르브산으로 환원될 수 있습니다. 이 두 가지 형태의 비타민은 서로 다른 운반체, 즉 나트륨 비타민 C 운반체(SVCT)와 포도당 운반체(GLUT)에 의해 순환계로 운반됩니다[ 47 , 48 ]. 전자의 운반체 패밀리인 SVCT1과 SVCT2는 아스코르브산을 세포로 전달하는 역할을 합니다. SVCT1은 주로 흡수 세포와 간에 위치합니다[ 45 ]. SVCT2는 나머지 신체 조직에 위치합니다[ 49 ]. GLUT 1, 2, 3, 4, 8은 DHA를 세포로 전달하는 역할을 합니다[ 50 , 51 , 52 ]. 또한 DHA는 2,3-디케토-L-굴로네이트로 가수분해되고, 이는 나중에 분리되어 L-에리트룰로스와 옥살산을 형성합니다. 이러한 대사산물과 아스코르브산은 신장의 근위곡세관에서 정수압 구배에 의해 효율적으로 여과됩니다.결핍 상태에서 아스코르브산 재흡수는 SVCT1 수송체에 의해 달성됩니다.그러나 신체가 아스코르브산으로 포화되면 신장을 통해 과잉 비타민 배출이 발생합니다[ 28 ].결과적으로 취약한 개인의 경우 아스코르브산 분해의 결과로 형성된 옥살산은 신장 결석 형성에 기여할 수 있습니다[ 53 ].최근 범위 검토에 따르면 HDIAA를 투여받은 2801명의 참여자 중 옥살산 신병증 5건과 신장 결석 1건이 보고되었습니다[ 54 ].

5. 아스코르브산의 폐기능에 미치는 영향

아스코르브산은 폐 기능에 보호 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. 산소 자유 라디칼은 세포막, 단백질, 핵산 및 세포외 기질의 인지질을 손상시킵니다[ 55 ]. 항산화제로서 아스코르브산은 빠른 전자 전달을 통해 반응성 산소종(ROS)을 제거하여 세포 손상으로부터 보호합니다. 따라서 신체의 산화 스트레스와 산화 손상이 낮아지고 중병 후 회복이 향상됩니다[ 37 , 56 ]. 게다가 아스코르브산은 폐의 세포외액에서 가장 풍부한 수용성 비타민입니다[ 57 ], 특히 폐포 대식세포와 제2형 폐포 세포[ 58 ]에서 이러한 현상이 두드러지는데, 이들은 혈액보다 약 30배 더 많은 아스코르브산을 함유합니다[ 59 ]. 이러한 높은 농도는 폐 기능에서 아스코르브산의 역할을 암시할 수 있습니다.

이전 연구에서는 아스코르브산이 기도에서 프로스타글란딘 I2 생성을 상향 조절하여 폐 혈관 확장을 유발한다는 것을 보여주었습니다[ ₆₀ ] . 또한 아스코르브산은 폐포와 폐 혈관의 구조적 손상을 개선합니다[ 61 ]. 아스코르브산의 효과는 전자 전달 체인의 단백질 복합체와 독립적으로 상호 작용하여 미토콘드리아 활동을 보존하여 분리된 폐의 기능을 안정화함으로써 체외 모델에서 확인되었습니다[ 62 ]. 나아가 아스코르브산은 H1N1 바이러스로 유발된 폐렴이 있는 구속 스트레스 마우스에서 모세혈관-폐포 손상과 사망률을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[ 63 ]. 이는 아스코르브산이 COVID-19 환자의 임상 상태를 개선하는 데 도움이 될 가능성을 설명합니다. 최근 메타분석에서 고용량의 아스코르브산이 기계적 환기 일수, 입원 기간 및 ICU 투여에 미치는 효과를 평가했습니다. 이 연구에서는 아스코르브산 투여가 기계적 환기 일수를 현저히 단축시킨다는 것을 보여주었습니다[ 64 ].

6. 코로나19가 폐기능에 미치는 영향

COVID-19의 병리학은 SARS 또는 MERS 감염과 유사합니다. COVID-19 감염은 여러 장기에 영향을 미치지만 대부분 폐에 영향을 미칩니다. COVID-19 감염의 가능한 메커니즘은 세포성 앙지오텐신 전환 효소 2(ACE2)가 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질과 다른 세포막 단백질에 결합하는 것으로 시작됩니다[ 65 , 66 ]. S 단백질은 S1과 S2의 두 개의 하위 단위로 구성되며 전자는 숙주 세포 수용체와 결합하는 데 필요하고 후자는 바이러스와 숙주 세포막의 융합을 매개합니다[ 67 , 68 , 69 ]. SARS-CoV-2 바이러스 복제는 세포 사멸을 유발하는 것과 함께 염증성 사이토카인 생성과 관련이 있습니다[ 70 ]. 사이토카인의 과잉 생산을 사이토카인 폭풍이라고 하며, 이는 숙주의 면역 체계에 의한 심각한 염증 반응입니다[ 71 ]. 그것은 염증성 사이토카인을 증가시키는 통제할 수 없고 격렬한 염증 반응을 생성합니다[ 72 ]. 사이토카인 과잉 생산은 S 단백질과 부착 후 내재화로 인한 ACE2 표면 발현 감소에 의해 매개된다고 제안됩니다[ 73 ]. ACE2 단백질은 폐포 상피 세포와 장세포에서 가장 풍부합니다. 이것은 SARS-CoV-2 감염에서 폐가 먼저 손상되는 이유를 설명합니다[ 74 , 75 ]. 증가된 사이토카인 농도는 폐포 모세혈관을 손상시킵니다[ 76 ]. 이로 인해 간질 부종이 발생하고 폐포액이 채워져[ 77 ] 산소 포화도와 동맥압이 낮아지고 기계적 환기가 필요합니다.

7. 정맥 주사 아스코르브산이 중증 코로나19 환자의 폐 기능에 미치는 영향

8. 중증 SARS-CoV-2 감염 개선에 있어서 아스코르브산의 그럴듯한 메커니즘

아스코르브산은 면역 보호제이기 때문에 SARS-CoV-2 감염의 중요한 단계에서 증상 악화를 예방할 것으로 예측됩니다. 아스코르브산의 면역 조절 효과는 산화 환원 반응에 참여하여 산화되어 DHA를 형성하기 때문에 항산화 특성 때문입니다[ 81 ]. COVID-19 팬데믹 전에 수행된 연구에 따르면 DHA는 폴리오바이러스 A형, 인플루엔자 바이러스 A형, 단순포진 바이러스 1형 및 광견병 인플루엔자의 복제를 억제하는 것으로 밝혀져 항바이러스 효과를 나타냅니다[ 82 ]. 또한 아스코르브산 투여는 폐의 상피 장벽을 회복시켜 면역 조절 특성[ 84 ]과 함께 중증 감염을 개선하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다[ 83 ] .

아스코르브산은 중증 COVID-19 감염에서 사이토카인의 다운레귤레이션을 돕고, 이는 내피세포를 산화제 손상으로부터 보호하며 조직 복구에 필수적이라고 보고되었습니다[ 85 , 86 ]. 주요 염증성 전사 인자인 핵 인자 카파-B(NF-κB)의 활성화는 산화 스트레스와 TNFα, IL-1, IL-8과 같은 염증 마커를 인코딩하는 유전자 간의 상호 작용을 조절합니다[ 87 ]. 아스코르브산은 NF-κB를 약화시키는 것으로 보고되었기 때문에 ROS와 염증이 낮아집니다[ 88 ](그림 1).

 

그림 1

SARS-CoV-2 감염에서 아스코르브산의 항염증 및 항바이러스 메커니즘. 약어: ACE2, 안지오텐신 전환 효소 2; AngII, 안지오텐신-II; GM-CFS, 과립구-대식세포-집락 자극 인자; IL, 인터루킨; NF-κB, 핵 인자 카파-B; ROS, 반응성 산소종; TNF-α, 종양 괴사 인자-알파.

또한, 생체 내 연구에서 아스코르브산이 카탈라아제, 글루타치온, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제와 같은 항산화 효소를 증가시키고 혈청 염증성 사이토카인(TNFα 및 IL-1β)과 그 매개체를 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 88 , 89 ]. 그럼에도 불구하고 이러한 메커니즘은 주로 다양한 유전자에 대한 아스코르브산의 후성유전학적 조절, 즉 항산화 단백질의 상향 조절 및 염증성 사이토카인 생성의 하향 조절 때문일 수 있습니다. 후성유전학적 및 전사 조절은 폐포액 클리어런스를 조절하는 단백질 채널을 강화하여 폐 상피 장벽 기능, 호흡 기능 및 ARDS 상태를 개선합니다[ 83 , 90 ]. 동물 연구에 따르면 급성 폐 손상이 있는 쥐에게 아스코르브산을 비경구 주입하면 폐포액 청소가 개선되고 혈관 손상이 예방되며 내피세포와 폐포 상피세포의 무결성이 회복되고 ROS 생성과 발현을 조절하여 폐장벽 세포 기능이 증강되어 ROS로 인한 폐 손상이 예방되어 폐 기능에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다[ 83 , 91 ]. 또한 아스코르브산이 숙주의 자가면역 및 폐 감염에 대한 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 사이토카인인 과립구-대식세포-집락 자극 인자의 신호 반응을 감소시킨다는 증거도 있습니다[ 92 ].

선천 면역은 호중구 기능 조절에 의해 영향을 받습니다[ 84 ]. 염증 경로에서 호중구의 세포사멸 과정에 영향을 미쳐[ 17 , 93 ] 세포외 트랩 그물 형성을 줄임으로써 조직 손상 정도가 감소합니다[ 94 ]. 고용량의 아스코르브산은 자연 살해 세포, B 세포, T 세포의 증식과 기능 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다[ 95 , 96 ]. COVID-19는 T 세포의 기능 장애를 초래합니다[ 97 ]. 최근 연구에 따르면 T 세포 성숙은 아스코르브산의 후성 유전학적 특성에 의해 향상됩니다[ 98 ]. 이 과정은 T 세포를 통한 바이러스 제거에서 아스코르브산의 역할을 설명합니다.

9. 제한 사항, 요약 및 결론

지금까지 중증 COVID-19 환자의 폐 기능을 개선하는 데 있어 HDIAA의 효과에 대한 증거는 유망합니다. 이러한 유익한 효과를 얻으려면 제한된 증거에 따르면 최소 12~24g/d의 복용량이 필요합니다. 따라서 복용량은 중증 COVID-19 환자의 정맥 주사 아스코르브산 요법에서 중요한 고려 사항입니다. 중간에서 낮은 용량의 정맥 주사 아스코르브산은 COVID-19 환자의 전반적인 임상적 개선에 효과적이지 않습니다. 다른 고려 사항은 아스코르브산 요법의 정맥 치료 시간(시작 시기)과 기간입니다. 이 특정 정보에 대한 데이터가 부족합니다. 사용 가능한 시험에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 이는 표본 크기가 작고 기준선에서 데이터가 없으며 혈청 아스코르브산 농도를 지속적으로 모니터링하지 않는다는 것입니다. 현재 문헌에 따르면 COVID-19 환자의 폐 기능에 대한 정맥 주사 아스코르브산의 효과가 입원 시 환자의 초기 아스코르브산 상태(결핍 대 충분)에 따라 달라지는지에 대한 이해가 부족합니다. 대부분의 연구에서 바이러스 부하를 평가하지 않아 SARS-CoV-2에 대한 아스코르브산의 직접적인 항바이러스 활성을 이해하기 어려웠습니다. 게다가 대부분의 연구에서 항산화 바이오마커를 측정하지 않았습니다. 중요한 점은, 소규모 환자 집단의 증거는 폐 기능 관련 결과에 대한 아스코르브산의 진정한 효과를 입증하기에 충분한 힘이 없을 수 있다는 것입니다. 게다가 정맥 주사 아스코르브산의 복용량이 다양하기 때문에 다양한 시험의 결과를 비교하기 어려웠습니다. 중증 COVID-19 환자에게 아스코르브산의 효과에 대한 이해를 확인하려면 더 많은 환자 집단을 대상으로 하는 더 많은 무작위 이중 맹검 임상 시험이 필요합니다. 또한 COVID-19 환자에게 해로운 영향 없이 폐 기능 마커가 개선되는 효과적인 정맥 주사 아스코르브산 복용량을 결정하기 위한 연구가 필요합니다. 향후 연구에서는 환자의 백신 접종 상태가 고려해야 할 중요한 요소가 될 수 있습니다.