5.1. 알츠하이머병

알츠하이머병(AD)은 가장 흔한 치매의 한 형태로, 치료할 수 없고 진행성 신경퇴행성 질환으로, 광범위한 기억 상실, 인지 저하 및 결국 사망으로 이어집니다. AD 질환에는 조기 발병(가족성)과 후기 발병(산발성)의 두 가지 주요 형태가 있습니다. 조기 발병형은 드물며 모든 AD 사례의 5% 미만을 차지합니다. 주로 아밀로이드 전구체 단백질(21q21.3), 프레세닐린-1(14q24.3) 및 프레세닐린-2(1q42.13)의 세 유전자의 돌연변이가 이 형태의 발병에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 후기 발병형 AD(LOAD)는 65세 이상의 개인에게 흔합니다. LOAD의 유전성은 높지만(79%), 그 병인은 다유전자적이고 다인자적이라고 간주됩니다. 아폴리포단백 E ε4 대립유전자(19q13.2)는 이 형태의 AD에 대한 주요 알려진 유전적 위험 요인입니다. E4/E4 유전자형은 LOAD의 발생을 결정하지 않지만 이 질병에 대한 감수성을 증가시키고 질병 발병 연령을 낮추는 요인입니다. 또한, 많은 수의 유전자가 후기 발병형 알츠하이머병의 위험에 연루되어 있는 것으로 제안되었습니다. 예를 들어, 클러스터린(8p21), 보체 수용체 1(1q32), 포스파티딜이노시톨 결합 클라트린 조립 단백질(11q14.2), myc 박스 의존적 상호 작용 단백질 1(2q14.3), ATP 결합 카세트 수송체 7(19p13.3), 막 스패닝 4-도메인, 서브패밀리 A(11q12.2), 에프린 A형 수용체 1(7q34), CD33 항원(19q13.3), CD2 관련 단백질(6p12.3), 소르틸린 관련 수용체 1(11q24.1), GRB2 관련 결합 단백질 2(11q13.4–13.5), 인슐린 분해 효소(10q24), 사망 관련 단백질 키나제 1(DAPK1) 또는 유비퀼린-1(UBQLN1)을 인코딩하는 유전자[ 51 , 52 ]. AD와 관련된 유전자 목록은 계속해서 늘어나고 있습니다. 예를 들어, 최근 연구에서 Lee et al.은 3-하이드록시뷰티레이트 탈수소효소, 1형( BDH1 ), ST6 베타-갈락토사마이드 알파-2,6-시알릴트랜스페라제 1( ST6GAL1 ), RAB20, RAS 유전자 패밀리 멤버( RAB20 ), PDS5 코헤신 관련 인자 B (PDS5B ), 아데노신 탈아미노효소, RNA 특이적 B2( ADARB2 ), SplA/ryanodine 수용체 도메인 및 SOCS 박스 함유 1( SPSB1 )을 포함한 6개 유전자의 단일염기 다형성이 경미한 인지 장애의 AD로의 전환과 직접 또는 간접적으로 관련되어 있음을 밝혔습니다[ 53 ].

AD의 특징적인 신경병리학적 병변에는 신경 세포질에 축적된 신경원섬유 덩어리(과인산화되고 응집된 타우 단백질로 구성됨)와 세포 밖에 침전된 β-아밀로이드 펩타이드(Aβ)가 포함되며, 그 빈도는 인지 측정치 감소와 상관 관계가 있습니다[ 54 ]. 분비효소(주로 β- 및 γ-분비효소)에 의한 아밀로이드 전구체 폴리펩타이드 사슬의 단백분해 절단은 각각 40개와 42개의 아미노산으로 구성된 Aβ40 및 Aβ42 펩타이드를 생성합니다. 후자는 소수성으로 인해 섬유질을 형성하려는 경향이 더 강하고 아밀로이드 침전물 형성의 주요 원인으로 여겨집니다[ 55 ]. 그러나 Nagababu et al. 영어: Aβ42에 대해 관찰된 향상된 독성 효과는 비슷한 크기 분포의 1–40 응집체보다 1–42 응집체의 독성이 더 강하기 때문일 수 있으며 더 큰 섬유의 형성 때문이 아니라고 제안했습니다[ 56 ].Ott et al.에 따르면[ 54 ] 사전 응집된 Aβ42 펩타이드는 타우 단백질의 과인산화와 병리학적 구조 변화를 유도하여 "아밀로이드 가설"을 AD에서 관찰되는 타우 병리와 직접 연결합니다[ 54 ].AD의 병인은 아직 완전히 이해되지 않았지만 많은 연구에서 ROS와 산화 스트레스가 질병 진행에 관련되어 있음이 입증되었습니다.Aβ 펩타이드는 산화 스트레스에 대한 신경 세포의 취약성을 높이고 전자 전달 사슬의 손상을 유발하는 것으로 밝혀진 반면 산화 스트레스는 Aβ 펩타이드의 축적을 유도하여 이후 ROS 생성을 촉진하는 것으로 나타났습니다[ 16 , 22 , 57 ].Bartzokis et al. 차례로 [ 58 ]은 취약한 후기 수초화 영역에서 미엘린 분해가 독성 아밀로이드 올리고머와 플라크의 발달을 촉진하는 과립세포 및 미엘린 관련 철을 방출한다고 제안했습니다. 또한 AD가 세포 외 β-아밀로이드 단백질 침전물에 의해 유도된 염증 반응에서 비롯된 것으로 추정되는 "아밀로이드 연쇄 염증 가설"이 있으며, 이는 이후 타우 단백질 응집물에 의해 강화됩니다[ 59 ]. 게다가 최근 연구에 따르면 AD가 프리온 유사 질환일 수 있다고 제안되었습니다[ 60 , 61 ].

비타민 C가 AD 질환에 미치는 역할은 뇌에서 비타민 C 수송이 부분적으로 소실된 아밀로이드 전구 단백질(APP) 및 프레세닐린(PSEN1) 유전자에 인간 AD 돌연변이를 지닌 APP/PSEN1 마우스(알츠하이머병의 형질전환 마우스 모델)에서 연구되었습니다[ 9 , 62 , 63 ].

Warner et al. [ 9 ]은 6개월 된 SVCT2+/− APP/PSEN1 마우스(SVCT2+/− 이형접합체 녹아웃 마우스와 APP/PSEN1 이중 유전자 마우스를 교배하여 얻은 것으로, 이 마우스는 나트륨 의존성 비타민 C 수송체의 수가 적음)에서 뇌 비타민 C 수치가 감소하면 뇌의 산화 스트레스가 증가하고 사망률이 증가하며, 카인산(10mg/kg ip) 투여 후 발작 발병까지의 잠복기가 짧아지고 펜틸렌테트라졸(50mg/kg ip) 치료 후 발작이 더 많아진다는 것을 입증했습니다. 나아가 저자들은 SVCT2+/− 마우스에서 비타민 C 결핍만이 카인산 및 펜틸렌테트라졸로 유발된 발작의 심각성을 증가시킨다고 보고했습니다[ 62 ]. 또 다른 연구에 따르면 중등도의 세포 내 비타민 C 결핍도 특히 질병 발병 초기 단계에서 아밀로이드 응집과 뇌 산화 스트레스 형성을 가속화하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 영어: 6개월 된 SVCT2+/− APP/PSEN1 마우스에서는 야생형 대조군과 비교하여 뇌 피질 산화 스트레스(증가된 말론디알데히드, 단백질 카르보닐, F2-이소프로스탄)가 증가하고 총 글루타치온 수치가 감소하는 것이 관찰되었습니다.게다가 SVCT2+/− 마우스는 가용성 및 불용성 Aβ1-42 수치가 모두 증가했고 Aβ1-42/Aβ1-40 비율이 더 높았습니다.14개월 된 마우스에서는 정상적인 뇌 비타민 C 수치를 가진 APP/PSEN+ 마우스와 비교하여 SVCT2+/−APP/PSEN1+ 마우스의 해마와 피질 모두에 아밀로이드-β 플라크 침전물이 더 많았지만 두 그룹 간의 산화 스트레스 수치는 유사했습니다[ 62 ].Ward et al. [ 63 ]은 Gulo−/− 마우스( Vit C 합성의 마지막 단계를 담당하는 l -gulono-1,4-lactone oxidase( Gulo )가 결핍됨)에서 심각한 Vit C 결핍이 혈당 수치 감소, 피질의 지질과 단백질에 대한 산화적 손상, 피질과 편도체 모두에서 도파민과 세로토닌 대사산물 감소를 초래한다는 것을 보여주었습니다. 더욱이, Gulo−/− 마우스는 자발적 운동 활동이 상당히 감소하고, 체력이 감소하며, 자당 선호도가 증가했습니다. 위에서 언급한 모든 행동은 Vit C(250mg/kg, ip)로 치료한 후 대조군 수준으로 회복되었습니다. 뇌가 산화 스트레스에 의해 손상되는 것을 예방하는 데 있어서 Vit C의 역할은 Sarkar 등이 수행한 최근 연구에서도 입증된 것으로 보입니다. [ 64 ]. 연구자들은 뇌 허혈-재관류로 유도된 산화 스트레스가 병적 연쇄 반응을 일으켜 결국 신경 세포 손실로 이어질 수 있다는 견해를 공유합니다. 특히 해마에서 아밀로이드 축적, 타우 단백질 병리 및 돌이킬 수 없는 알츠하이머 치매가 발생합니다. ROS 생성의 주요 원천인 신경 세포 미토콘드리아는 산화 스트레스로 인한 손상에 가장 취약합니다. 이 연구는 l-아스코르브산이 적재된 폴리락티드 나노캡슐은 뇌 허혈-재관류로 유도된 산화적 손상으로부터 뇌 미토콘드리아를 보호하는 효과를 발휘했습니다[ 64 ]. Kennard와 Harrison은 APP/PSEN1 마우스에서 수정된 Y-미로 테스트를 사용하여 단일 정맥 주사 비타민 C가 공간 기억에 미치는 효과를 평가했습니다. 이 연구는 세 가지 연령대(3개월, 9개월 또는 20개월)의 APP/PSEN1 및 야생형(WT) 마우스를 대상으로 수행되었습니다. APP/PSEN1 마우스는 WT 대조군에 비해 행동 장애가 나타나지 않았지만 두 그룹 모두에서 노화와 함께 기억 장애가 관찰되었습니다. 영어: 비타민 C 치료(125mg/kg, iv)는 9개월 된 APP/PSEN1 및 WT 마우스의 성과를 개선했지만 단기 공간 기억의 개선은 AD의 신경병리학적 특징이나 모노아민 신호 전달의 변화에서 비롯되지 않았는데, 급성 비타민 C 투여는 핵 측좌의 모노아민 수치를 변화시키지 않았기 때문이다[ 65 ]. Harrison 등은 APP/PSEN1 마우스(12개월 및 24개월 된)에서 급성 복강내(ip) 비타민 C 치료의 인지 향상 효과를 조사했다. 비타민 C 치료(125mg/kg ip)는 APP/PSEN1 및 야생형 마우스 모두에서 Y-미로 교대 속도와 수중 미로에서 수영 정확도를 개선했다. 하지만 이전 연구와 마찬가지로 Aβ 침전물과 산화 스트레스의 연령 관련 증가에는 유의한 영향을 미치지 않았으며 APP/PSEN1 마우스에서 유의하게 감소한 아세틸콜린에스테라제(AChE) 활성에도 영향을 미치지 않았다[ 66 ]. Murakami et al. [ 67 ]은 비타민 C로 6개월간 치료한 결과 플라크 형성에 영향을 미치지 않고 Aβ 올리고머 형성이 감소했으며, 뇌 산화 손상과 Aβ42/Aβ40 비율이 현저히 감소했고 AD 마우스 모델에서 행동이 감소했다고 보고했습니다. 또한 이로 인해 감소된 시냅토피신이 회복되었고 Ser396에서 타우 단백질의 인산화가 감소했습니다.

제시된 역할 외에도 비타민 C는 혈액-뇌 장벽(BBB) ​​무결성을 보호하여 신경퇴행성 변화 및 인지 저하를 예방하는 것으로도 제안되었습니다[ 68 ].

Kook 등은 KO-Tg 마우스(5XFAD 가족성 알츠하이머병 돌연변이 마우스와 Gulo가 없는 마우스를 교배하여 생성 )에서 수행한 연구에서 경구 비타민 C 보충(음용수 1L당 3.3g)이 BBB 파괴(밀착 접합 구조적 변화 예방을 통해)와 미토콘드리아의 형태학적 변화를 개선하여 피질과 해마의 아밀로이드 플라그 부담을 감소시킨다는 것을 발견했습니다[ 69 ]. 이는 비타민 C가 밀착 접합 특이적 통합 막 단백질(오클루딘 및 클라우딘-5) 및 기질 금속단백분해효소 9(MMP-9)와 같이 BBB의 밀착성을 담당하는 단백질 수준에 영향을 미칠 수 있다는 것을 증명한 다른 연구에서도 확인된 것으로 보입니다.Allahtavakoli 등 쥐 뇌졸중 모델에서 비타민 C 투여(뇌졸중 5시간 후 500mg/kg)가 혈청 내 매트릭스 메탈로프로티네이스 9 수치를 감소시켜 BBB 투과성을 현저히 감소시킨다는 것을 입증했습니다[ 70 ]. Song 등은 비타민 C(100mg/kg ip)가 클라우딘 5의 발현을 보존함으로써 뇌 허혈로 인한 BBB 장애를 보호한다고 보고했습니다[ 71 ]. 반면 Lin 등은 비타민 C(500mg/kg ip)가 오클루딘과 클라우딘-5의 발현을 상향 조절함으로써 압박으로 인한 BBB 장애와 감각 결핍을 예방한다는 것을 관찰했습니다[ 72 ].

현존하는 문헌에서 인간의 AD 질환에서 비타민 C의 역할을 조사한 연구는 극소수에 불과하며, 기존 연구는 모호한 결과를 낳았습니다.

일부 연구에서는 건강한 개인에 비해 AD 환자의 혈장/혈청 비타민 C 수치가 유의하게 낮았지만, 다른 연구에서는 차이가 없음을 발견했습니다[ 73 , 74 ]. 그러나 Lopes da Silva 등이 수행한 메타분석에서는 AD 환자의 혈장 비타민 C 수치가 유의하게 낮다는 것이 입증되었습니다[ 75 ]. 위의 불일치는 혈장이 아닌 세포 내 비타민 C가 AD와 관련이 있을 수 있다는 사실에서 비롯된 것으로 보입니다.

일반적으로, 인간을 대상으로 한 연구는 다른 항산화제와 함께 투여된 비타민 C 보충제가 AD 과정에 미치는 효과를 평가하는 데 국한되었습니다.

Arlt et al.[ 76 ]은 비타민 C(1000mg/일)와 비타민 E(400IU/일)를 1개월 및 1년 동안 공동 보충한 결과 혈장뿐만 아니라 뇌척수액(뇌의 비타민 C 상태를 반영함)에서도 농도가 증가했지만 뇌척수액의 지질 산화는 1년 후에야 유의하게 감소했다는 사실을 발견했습니다. 그러나 비타민 보충은 AD의 경과에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.[ 76 ] 이러한 결과는 Galasko et al.의 무작위 임상 시험에서도 확인되었습니다. [ 77 ], 16주 동안 AD 환자에게 비타민 E(800 IU/일)와 비타민 C(500 mg/일)와 α-리포산(900 mg/일)을 투여한 치료가 뇌척수액의 Aβ42, 타우 및 p181타우(아밀로이드 또는 타우 병리와 관련된 널리 받아들여진 바이오마커) 수치에는 영향을 미치지 않았지만 F2-이소프로스탄 수치(산화 스트레스의 검증된 바이오마커)는 감소시켰다는 것을 보여주었습니다. 더욱이, 상기 치료가 인지 기능 저하의 빠른 위험을 증가시켰다는 점을 강조해야 합니다. 이는 비타민 C가 AD 뇌 내에서 강력한 항산화제이지만, 금속 킬레이트제로서 효과가 낮고 Aβ42 세동을 억제하지 못하기 때문에 AD 병인과 관련된 다른 요인을 개선할 수 없다는 것을 밝힌 최근 연구 결과와 일치하는 것으로 보입니다[ 78 ]. AD 취약 영역에서 영양 패턴과 Aβ 부하, 포도당 대사 및 회백질 부피(뇌 위축의 표지자)의 세 가지 뇌 AD 바이오마커 간의 연관성을 고려한 연구에서 카로티노이드, 비타민 A, 비타민 C 및 식이 섬유의 더 높은 섭취는 포도당 대사와만 긍정적으로 연관되는 것으로 나타났습니다[ 79 ].

반면, 276명의 노인 참가자를 대상으로 한 무작위 대조 시험에서는 16주간 비타민 E와 C를 β-카로틴과 함께 보충한 결과 인지 기능이 상당히 개선되었음을 보여주었습니다(특히 고용량의 β-카로틴을 투여한 경우). 나아가 저자들은 이러한 치료법이 혈장 Aβ 수치를 현저히 감소시키고 혈장 에스트라디올 수치를 상승시킨다고 제안했습니다[ 80 ]. 비타민 C와 E를 3년 이상 함께 보충한 것도 AD 유병률과 발생률을 낮추는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[ 81 ]. 나아가 적절한 비타민 C 혈장 수치는 경동동맥 내막중막 두께(C-IMT)의 진행을 줄이는 것과 관련이 있는 것으로 보입니다. C-IMT가 높을수록 일반 인구, 노인 인구 및 알츠하이머병 환자에서 인지 저하를 예측하는 위험 요인으로 제시됩니다. Polidori et al. 인지 장애가 전혀 없거나 매우 가벼운 노인의 경우 C-IMT 사분위수 1에서 4 사분위수까지 비타민 C 수치가 유의미하게 감소(선형 기울기)하는 것으로 나타났습니다[ 82 ].

5.2. 파킨슨병

파킨슨병(PD)은 흑질 도파민 신경 세포의 점진적인 손실과 그에 따른 편도체 도파민 고갈을 특징으로 하는 흔한 장기적인 신경 퇴행성 운동 장애입니다. 치매, 우울증 및 행동 결핍은 질병의 진행 단계에서 흔한 증상입니다[ 22 ]. PD는 병리학적으로 이질적이지만 신경 세포 주위 세포(루이소체)와 신경 돌기(루이 신경 돌기) 내에서 α-시누클레인(α-syn)의 비정상적인 응집은 이 질병의 신경병리학적(그러나 병리학적이지는 않음) 특징입니다[ 83 ]. PD의 근저에 있는 신경 퇴행성 과정의 주요 원인은 아직 알려져 있지 않습니다. PD 사례의 약 10%만이 유전되는 것으로 나타났고 나머지는 산발적이며 환경적 위험 요인과 일반적인 유전적 위험 요인 간의 복잡한 상호 작용의 결과입니다. 상염색체 우성 유전의 단일 유전자 PD는 α-synuclein 유전자( SNCA ) 또는 leucine-rich repeat kinase 2 유전자( LRRK2 )의 돌연변이로 인해 발생하는 반면, 상염색체 열성 유전의 형태는 Parkin 2( PARK2 ), PTEN-induced putative kinase 1( PINK1 ), protein deglycase DJ-1( PARK7 ) 및 protein ATP13A2( PARK9 )를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 그러나 다른 유전자좌의 다양한 유전적 결함이 PD와 관련이 있는 것으로 제안되었습니다. PD와 관련이 있다고 보고된 후보 유전자에는 예를 들어 β-glucocerebrosidase ( GBA ), diacylglycerol kinase θ, 110kD ( GAK-DGKQ ), SNCA , 인간 백혈구 항원( HLA ), RAD51B, DYRK1A, CHCHD2, VPS35, RAB39B 또는 TMEM230 이 포함됩니다 [ 84 , 85 ]. 유전체 요인, 후성 유전적 변화, 독성 요인, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스, 신경 면역/신경 염증 반응, 저산소성 허혈 상태, 대사 결핍 및 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 기능 장애를 포함한 다양한 메커니즘이 PD 발병 기전에 관여하는 것으로 보입니다[ 84 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 ]. 미토콘드리아 기능 장애는 PINK1 및 DJ1 유전자 의 돌연변이와 관련이 있는 것으로 나타났습니다 [ 87 , 88 ]. 또한 도파민 대사는 산화제 종을 생성하는 반면 산화 스트레스는 PD에서 단백질 응집에 관여하는 것으로 알려져 있습니다[ 22 , 90 , 93]. 글루타메이트 매개 흥분독성은 추가적인 PD 요인으로 제안되었습니다. 또한 AD의 경우와 마찬가지로 PD가 프리온 유사 질환일 수 있다는 제안도 있습니다[ 94 , 95 , 96 ]. Olanow et al.[ 94 ]은 α-synuclein이 자체 전파 형태를 채택하여 신경 변성을 일으킬 수 있는 프리온 유사 단백질이라는 가설을 제안했습니다. Scheffold et al.[ 97 ]은 텔로미어 단축(노화의 특징 중 하나)이 시누클레인병의 가속화와 미세아교세포 반응 장애로 이어져 PD 병리에 기여할 수 있다고 보고했습니다. 위의 요인 자체가 아니라 상승작용으로 인해 PD에서 흑질선조체 손상이 발생할 가능성이 큽니다.

비타민 C는 도파민 신경 세포 분화에 역할을 하는 것으로 여겨진다. He et al. [ 98 ]은 시험관 내 연구에서 비타민 C가 도파민 표현형 유전자 프로모터에서 5-하이드록시메틸시토신(5hmC)을 증가시키고 히스톤 H3 라이신 27 삼중 메틸화(H3K27m3) 생성을 감소시켜 중뇌 유래 신경줄기세포의 도파민 신경 세포로의 분화를 향상시킨다는 것을 발견했다. 이는 각각 10-11-전좌 1 메틸시토신 디옥시게나제 1(Tet1)과 히스톤 H3K27 탈메틸화효소(Jmjd3)에 의해 촉매된다 [ 98 , 99 ]. 비타민 C는 Tet1과 Jmjd3 활동 조절을 통해 작용하는 것으로 보입니다(보조 인자로 작용). Tet1과 Jmjd3의 억제/억제로 인해 전구 세포에서 비타민 C가 5hmC 또는 H3K27m3에 영향을 미치지 않았기 때문입니다[ 98 ]. 또 다른 시험관 내 연구에서 비타민 C가 없는 배지에서 배양한 마우스 배아 섬유아세포는 5hmC 함량이 극히 낮은 반면 비타민 C로 처리하면 5-hmC 생성이 용량 및 시간에 따라 증가하는데, 이는 Tet 유전자 발현의 변화와 관련이 없습니다 . 또한 글루타치온과 같은 다른 환원제로 처리하면 5-hmC에 영향을 미치지 않는 반면, 세포로의 비타민 C 유입을 차단하거나 Tet 발현을 억제하면 비타민 C가 5-hmC에 미치는 영향이 상당히 감소하는 것으로 나타났습니다[ 100 ].

비타민 C는 또한 α-syn 올리고머화에서 간접적인 역할을 하는 것으로 여겨진다.4-하이드록시-2-노네날, 질산화 및 산화에 의한 변형을 포함한 산화 스트레스로 인한 번역 후 α-syn 변형은 α-syn의 올리고머화를 촉진하는 반면, 항산화제인 비타민 C는 이러한 효과를 방지하는 것으로 알려져 있다[ 22 , 101 ].Jinsmaa et al.[ 102 ]은 비타민 C로 치료하면 쥐의 갈색세포종 PC12 세포에서 3,4-디하이드록시페닐아세트알데히드(DOPAL)로 유도된 α-syn 올리고머화의 Cu ^{2+ 매개 증가가 약화되지만, 단독(Cu 2+} 없이 )으로는 그러한 효과가 나타나지 않는다는 것을 발견했다.Khan et al. 차례로 비타민 C 보충(식이 요법에서 227.1 µM, 454.2 µM 또는 681.3 µM, 21일)이 신경 세포에서 정상 인간 α-syn을 발현하는 PD 초파리 모델의 등반 능력 상실에서 상당한 용량 의존적 지연을 유발한다는 것을 보여주었습니다[ 103 ].

또한 비타민 C는 PD에서 발생하는 글루타메이트 매개 흥분독성에 대한 신경 보호에 관여하는 것으로 생각됩니다.Ballaz et al.[ 104 ] 인간 유래 도파민 신경 세포에 대해 수행한 시험관 내 연구에서 비타민 C가 글루타메이트에 장기간 노출된 후 세포 사멸을 예방한다는 것을 보여주었습니다.글루타메이트는 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA)과 대사성 수용체를 자극하여 용량 의존적으로 독성을 유발하고 N-메틸-d-아스파르트산( NMDA ) 과 카이네이트 수용체에 의해 덜 유발되는 반면, 비타민 C(25–300 µM) 투여는 세포를 글루타메이트 흥분독성으로부터 보호했습니다.저자들은 이러한 신경 보호 효과가 산화 스트레스 억제에 의존한다는 사실을 강조했는데, 비타민 C가 장기간 노출 시 발생하는 케르세틴의 산화 촉진 작용을 예방했기 때문입니다[ 104 ]. Shah et al.[ 50 ] 은 또한 출생 후 뇌에서 용량 의존적 글루타메이트 유도 신경 변성에 대한 비타민 C 신경 보호 효과를 확인했습니다.

도파민 시스템에 대한 비타민 C의 효과도 관찰되었습니다. Izumi et al. [ 105 ]은 파라콰트(50 µM, 24시간)로 처리한 PC12 세포에서 세포질 및 소포 도파민 수치가 증가한 반면 비타민 C(0.3–10 µM, 24시간)로 전처리하면 세포 내 도파민 상승이 억제되고 파라콰트 독성이 거의 완벽하게 예방되었음을 보여주었습니다.

인간 연구에 따르면 PD 환자 중 비타민 C 결핍이 널리 퍼져 있습니다[ 106 , 107 ]. 그러나 AD의 경우와 유사하게 혈장이 아닌 세포 내 비타민 C가 PD와 관련이 있는 것으로 보입니다. 이는 Ide 등이 수행한 연구[ 108 ]를 통해 확인할 수 있습니다. 이들은 PD의 다양한 단계에서 림프구와 혈장 비타민 C 수치 간의 연관성을 조사했습니다. 중증 PD ​​환자의 림프구 비타민 C 수치는 덜 심각한 단계의 환자에 비해 유의하게 낮았지만 혈장 비타민 C 수치는 감소하는 경향을 보였습니다. 그러나 그 효과는 유의하지 않았습니다[ 108 ].

비록 최신 문헌 데이터에서 PD에서 비타민 C 치료의 역할을 고려한 인간 연구는 몇 개에 불과하지만, 기존의 연구에서는 비타민 C 치료가 PD 경과에 유익한 효과가 있을 수 있다는 증거를 제공합니다. 1036명의 PD 환자를 대상으로 한 코호트 연구에서는 식이 비타민 C 섭취가 PD 위험 감소와 유의미하게 연관되어 있음을 보여주었습니다. 그러나 4년 지연 분석에서는 유의미하지 않았습니다[ 109 ]. 이어서 Quiroga 등은 혈청 비타민 C와 아연 수치가 낮은 것으로 나타난 PD, 흉막 삼출액 및 양극성 장애가 있는 66세 남성의 사례를 보고했습니다. 비타민 C와 아연을 모두 정맥 주사로 대체한 결과 24시간 이내에 운동 장애가 해소되었습니다[ 107 ]. 다른 사례 보고에서는 치매, 당뇨병, 고혈압, 양성 전립선 고혈압, 발작성 심방 세동, 울혈성 심부전 및 의심되는 PD가 있는 83세 남성에 관한 것이었습니다. 이 남자는 비타민 C(200mg)와 아연(4mg)으로 치료받았으며, 그 결과 손톱 주위 및 잇몸 출혈과 구개 점상출혈이 완전히 해소되었습니다. 게다가 이 남자의 방향 감각과 정신 상태가 현저히 개선되었으며 더 이상의 망상이나 흥분은 관찰되지 않았습니다[ 110 ].

비타민 C는 노인 PD 환자에서 l- 도파(3,4-디하이드록시 -l- 페닐알라닌, PD 치료에 사용되는 주요 약물 중 하나) 흡수를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 효과는 모든 환자에서 관찰되지 않았고 기준 l- 도파 생체이용률이 낮은 환자에서만 관찰되었습니다[ 111 ]. 게다가 Mariam 등이 수행한 시험관 내 연구에서 비타민 C가 Aspergillus oryzae NRRL-1560의 미리 자란 균사체에서 l- 도파 생산 을 강력히 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다 [ 112 ].

5.3. 헌팅턴병

헌팅턴병(HD)은 뇌의 전반적 신경퇴행과 줄무늬체 내 중간 크기의 가시 뉴런(MSN)의 현저한 악화를 특징으로 하는 유전적 상염색체 우성 질환입니다[ 17 , 113 ]. HD는 헌팅틴 유전자( HTT )의 돌연변이(CAG 확장)로 인해 발생하며, 이로 인해 헌팅틴(HTT) 단백질의 비정상적인 폴리글루타민 확장과 그에 따른 HTT 응집이 발생합니다[ 113 ]. 돌연변이 HTT는 세포 내 Ca ²⁺ 항상성을 변경하고, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하고, 세포 내 수송을 방해하며, 유전자 전사를 손상시킵니다[ 114 ].

임상적으로 HD는 점진적인 운동 기능 장애(소위 무도 운동), 신경정신병적 증상 및 다양한 인지적 결핍[ 115 , 116 ]이라는 3부로 구성된 임상적 특징을 특징으로 합니다. 신경병리학적으로 HD는 점진적이고 선택적인 신경 기능 장애 및 퇴화와 관련이 있으며, 특히 꼬리핵(꼬리핵과 피질핵)의 양쪽 부분에서 그렇습니다[ 117 , 118 ].

HD는 에너지 대사 실패, 미토콘드리아 ATP 생산 장애 및 산화 손상과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다[ 113 , 119 , 120 , 121 ]. 흥분독성, 비정상적인 글루타메르그, 도파민 및 Ca ²⁺ 신호 전달 메커니즘, 대사 손상, 면역 반응, 세포사멸 및 자가포식과 같은 기타 메커니즘도 HD 병리학에 관여하는 것으로 제안되었습니다[ 119 , 121 , 122 , 123 , 124 ].

시냅스 활동 중 별모세포에서 뉴런으로의 비타민 C 플럭스는 뉴런을 산화적 손상으로부터 보호하고 뉴런 대사를 조절하는 데 필수적인 것으로 간주되어 최적의 ATP 생산을 허용합니다[ 119 ]. 생리적 조건에서 비타민 C는 시냅스 활동이 증가하는 동안 별모세포에서 편도체 세포외액으로 방출됩니다. 편도체 세포외액에서 비타민 C 농도가 증가하면 SVCT2가 세포막으로 이동하고 결과적으로 뉴런이 비타민 C를 흡수합니다[ 119 ]. 뉴런에서 비타민 C는 시냅스 활동과 뉴런 대사 중 생성된 활성 산소종을 제거할 수 있습니다. 결과적으로 비타민 C는 디하이드로아스코르브산으로 산화되고, 이는 세포외액으로 방출되어 이웃 별모세포에 의해 흡수되고, 이후 환원된 형태로 돌아와 뉴런이 다시 사용할 수 있습니다. 비타민 C는 활성 산소종과 직접 상호작용할 수 있지만 글루타치온 및 α-토코페롤과 같은 다른 항산화제의 환원에서 보조 인자로 작용할 수도 있습니다.또한 비타민 C는 신경 대사 스위치로 기능할 수 있는데, 즉 포도당 소비를 억제하고 젖산 흡수/기질로 사용하여 시냅스 활동을 유지할 수 있습니다.이 기능은 비타민 C의 항산화 활동에 의존하지 않으며[ 47 ] STHdhQ 세포(돌연변이 헌팅틴을 발현하는 노크인 마우스에서 유래한 편도체 뉴런, HD 세포 모델)와 R6/2 마우스(HD 마우스 모델) 모두에서 GLUT3 발현이 감소하고 HD 세포의 세포막에서 GLUT3 국소화가 손상된 것을 고려하면 매우 중요한 것으로 보입니다[ 125 ].

불행히도, 위에서 언급한 메커니즘은 HD에서는 제대로 작동하지 않습니다. R6/2 마우스와 STHdhQ 세포 모두에서 성상세포에서 신경세포로의 비정상적인 비타민 C 플럭스가 발견되었습니다. Acuña 등은 돌연변이 Htt를 발현하는 세포에서 SVCT2가 세포막에 도달하지 못하여 신경세포의 비타민 C 흡수가 방해받는다는 것을 증명했습니다[ 119 ]. 또한, HD에서 관찰된 변화된 글루타메이트 수송체 활동(주로 성상세포에서 발견되고 대부분의 세포 외 글루타메이트를 제거하는 단백질인 GLT1)이 세포 외액으로의 선조체 비타민 C 방출 결핍과 관련이 있다는 증거가 있습니다[ 126 , 127 , 128 ]. Miller 등은 GLT1 발현을 선택적으로 증가시키는 β-락탐 항생제인 세프트리아손(200mg/kg, 5일마다 하루 한 번 주사)을 투여받은 R6/2 마우스에 대한 연구를 수행했습니다. 생체 내 비타민 C 방출을 평가하기 위해 피질선조체 구심 자극과 결합한 전압전류법이 사용되었습니다.식염수로 처리한 R6/2 마우스는 대조군과 비교하여 선조체 세포외 비타민 C 수치가 현저히 감소했지만, 세프트리아손으로 처리한 R6/2 마우스의 선조체 비타민 C 수치는 대조군 수준으로 회복되었고 HD 행동 표현형도 개선되었습니다.또한 GLT1 억제제(디히드로카인산 또는 dl- 트레오 -β- 벤질 옥시아스파르트산)를 선조체 내 주입하면 유발된 선조체 비타민 C 방출이 차단되는 것으로 나타났습니다[ 126 ].Dorner 등은 대뇌 피질 자극이 R6/2 마우스와 야생형 마우스 모두에서 비타민 C 방출을 빠르게 증가시켰지만, 반응의 지속 시간이 상당히 짧고 R6/2 그룹에서 크기가 작았다는 것을 관찰했습니다. 연구원들은 또한 도파민과 독립적으로 피질선조체 말단에서 비타민 C를 방출하는 것으로 알려진 정신운동 자극제인 d-암페타민(5mg/kg)으로 처리한 후 편도체 비타민 C 방출을 측정했습니다. 비타민 C 방출과 행동 활성화는 모두 야생형 마우스에 비해 R6/2 마우스에서 감소했습니다. 저자들은 피질선조체 경로가 행동 관련 비타민 C 방출에 직접적으로 관여했으며 이 시스템이 HD에서 기능 장애가 있다는 결론을 내렸습니다[ 127 ]. 비타민 C는 글루타메이트가 흡수될 때 편도체 세포외액으로 방출되는 것으로 생각됩니다(글루타메이트/비타민 C 이종 교환). 결과적으로 비타민 C 수치는 감소하고 글루타메이트 수치는 GLT1의 다운레귤레이션으로 인해 HD 편도체의 세포외액에서 증가합니다[ 127 , 128 ]. 시냅스 간극에서 글루타메이트 수치가 증가하면 비정상적인 신호 전달이 발생합니다.

또한, 장기간 산화 스트레스(HD 진행의 주요 요인 중 하나)로 인해 비타민 C가 포도당 활용을 조절하는 능력이 사라진다고 믿어집니다[ 125 ].

비타민 C 치료가 행동 관련 신경 활동에 미치는 영향은 Rebec et al.에 의해 연구되었습니다.[ 129 ] 저자들은 R6/2 마우스의 편도체에서 충동 활동이 야생형 마우스에 비해 지속적으로 증가했지만 비타민 C 치료(300mg/kg, 3일)로 세포 외 비타민 C를 야생형 수준으로 회복시키자 이 효과가 역전되었음을 보여주었습니다. 이는 HD 편도체에서 신경 기능 정상화에 비타민 C가 관여함을 시사합니다. 다른 연구에서 같은 연구자들은 비타민 C(300mg/kg/일, 주 4일)를 정기적으로 주사하면 편도체에서 행동 관련 비타민 C 방출이 회복되어 행동 반응이 개선되었다고 보고했습니다. 비타민 C 치료는 전반적인 운동 활동을 변화시키지 않고 HD의 신경 운동 징후를 상당히 약화시켰습니다 . [ 130 ]

HD의 세포 및 동물 모델에서 수행된 연구는 HD 과정에서 비타민 C의 역할을 나타내는 것으로 보이지만, 우리가 아는 한 최신 문헌에서는 HD 인간 피험자에게 비타민 C의 역할이나 비타민 C 보충제의 효과를 고려한 연구가 부족합니다.

5.4. 다발성 경화증

다발성 경화증(MS)은 병인이 알려지지 않은 자가면역 질환으로 여겨지는 진행성 탈수초화 과정입니다. MS는 면역 세포(특히 T 세포와 대식세포) 침윤, 탈수초화(신경 섬유를 둘러싸고 보호하여 전기적 자극을 전달할 수 있게 하는 미엘린 덮개의 손실) 및 축삭 병리로 인해 운동 및 감각적 결손에서 인지 및 심리적 장애에 이르기까지 다양한 신경학적 결손이 발생하는 것이 특징입니다[ 131 , 132 ]. MS의 병인은 아직 알려지지 않았지만 환경 요인과 관련된 유전적 소인이 MS 관련 레트로바이러스(MSRV)의 봉투 단백질 발현으로 이어져 질병을 유발할 수 있다는 의견이 있습니다[ 133 ]. MS의 병인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만 면역 체계에 의한 파괴 또는 상당한 정도의 세포 사멸, 특히 과립세포의 세포 사멸이 근본적인 메커니즘으로 여겨집니다. 산화/질소화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애는 MS의 병태생리에 영향을 미치는 것으로 여겨집니다[ 131 , 134 , 135 , 136 , 137 ].

제시된 사실을 고려해보면, 매우 중요한 뇌 항산화제인 비타민 C가 MS 진행에 영향을 미칠 수 있다는 것은 정당한 것으로 보인다. 비타민 C는 면역 체계와 직접 관련된 수많은 대사 과정에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 게다가, 비타민 C 의존적 콜라겐 합성은 또한 미엘린 덮개 형성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다[ 7 ].

문헌 자료에서 MS와 비타민 C의 연관성을 고려한 연구는 몇 안 됩니다. 그러나 기존 연구에서는 MS 환자가 건강한 사람에 비해 비타민 C 수치가 유의하게 낮다는 것을 보여주었습니다[ 135 , 136 , 138 ]. Besler et al.[ 138 ]은 MS 환자에서 비타민 C의 혈청 수치와 지질 과산화 사이에 역상관관계를 관찰했습니다. 저자들은 질병이 재발하는 동안 MS 환자에서 관찰된 비타민 C 수치 감소가 지질 과산화 증가로 반영된 증가된 산화 부담에 의존할 수 있다고 결론지었습니다. Hejazi et al.[ 139 ]은 MS 환자( n =37) 의 비타민 C 일일 섭취량(3일간 24시간 식이 회상 설문지를 통해 기록)과 건강한 대상 간에 유의한 차이가 없음을 발견했습니다. 두 그룹 모두의 비타민 C 섭취량은 식이 기준 섭취량(DRI)보다 낮았지만 대조군에서는 DRI 값에 가까웠습니다.

Odinak 등 은 다양한 작용 기전을 지닌 항산화 제와 신경 보호제 복합체(oc-리포산, 니코틴아마이드, 아세틸시스테인, 트리오비트 베타-카로틴, 알파-토코페릴 아세테이트, 아스코르브산, 셀레늄, 펜톡시필린, 세레브롤리신, 아만타딘 염산염)로 1개월, 1년에 2회 치료한 재발-완화성 다발성 경화증 환자(n=14)의 항산화제 치료 효율성을 조사했습니다.[ 140 ]. 이 치료는 재발 빈도를 상당히 감소시키고 필요한 코르티코스테로이드 과정을 줄이며 지질 과산화물 생성물의 함량을 상당히 감소시켰습니다 .[ 140 ]. 그러나 비타민 C는 다성분 치료의 한 요소에 불과하다는 점을 강조해야 합니다. 그러나 또 다른 연구에서는 해마 내 비타민 C(0.2, 1, 5mg/kg, 7일)를 주사하면 에티듐브로마이드 유도 MS 쥐의 수동 회피 학습(PAL)에 대한 기억 습득이 개선되는 것으로 나타났습니다. 에티듐브로마이드 주사는 PAL을 상당히 악화시켰지만, 비타민 C 5mg/kg을 투여하면 PAL이 상당히 개선되었습니다[ 141 ].

요약하자면, MS 과정에서 비타민 C의 가능한 역할은 아직 탐구되지 않았습니다.

6.1. 우울증

우울증(DP)은 기분 저하, 생물학적 리듬 장애, 정신 운동 둔화, 불안, 신체 장애 및 기타 비특이적 증상과 같은 여러 기본 증상을 특징으로 하는 정신 장애입니다[ 151 ]. 그것은 중요한 역할을 하는 생물학적, 심리적, 사회적 및 생활 방식 요인이 있는 다인자적 원인을 가지고 있습니다[ 152 ]. 우울증의 근본적인 메커니즘을 설명하기 위해 몇 가지 가설이 제안되었습니다. 첫째, 우울증은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 신경 전달 장애와 관련이 있다고 믿어집니다. 게다가 많은 관찰 결과에서 우울증의 병인 메커니즘에 GABAergic 시스템이 관여한다는 것을 뒷받침했습니다[ 153 ]. 우울증을 앓고 있는 환자의 혈장과 뇌척수액의 GABA 수치가 감소한 것으로 나타났습니다[ 154 , 155 ]. 이는 뇌에서 GABA 합성이 감소했음을 나타냅니다. 최근 데이터에 따르면 만성 스트레스는 시상하부-뇌하수체-부신 축과 면역 체계의 변화를 유발하여 위에서 언급한 장애의 방아쇠 역할을 한다고 합니다. 예를 들어, 글루코코르티코이드와 염증성 사이토카인은 트립토판을 키누레닌으로 전환하는 것을 향상시켜 뇌 세로토닌 합성이 감소하고(세로토닌으로 전환할 수 있는 트립토판이 줄어들기 때문) 신경독성 대사산물(예: 글루타메이트 길항제인 퀴놀린산)이 증가합니다. 도파민 시스템의 활동도 염증에 반응하여 감소하는 것으로 나타났습니다[ 156 ]. 둘째, 일부 유전적 요인이 우울증 병인에 연루된 것으로 제안되었습니다[ 157 ]. 셋째, 주요 우울증 장애가 있는 환자에서 성상세포의 수적 및 형태적 변화가 관찰되었기 때문에 뇌 세포의 사멸이 우울증 발병과 관련되어 있는 것으로 보입니다[ 158 , 159 , 160 , 161 ]. 이것은 또한 적어도 부분적으로 염증성 사이토카인의 작용에 의존할 수 있는데, 퀴놀린산이 성상세포나 뉴런의 사멸 증가에 기여하는 것으로 나타났기 때문입니다[ 162 , 163 ].

여러 동물 연구[ 153 , 155 , 164 , 165 , 166 ] 를 기반으로 비타민 C가 다음을 통해 항우울제와 같은 효과를 발휘한다는 예비 증거가 있습니다.

1. 모노아민작용제 시스템의 조절[ 167 ] (예: 비타민 C는 세로토닌 1A(5-HT1A) 수용체를 활성화하는 것으로 나타났으며, 이 활성화는 많은 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 작용 메커니즘입니다)
2. GABAergic 시스템의 조절(GABA _{A 수용체 활성화 및 GABA B} 수용체 의 가능한 억제를 통해 )[ 155 ]
3. N- 메틸 -d- 아스파르트산(NMDA) 수용체 및 l- 아르기닌-일산화질소(NO)-고리형 구아노신 3,5-모노인산(cGMP) 경로 억제 - NMDA 수용체 차단은 NO 및 cGMP 수치 감소와 관련이 있는 반면 해마 내 NO 수치 감소는 항우울제와 유사한 효과를 유도하는 것으로 나타났습니다[ 119 ].
4. ^{칼륨(K +} ) 채널 차단 —비타민 C 투여는 K ⁺ 채널 억제를 통해 꼬리 현탁 시험에서 항우울제와 같은 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다 [ 119 ]. K ⁺ 채널은 뇌의 생리학적 표적 중 하나인 NO와 cGMP에 속하는 것으로 보고되었기 때문에 이를 억제하는 것이 우울증 치료에 중요한 역할을 합니다.
5. phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) 활성화 및 글리코겐 합성효소 키나제 3 베타(GSK-3β) 활성 억제 [ 112 , 119 ]
6. 헤모 산화효소 1 발현 유도 - 이것은 우울증 바이오마커 후보로서 염증, 산화 스트레스 및 우울증에서 뇌 활동의 생물학적, 기능적 변화 사이의 연결 요인이 될 수 있습니다. 감소된 발현은 우울증 증상과 관련이 있습니다[ 166 , 168 ].
7. 우울증은 변화된 항산화 및 항산화 프로필과 관련되어 있는 것으로 잘 알려져 있으므로 비타민 C는 항산화 특성을 통해서도 항우울 기능을 할 수 있습니다[ 118 , 119 ].

문헌 자료에 따르면 비타민 C 결핍은 우울증 장애가 있는 환자에게 매우 흔합니다. 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험에서 Gariballa [ 169 ]는 노인의 급성 질환 후 낮은 비타민 C 상태가 우울증 증상 증가와 관련이 있음을 관찰했습니다. 매개변수는 기준선과 6주, 6개월 후에 측정되었습니다. 비타민 C가 고갈된 환자는 기준선과 6주 후에 농도가 더 높은 환자에 비해 우울증 증상이 유의하게 증가했습니다. Bajpai et al. [ 170 ] 및 Gautam et al. [ 171 ]은 우울증 환자의 혈청 비타민 C 수치가 건강한 대조군에 비해 유의하게 낮다는 사실도 보여주었습니다. 게다가 후자의 연구에서 비타민 A와 E와 함께 비타민 C(1000mg/일)를 6주 동안 식이 보충제로 섭취한 결과 우울증 점수가 유의하게 감소했습니다 . [ 171 ] 또한, 60명의 남자 대학생을 대상으로 실시한 사례 대조 연구에서 우울증 진단을 받은 대상자의 비타민 C 섭취량이 건강한 사람보다 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다[ 172 ]. 마찬가지로, 우울증 증상이 있는 것으로 확인된 116명의 소녀를 대상으로 한 또 다른 사례 대조 연구에서는 혼란 변인을 조정한 후에도 우울증과 비타민 C 섭취량이 음의 상관관계를 보였습니다[ 173 ]. Rubio-López 등[ 174 ]은 6~9세 발렌시아 학생 710명을 대상으로 영양 섭취와 우울증 증상 간의 관계를 조사한 결과, 우울증 증상이 있는 어린이의 비타민 C 영양 섭취량이 유의하게 낮았음을 관찰했습니다. 또한, 비타민 C 부족(식이 권장 섭취량 미만)의 유병률은 우울증 증상이 있는 대상자에서 유의하게 더 높았습니다.

이중 맹검 위약 대조 조종 시험에서 소아 주요 우울 장애 치료에 보조제로서 비타민 C의 효능은 Amr et al.에 의해 평가되었습니다.[ 175 ] 6개월 동안 플루옥세틴(10~20mg/일)과 비타민 C(1000mg/일)로 치료받은 환자( n =12)는 아동 우울증 평가 척도와 아동 우울증 인벤토리로 측정한 결과 플루옥세틴 ​​플러스 위약군과 비교했을 때 우울 증상이 유의미하게 감소했습니다. 심각한 부작용은 나타나지 않았습니다.[ 176 ] Zhang et al.은 이중 맹검 임상 시험에서 우울증이 없는 급성 입원 환자의 기분에 비타민 C(하루 두 번 500mg)가 미치는 영향을 조사했습니다. 적용된 치료법은 혈장과 단핵백혈구의 비타민 C 농도를 증가시켰고 기분 장애를 34% 감소시키는 것과 관련이 있었습니다(기분 상태 프로필로 평가)[ 176 ].마찬가지로 Wang 등은 단기 비타민 C(하루 두 번 500mg) 치료가 기분 장애를 71% 감소시키고(기분 상태 프로필로 평가) 심리적 고통을 51% 감소시키는 것과 관련이 있음을 발견했습니다(고통 온도계로 평가) 저비타민 C 유병률이 높은 급성 입원 환자에서.[ 177 ] Khajehnasiri 등은 [ 178 ] 136명의 우울증 남성 교대근무자를 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약대조 시험에서 비타민 C 투여(2개월 동안 하루 두 번 250mg) 단독 투여와 오메가-3 지방산과 병용 투여가 Beck Depression Inventory(BDI) 점수를 상당히 감소시켰지만 오메가-3 지방산 단독 보충이 더 효과적이라는 것을 관찰했습니다. 더욱이 비타민 C와 오메가-3 지방산 단독 보충(병용 투여는 아님)은 혈청 MDA 수치를 상당히 감소시켰습니다. Fritz et al. [ 179 ]은 논란의 여지가 있는 보조적 암 치료법으로서 개입적 비타민 C의 효율성을 평가하는 인간 및 관찰 연구에 대한 체계적인 검토를 수행했으며, 삶의 질과 신체 기능을 개선할 수 있고 피로, 메스꺼움, 불면증, 변비 및 우울증을 포함한 화학 요법의 일부 부작용을 예방할 수 있다고 보고했습니다.

6.2. 불안

불안은 불확실한 위협에 대한 적응적 반응이지만, 위협과 비례하지 않거나 스트레스 요인이 없어도 지속되거나 무해한 자극이나 상황에 의해 유발될 때 병적인 상태가 됩니다. 우울증의 경우와 마찬가지로 신경전달체계 장애(즉, GABA, 세로토닌 및 노르에피네프린)와 시상하부-뇌하수체-부신 축의 조절 장애가 불안 장애에 관여합니다[ 180 ]. 또한 여러 연구에서 산화 스트레스와 불안과 유사한 행동 사이에 긍정적인 상관관계가 있음을 시사했습니다.

최근에 나타난 증가하는 증거는 불안이 비타민 C 결핍과 관련이 있는 반면, 비타민 C 보충제는 불안감을 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 근본적인 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 비타민 C는 신경전달물질의 활동 조절, 코르티솔 활동 약화, 스트레스로 인한 산화적 손상 예방 및 뇌의 항산화 방어 또는 불안과 관련된 뇌 구조에 대한 아직 결정되지 않은 효과를 통해 이 역할을 하는 것으로 보입니다[ 181 ].

Kori et al. [ 182 ]는 구속된 스트레스(하루 6시간씩 21일 동안 철망 구속 장치에 둠)에 노출된 쥐가 혈청 코르티솔 수치가 상당히 증가하고 혈청 비타민 C와 E 수치가 감소하는 것을 관찰했습니다. Boufleur et al. [ 183 ]는 만성적인 경미한 스트레스에 노출된 쥐에서 혈장 비타민 C 수치가 감소하는 것을 발견했습니다. 흥미롭게도 신생아 취급은 성인기에 만성적인 경미한 스트레스에 노출된 쥐의 비타민 C 감소를 예방할 수 있었습니다. Koizumi et al. [ 184 ]는 비타민 C 상태가 성별에 따라 불안에 대한 취약성을 결정하는 데 중요하다는 것을 보여주었습니다. 이 연구는 비타민 C 합성이 불가능한 노화 마커 단백질-30/글루코노락톤 녹아웃 마우스에서 수행되었으며, 비타민 C 상태가 적절한 상태에서 고갈된 상태로 지속적으로 바뀌었습니다(비타민 C가 있거나 없는 물을 제공함으로써). 참신성 억제 먹이 패러다임에서 불안 반응은 비타민 C 결핍 조건, 특히 암컷에서 더 나쁜 것으로 관찰되었습니다. Hughes et al. [ 181 ]은 비타민 C(식수에 약 80mg/kg/일, 83일)로 장기간 치료하면 후드쥐의 야외 시험에서 불안 관련 행동이 현저히 감소한다고 보고했습니다. 다른 연구에서 같은 연구자들은 세 가지 용량(식수에 61, 114 또는 160mg/kg/일, 8주)으로 비타민 C 치료의 효과를 조사했고 비타민 C의 항불안 효과가 열린 들판에서 더 높은 빈도로 걷기(114mg/kg/일 및 160mg/kg/일 용량), 더 높은 빈도로 키우기(61mg/kg/일 용량) 및 더 낮은 빈도로 손질하기(61mg/kg/일 용량)에서 나타났으며, 높은 플러스 미로에서 열린 팔을 더 자주 차지했을 때(61mg/kg/일 용량) 나타났다는 것을 관찰했습니다. 저자들은 비타민 C의 항불안 효과가 가장 낮은 용량에서 더 전형적이며 어느 정도 불안 강도에 따라 달라진다는 결론을 내렸습니다[ 185 ]. 비타민 C가 부신 기능(스트레스 반응 시스템의 요소)에 미치는 효과는 Choi et al.에 의해 조사되었습니다.[ 186]. 부신절제(ADX) 쥐와 비-ADX 쥐에게 비타민 C(25 또는 100m/kg, 7일)를 투여한 다음, 다음 5일 동안 비타민 C 투여와 전기충격 스트레스를 모두 가했습니다. 비타민 C 보충은 비-ADX 쥐의 코르티코스테론 수치를 감소시켰습니다. 스트레스는 비-ADX 쥐와 ADX 쥐 모두에서 사육 빈도의 평균값을 감소시켰지만, 비타민 C는 비-ADX 그룹에서 이 효과를 부분적으로 약화시켰습니다. 게다가, 비타민 C 치료는 두 그룹 모두에서 부신피질자극호르몬을 감소시켰고, 스트레스로 인해 증가한 동결 시간을 상당히 감소시켰습니다. 저자들은 비타민 C가 스트레스 관련 사육 행동에 미치는 완화 효과는 코르티코스테론 조절을 통해 나타나는 반면, 동결 행동에 미치는 효과는 부신피질자극호르몬 방출 호르몬 또는 부신피질자극호르몬 방출 호르몬 조절을 통해 나타난다고 제안했습니다[ 186 ]. Puty et al. [ 187 ]은 비타민 C가 세로토닌계에 영향을 미쳐 항불안제와 유사한 효과를 나타낸다고 제안했습니다. 연구원들은 다니오에서 메틸수은(MeHg)으로 유도된 불안유발 효과에 대한 비타민 C의 보호 효과를 평가했습니다. MeHg는 명암 상자 테스트에서 현저한 불안유발 효과를 나타냈고, 이와 함께 세포외 세로토닌 수치가 감소하고 산화된 대사산물인 트립타민-4,5-디온이 증가했지만, 비타민 C(2mg/g, 복강내)로 전처리하면 이러한 변화가 예방되었습니다. 나아가, Angrini와 Leslie[ 188 ]는 비타민 C(100mg 또는 200mg/kg)로 전처리하면 수컷 실험실 마우스에서 소음(2개월, 주 5일, 하루 4시간 100dB)에 장기간 노출되었을 때 나타나는 고용량 행동 및 불안 효과를 약화시킬 수 있다는 것을 발견했습니다.

비타민 C가 인간의 불안과 스트레스 반응에 미치는 영향을 고려한 연구는 극소수에 불과하지만, 기존 연구들은 유망한 결과를 제공하는 듯합니다.

De Oliveira 등[ 189 ]은 무작위 이중맹검 위약대조 시험에서 고등학생( n =42)을 대상으로 단기간 경구 비타민 C 보충제(500mg/일, 14일)를 섭취시킨 효과를 조사했습니다.치료로 인해 혈장 비타민 C 농도가 높아져 BIA(Beck Anxiety Inventory)로 평가한 불안 수치가 감소했습니다.또한 비타민 C 보충제는 심박수에 긍정적인 영향을 미쳤습니다.Gautam 등[ 171 ]은 전반성 불안 장애가 있는 환자의 비타민 C 수치가 건강한 대조군에 비해 유의하게 낮은 반면, 6주간 비타민 보충제(비타민 A와 E와 함께 비타민 C 복용)를 섭취한 경우 불안 점수가 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다[ 171 ].Mazloom 등 [ 190 ], 차례로 단기간 비타민 C(1000mg/일) 보충이 당뇨병 환자의 불안 수치(우울증 불안 스트레스 척도 21항목을 기준으로 평가)를 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 이 효과는 산화적 손상 완화를 통해 나타났습니다. 더욱이, 최근 수행된 체계적 고찰에서는 고용량 비타민 C 보충이 불안을 감소시키는 것과 스트레스로 인한 혈압 상승을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 보여주었습니다[ 191 ].