전 세계적으로 유방암은 여전히 ​​여성에게 가장 흔한 암입니다. 연간 전 세계 발병률은 연간 200만 건이 넘으며, 2018년 세계보건기구(WHO)에서 보고한 바에 따르면 여성 암과 관련된 사망자 수가 가장 많은 암 중 하나입니다. 유럽연합(EU)에서 유방암은 1990년대 사망률이 증가 추세였음에도 불구하고 여성 암 사망 원인 중 두 번째로 많습니다[ 1 ].

유방암은 유전적 돌연변이, 호르몬 장애, 생활 습관, 가족적 배경 등이 복합적으로 작용하는 유방암 및 난소암의 병리학적 특성입니다[ 2 ]. 어머니, 자매, 딸(1촌) 중 유방암을 앓은 사람이 있는 경우 같은 유형의 암이 발병할 위험이 약 2배 높아지고, 1촌 중 두 명이 있는 경우 위험이 5배 높아집니다. 또한 가족 중 남성 중에 유방암을 앓은 사람이 있는 경우 유방암 발병 위험이 증가합니다[ 2 ].

유방암은 분자적, 세포적 기원이 뚜렷하고, 병리학적 특징, 치료에 대한 민감성, 분자적 특성에 따라 정의되는 유방 종양 아형(대부분이 소관 또는 소엽 기원의 상피 종양)의 집합에 대한 일반적인 용어입니다. 유방 종양은 수용체, 특히 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER) 및 인간 상피 성장 인자 2(HER2)의 상태를 기준으로 네 가지 다른 아형으로 분류되었습니다. 첫 번째 아형은 ER 및/또는 PR 수용체 양성이고 HER2 음성인 루미날 A입니다. 두 번째 아형은 ER 및/또는 PR 수용체 양성이고 HER2 양성인 루미날 B입니다. 세 번째 아형은 ER /PR 음성이고 HER2 양성인 HER2 양성이며, 마지막 아형은 모든 수용체가 음성인 기저형 종양입니다[ 3 ].

종양 이질성은 진단 및 치료 결정에 중요한 임상적 특징이 되었습니다. EU에서는 조기 발견 및 효율적인 전신적 치료 덕분에 유방암 사망률이 감소했습니다. 최근 유방암 환자의 생명을 구할 수 있는 치료법의 수가 증가했습니다. 실제로 발암성 세포를 파괴할 수 있는 다양한 치료법이 있습니다. 불행히도 이러한 치료법 각각은 질병의 초기 및 후기 단계 모두에서 일련의 부수적 효과를 동반합니다. 이러한 부수적 효과는 다르며 특정 약물과 그 용량 및 치료 시간에 따라 달라집니다[ 4 ]. 삶의 질(QoL)을 높이기 위한 보완 의학의 채택은 치료 중 중요한 보조 수단으로 간주될 수 있습니다. 이러한 보완 요법은 QoL이 낮고 암의 초기 단계인 여성에게 사용해야 합니다[ 5 ]. 이 경우 이러한 보완 요법의 결과는 이러한 환자에게 더 나은 QoL을 제공할 수 있습니다[ 6 ]. 이 리뷰에서는 유방암에서 보완 요법으로 비타민 C를 사용하는 것을 분석합니다.

2. 비타민 C의 화학 및 생화학

아스코르브산은 포도당과 유사한 수용성 탄수화물입니다. 그러나 포도당과 달리 매우 반응성이 높은 "엔-디올" 그룹을 포함합니다. 이 그룹은 비교적 비활성인 당을 수용액에서 강력한 환원제로 변환하여 라디칼과 산화제에 하나 또는 두 개의 전자를 쉽게 제공하여 비교적 안정적인 모노디히드로아스코르브산(MDHA) 라디칼과 완전히 산화된 디히드로아스코르브산(DHA)을 생성합니다. DHA와 MDHA는 모두 아스코르브산으로 가역적으로 환원될 수 있습니다.그림 1[ 7 , 8 ].

 

그림 1

비타민 C의 세 가지 산화환원 상태(아스코르브산, 완전 환원된 형태; 모노 데히드로아스코르브산(MDHA), 단일 산화된 형태; 데히드로아스코르브산(DHA), 완전 산화된 형태). 아스코르브산은 라디칼과 산화제에 전자 하나 또는 두 개를 기증하여 MDHA와 DHA를 형성하고, 따라서 환원제 역할을 할 수 있습니다. 철과 같은 금속 이온이 존재할 경우 아스코르브산은 이를 환원시키고 산화 촉진 효과를 발휘하여 슈퍼옥사이드 라디칼(O ₂ ^•− ), 과산화수소(H ₂ O ₂ ), 하이드록실 라디칼(HO ^• )을 형성합니다.

DHA는 세포 내부로 나트륨 비타민 C 수송체 1 및 2(각각 SVCT1 및 SVTC2)에 의해 수송됩니다[ 9 ]. 세포 내부에서 DHA는 2,3-디케토굴로네이트, 옥살산 및 L- 트레오네이트로 분해되어 신장에서 배출될 수 있습니다[ 10 ].

아스코르브산의 자유 라디칼 또는 반응성 산소종(ROS)에 의한 산화는 세포 내부 또는 외부에서 수행될 수 있습니다. 따라서 아스코르브산의 항산화 작용은 ROS의 농도를 감소시킬 수 있습니다[ 11 ]. 반면, 정맥 주사 시 아스코르브산은 밀리몰 농도에 도달할 수 있으며, 이로 인해 산화 촉진제 역할을 합니다[ 12 ]. 산화 촉진제 활동은 아스코르브산에 의해 킬레이트될 수 있는 Fe ³⁺ 및 Cu ^{2+ 와 같은 금속 이온과 결합되어 발생합니다[} 13 ]. 산소로 환원된 철이 존재할 경우 이온은 과산화수소(H ₂ O ₂ )와 반응 하여 펜톤(Fenton)의 반응을 자극하여 반응성 하이드록실 라디칼(HO ^• ) 또는 과산화물 이온(O ₂ ^{•− )을 발생시킵니다.}그림 1) 및 Haber–Weiss 화학[ 14 , 15 ].

비타민 C는 이들 효소의 활동이 최적화되는 환원 상태에서 전이 금속을 유지하는 능력 때문에 많은 철 및 구리 함유 효소에 필수적인 보조 인자입니다[ 16 ].

비타민 C 의존 효소는 구리 함유 모노옥시게나제와 철 함유 및 α-케토글루타르산 의존 디옥시게나제(αKGDD)의 두 그룹으로 분류됩니다. αKGDD는 산소와 α-케토글루타르산을 보조 기질로 사용하여 CO ₂ 와 석신산을 생성합니다. αKGDD에 의해 촉매되는 반응에는 콜라겐 합성, 카르니틴 합성, 노르에피네프린 합성, 단백질, DNA 및 RNA의 탈메틸화, 저산소 유도 인자 1α(HIF1α) 안정성과 같은 광범위한 수산화 반응이 있습니다. 따라서 비타민 C는 다양한 기본적인 생물학적 과정을 조절합니다[ 13 ].

거의 모든 포유류에서 아스코르브산은 혈액에서 포도당을 사용하여 신장이나 간에서 여러 반응을 통해 합성됩니다.그림 2. 마지막 반응을 제외한 각 반응은 특정 효소에 의해 조절됩니다. 마지막 반응에서 합성된 2-케토 -L- 굴로노락톤은 아스코르브산으로 전환됩니다.

 

그림 2

비타민 C 합성. 효소 L -gulono-1,4-lactone oxidase는 인간에게 없어서 포도당에서 아스코르브산을 생산하지 못하게 합니다.

인간의 경우 수백만 년 전의 돌연변이로 인해 L -gulonolactone 산화효소를 합성하는 능력이 파괴되었습니다 . 이 효소는 L -gulonolactone을 2-keto- L -gulonolactone으로 전환하는 데 필요한 효소입니다 [ 12 ]. 이는 이전에 비타민 결핍증으로 간주되었던 유전병의 명확한 예입니다.

인간은 비타민 C를 합성할 수 없으므로 이는 필수적인 식이 보충제로 필요합니다[ 17 ]. 성인의 권장 보충량은 혈장 내 비타민 C 농도를 50마이크로몰로 생성하기 위해 하루 약 100mg입니다. 그럼에도 불구하고 비타민 C 농도는 조직마다 다릅니다. 순환 백혈구, 뇌하수체, 부신, 간, 뇌 및 골격근은 혈장보다 더 높은 수준의 비타민 C를 축적합니다[ 18 ]. 세포 내 비타민 C 농도가 증가하면 보조 인자로 아스코르브산이 필요하거나 ROS 수치를 감소시켜야 함을 나타내는 것으로 보입니다[ 19 ].

3. 비타민 C의 항암 메커니즘

세포 내에서 아스코르브산의 역할과 암 발생의 분자적 메커니즘에 대한 이해가 높아짐에 따라 비타민 C의 항암 활동 메커니즘에 대한 여러 가지 흥미로운 가설이 생겨났습니다.

비타민 C가 암 전이의 진행을 억제하는 데 중요한 이유는 콜라겐 합성에서의 역할과 관련이 있는데, 비타민 C가 부족하면 콜라겐 합성이 감소합니다[ 20 ]. 실제로 종양을 둘러싼 기질의 변화가 괴혈병에서 관찰되는 변화와 동일하다는 것이 관찰되었습니다. 따라서 밀도가 높은 기질 일관성은 밀도가 높은 섬유 조직으로 둘러싸인 종양 세포의 확산을 막는 물리적 장벽이 될 수 있습니다. 이 결과는 고용량의 비타민 C로 얻을 수 있습니다. 게다가 비타민 C는 세포 간 기질 물질의 국소 침윤에 대한 저항성을 향상시킵니다. 따라서 비타민 C를 사용하여 전이의 진행을 대조하여 콜라겐 합성을 적절한 수준으로 유지하는 것이 중요합니다[ 21 ]. 이 가설은 비타민 C가 효소 히알루로니다제를 억제하여 조직의 파괴와 암세포의 증식을 감소시킨다고 제안한 Ewan Cameron과 Rotman의 연구에서도 뒷받침되었습니다[ 22 ].

비타민 C가 암세포에서 2형 프로스타글란딘의 합성을 억제할 수 있다는 주장도 있다[ 23 ]. 이러한 생물학적 활성 지질은 세포 증식, 이동, 혈관신생을 자극하는 것으로 알려져 있다. 그 중 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 많은 고형 종양에서 높게 발현된다[ 24 ]. 또한 비타민 C는 전사 인자 단백질 53(P53)을 안정화시켜 세포 증식을 억제한다[ 25 ]. Kim 등은 p53의 존재가 암세포주 간에 아스코르브산 세포독성이 다른 이유 중 하나일 수 있다고 주장한다[ 26 ].

비타민 C와 포도당의 구조적 유사성은 포도당 수송체 1(GLUT1)을 통한 비타민 C의 유입을 용이하게 합니다. 정상적으로 암세포는 포도당 요구량이 증가함에 따라 GLUT1 수송체의 발현이 증가합니다. GLUT1 수송체의 증가는 비타민 C가 암세포로 내재화되는 것을 촉진하고 선택적이고 무독성인 약물로서의 작용을 촉진합니다[ 12 ].

_{2000년대에 세포 배양에서 수행된 실험에서는 밀리몰 농도의 비타민 C 혈장 농도가 아스코르브산의 산화 촉진 활동을 통해 H 2} O ₂ 와 OH를 생성하여 암세포를 죽일 수 있다는 것을 보여주었습니다. ^[ 27 , 28 ] .

철 이온은 비타민 C의 산화 촉진 활동에 중요하며, 흥미로운 점은 불안정한 철의 농도가 종양 세포의 미세 환경에서 증가하여 대조군 세포에 비해 종양 세포에서 불안정한 철의 수준이 더 높아진다는 것입니다[ 29 ].

또한 세포외 H ₂ O _{2 는} 세포 내로 들어간 후 세포 외 DHA 수준을 증가시키는 데 기여할 수 있으며 세포 내 산화 미세 환경을 증가시킬 수 있습니다. DHA는 GLUT1을 다량 발현하는 종양 세포에 내재화되어 DHA가 아스코르브산으로 환원되어 세포 내 산화 스트레스를 생성합니다. 이 반응은 세포 내 항산화제 농도를 감소시키고 산화적 세포 손상을 유발하는 내인성 ROS 수준을 증가시킵니다[ 30 ].

비타민 C의 항종양 효과는 ROS 자극에만 국한되지 않습니다. 비타민 C가 10-11 전좌(TET) 효소의 활성을 향상시켜 세포 재프로그래밍과 세포 성장 조절에 역할을 할 수 있다는 의견이 제시되었습니다. TET 효소는 5-메틸시토신(5mC)을 5-하이드록시메틸시토신(5hmC), 5-포르밀시토신(5fC), 5-카르복실시토신(5caC)으로 산화시켜 DNA를 메틸화하고 종양 억제 유전자의 발현을 증가시킵니다[ 31 , 32 ]. 보조 인자인 비타민 C는 TET 효소에 직접 결합하여 TET 활성에 필요한 Fe ³⁺ 에서 Fe ^{2+ 를} 생성할 수 있습니다 . TET 활성을 증가시킬 수 있는 다른 환원제와 비교할 때 비타민 C가 가장 효율적입니다[ 33 ].

따라서 비타민 C에 의한 TET 활성의 회복은 주로 프로모터 영역, 특히 CpG 섬에서 발생하는 DNA 과메틸화를 포함하는 암 유전자 재프로그램에서의 역할을 강조합니다[ 34 ].

비타민 C의 또 다른 항암 메커니즘은 HIF-1α의 하향 조절을 통해 발생합니다. 고형 종양은 종종 산소 수치가 낮고 저산소 유도 인자 1(HIF1)의 발현 수치가 높은 것이 특징입니다. HIF1은 여러 유형의 암에서 발견되는 전사 인자이며 HIF-1α와 HIF-1β 서브유닛으로 구성됩니다. HIF-1β는 구성적 서브유닛인 반면 HIF-1α 서브유닛은 O ₂ 농도에 의해 조절됩니다. O _2는 보조 인자로 아스코르브산을 필요로 하는 HIF 하이드록실화효소를 통해 HIF-1α 활성을 조절합니다. 따라서 비타민 C는 HIF-1α 서브유닛을 조절하여 혈관신생, 해당분해, 화학요법 저항성 및 줄기세포 표현형 자극을 활성화하는 데 중요한 HIF1 및 HIF1 의존 유전자의 발현을 하향 조절하여 전이 및 종양 성장을 활성화합니다[ 35 , 36 , 37 ].

아스코르브산은 또한 병원균에 대한 저항력을 증가시키기 위해 면역 체계를 자극할 수 있습니다. 최근 Wang-Jae Lee는 아스코르브산이 다양한 유형의 종양의 조절자인 인터루킨 18(IL-18)의 합성을 억제한다고 보고했습니다[ 38 ]. IL-18의 발현은 다양한 유형의 종양과 양의 상관관계가 있습니다[ 39 ]. IL-18은 자연 살해(NK) 세포, T 세포 및 활성화된 대식세포에서 인터페론 감마(IFN-γ)의 합성을 증가시킬 수 있습니다[ 40 ]. 따라서 아스코르브산은 유방암 세포를 포함한 다양한 종양 세포가 면역 체계에서 탈출하는 것을 조절할 수 있는 IL-18의 발현을 감소시켜 암에 효과적일 수 있습니다.

마지막으로, 그러나 중요하게도, 비타민 C는 사이토카인 수치의 조절을 통해 항염증 기능을 나타냅니다[ 41 ]. 예를 들어, 20mM 아스코르브산 농도는 단핵구에서 인터루킨 6(IL-6)과 종양괴사인자 알파(TNF-α)의 합성을 억제했지만 인터루킨 1(IL-1)이나 인터루킨 8(IL-8) 수치는 변화시키지 않았습니다[ 42 ]. 동일한 농도의 아스코르브산은 TNF-α와 IFN-γ 수치에는 변화가 없이 림프구에서 인터루킨 2(IL-2) 생성을 감소시켰습니다. 암 환자에서 밀리몰 농도의 아스코르브산은 사이클로옥시게나제 2(COX-2)를 억제하고 내피 세포에서 활성화된 B 세포(NF-κB)의 핵 인자 κ-경쇄 증강제를 활성화하여 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 43 ]. NF-κB는 염증 과정에서 유전자 발현을 조절하는 전사 인자입니다. 낮은 농도의 아스코르브산(0.2 mM)은 Jurkat T 세포에서 NF-κB의 발현을 증가시킵니다[ 44 ]. 인간 세포에서 아스코르브산은 용량 의존적으로 NF-κB의 TNF-α 활성화를 억제하고 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 인터루킨 3(IL-3), 인터루킨 5(IL-5)의 합성을 감소시킬 수도 있습니다[ 45 ]. 염증은 혈관 생성, 종양 발달, 종양 증식, 전이 및 치료 저항성을 조절할 수 있는 것으로 알려져 있습니다[ 46 ]. 주요 비타민 C 항암 메커니즘은 다음에 요약되어 있습니다.그림 3.

 

그림 3

비타민 C에 대해 제안된 주요 항암 메커니즘.

4. 유방암 세포주와 인간 유방 종양 이종이식에서의 비타민 C 효과

생체 내 유방암에 대한 데이터는 제한적이지만, 인간 유방암 세포주에서 비타민 C는 정상 세포에 큰 영향을 미치지 않으면서도 세포 사멸을 유도하는 것으로 자주 보고되었습니다[ 47 ]. 화학 요법 약물과 비타민 C의 상승 효과에 대한 추가 데이터가 있습니다.Kurbacher 등은 유방암 치료에 사용되는 일부 화학 요법제와 비타민 C 간의 가능한 상승 효과를 조사했습니다.그들은 두 가지 인간 유방암 세포주인 MCF-7과 MDA-MB-231을 1 μM과 100 μM의 아스코르브산과 화학 요법제인 독소루비신, 시스플라틴, 파클리탁셀로 처리했습니다.아스코르브산의 농도가 정상 범위에 있었더라도, MCF-7과 MDA-MB-231에서 1 μM과 100 μM 농도의 독소루비신과 함께 효과가 상승적이었습니다.게다가 MDA-MB-231 세포에서 효과는 용량 의존적이었습니다. MCF-7 세포에서 아스코르브산은 1 μM 및 100 μM 농도에서 시스플라틴과 상승효과를 보였지만 MDA-MB-231 세포에서는 100 μM만이 효과적이었습니다. 두 비타민 C 농도 모두 MCF-7 세포에서 파클리탁셀 활성을 개선하지 못했지만 낮은 농도는 상승효과를 보였고 높은 농도는 MDA-MB-231 세포에서 가산효과를 보였습니다[ 48 ].

흥미롭게도, Lee et al.은 고용량의 비타민 C가 타목시펜 내성(TAM-R) MCF-7, 장기 에스트로겐 결핍(LTED) MCF-7, 도세탁셀 내성 MCF-7, 도세탁셀 내성 MDA-MB-231, 독소루비신 내성 MCF-7, 독소루비신 내성 MDA-MB-231 세포를 포함한 다양한 항암제 내성 유방 세포주에 대해 항증식 효과를 매개한다는 것을 보여주었습니다. 비타민 C의 양이 증가하면 MCF-7 세포에서 관찰된 것처럼 TAM-R, 독소루비신 내성 MCF-7 및 LTED MCF-7의 세포 성장이 상당히 감소했습니다. 게다가 비타민 C는 정상 유방 상피 세포인 MCF10A에 약간의 효과만 미쳤습니다. 또한, 고용량의 비타민 C에서 독소루비신 저항성 MDA-MB-231 세포와 도세탁셀 저항성 MCF-7 세포에서 항증식 효과가 관찰되었으며, 이는 MDAMB-231 세포에서와 마찬가지로 효과적이었다. 나아가, TAM-R MCF-7, LTED MCF-7, 도세탁셀 저항성 MCF7 및 MDA-MB-231, 그리고 독소루비신 저항성 MCF-7 세포의 카탈라제 활성은 MCF10A 세포에 비해 현저히 감소되었다. 따라서 이러한 결과는 고용량의 비타민 C가 화학 요법 저항성 유방암 세포에 대해 선택적 항증식 효과가 있음을 시사한다. 나아가, 기존 약제와 병용할 때 부가적 항암 효과도 관찰되었다. 이는 고용량 비타민 C가 유망한 치료제라는 중요한 증거를 제공했으며, 특히 진행성 유방암 환자는 궁극적으로 기존 약제에 대한 내성이 생긴다는 점을 고려할 때 더욱 그렇다[ 49 ].

오라노핀/비타민 C 조합은 MDA-MB-231 세포 및 기타 유방암 세포주에 대해 상승효과와 H ₂ O ₂ 매개 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 오라노핀/비타민 C 조합의 항암 잠재력은 눈에 띄는 부작용 없이 마우스에서 MDA-MB-231 이종이식을 사용하여 생체 내에서 확인되었습니다[ 50 ].

Zeng et al.은 복강내 주입된 고용량의 비타민 C가 상피-중배엽 전이를 억제함으로써 누드 마우스에서 인간 유방암 이종이식의 전이를 억제한다는 것을 보여주었습니다[ 51 ].

혈장 내 비타민 C 수준은 100 µM으로 경구 투여로 얻을 수 있습니다. 이 농도는 생체 내 삼중 음성 유방암(TNBC) 이종이식 전이와 시험관 내 TNBC 세포 침윤을 억제할 수 있습니다[ 52 ]. 유방암 및 기타 암의 후성 유전적 특징은 5-하이드록시메틸시토신(5hmC) 손실입니다[ 53 ]. 농도가 100 µM인 비타민 C는 TNBC 세포에서 비암성 상피 유방 세포와 유사한 5hmC 수준을 가져올 수 있습니다[ 54 ].

인간 환자를 대상으로 비타민 C와 유방암 전이에 대한 연구는 거의 수행되지 않았지만, 생체 내 동물 모델은 비타민 C 투여에 의한 전이 억제를 뒷받침합니다. 예를 들어, 경구 투여된 비타민 C는 인간과 유사하게 비타민 C를 합성할 수 없는 Gulo 녹아웃 마우스에서 쥐 유방암의 전이를 멈춥니다[ 55 ].

Park S et al.은 IL-18이 유방암 세포의 성장과 증식을 긍정적으로 조절하는 트랜스페린의 발현을 촉진한다는 것을 보여주었습니다. 이는 아스코르브산이 유방암에 작용하여 IL-18의 발현을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. IL8의 생리적 역할 중 하나는 유방암 세포를 포함한 다양한 암 세포가 면역 체계에서 탈출하는 것을 조절하는 것입니다[ 56 ].

De Francesco 등은 유방암 줄기 세포(CSC)를 근절하는 데 비타민 C와 도데실-트리-페닐-포포늄(d-TPP) 간의 시너지 효과를 보고했습니다. 이 연구에서 MCF-7 및 MB-231 유방암 세포는 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생성 억제제인 ​​d-TPP로 처리되었습니다. 이 TPP 유도체는 이러한 암 세포에서 에너지 경로를 해당 경로로 전환할 뿐만 아니라 비타민 C 및 2-데옥시-D-글루코스 ( 2-DG)(당분해 억제제) 및 독시사이클린, 니클로사마이드, 베르베린(OXPHOS 억제제)과 같은 다른 대사 억제제에 대한 민감도를 증가시키는 것으로 관찰되었습니다. 따라서 이 연구는 비타민 C가 CSC의 증식에 다른 해당분해 및 OX-PHOS 억제제와 함께 시너지 효과를 나타낼 수 있음을 보여주었습니다. 또한 비타민 C가 CSC에 대한 효과를 위해 해당분해 경로를 표적으로 삼을 수 있는 잠재적인 분자임이 입증되었습니다[ 57 ]. Tsao C.는 인간 유방 종양의 성장에 대한 비타민 C의 마우스 효과를 분석했습니다. 음용수에 아스코르브산을 첨가하면 이식된 종양의 성장이 상당히 감소했습니다. 아스코르브산과 황산구리의 혼합물을 경구 또는 복강내 투여한 경우에도 동일한 결과가 얻어졌습니다. 아스코르브산과 황산구리를 개별적으로 투여한 경우에는 효과가 나타나지 않았습니다[ 58 ].

5. 비타민 C의 인체 내 암 치료 효과

암 치료를 위한 비타민 C의 사용은 1950년대에 처음 보고되었습니다. 콜라겐 합성에 대한 비타민 C의 관여는 아스코르브산 보충이 정상 조직이 암과 전이를 발병하는 것을 보호할 것이라는 가설의 근거가 되었습니다[ 59 ]. 또한 암 환자는 비타민 C 수치가 낮으며 비타민 C를 투여하면 면역 체계를 개선할 수 있습니다[ 60 ].

1976년 폴링과 캐머런은 100명의 말기 암 환자를 대상으로 약 10일 동안 10g/일의 정맥 주사 비타민 C(IVC)를 투여한 후 그 후 10g/일의 비타민 C를 경구 투여한 시험 결과를 발표했습니다. 약 1000명의 암 환자로 구성된 대조군은 어떤 형태로든 비타민 C를 투여받지 않았습니다. 그들의 연구에 따르면 비타민 C 치료를 받은 환자의 생존 기간이 대조군에 비해 4.2배 향상되었습니다.

2년 후, 이 연구에 대한 회고적 분석에서 말기 환자로 진단된 환자의 22%가 1년 이상의 생존 기간을 가진 반면 대조군에서는 0.4%만이 생존 기간을 가졌다는 사실이 밝혀졌습니다[ 4 ].

몇몇 임상 연구에서는 유방암 환자의 삶의 질에 대한 비타민 C의 효과를 조사했습니다[ 61 , 62 ].

한국 연구에서 IVC 치료는 메스꺼움과 구토, 피로 감소, 식욕 증가를 통해 전반적인 QoL 점수를 상당히 개선했습니다[ 63 ]. 독일 연구에서는 IVC 치료를 받는 유방암 환자와 표준 치료만 받은 대조군을 비교했습니다. IVC 치료를 받은 환자는 많은 임상 증상이 개선되었습니다. 아스코르브산으로 인한 부수적 효과는 발견되지 않았고 대조군과 비교하여 종양 상태의 변화도 없었습니다[ 64 ].

Hoffer et al.은 진행성 암 환자를 대상으로 매주 3회, 체중 1kg당 최대 1.5g의 IV 아스코르브산을 투여하는 1상 임상 시험을 설명했습니다. 어떤 용량에서도 부작용은 관찰되지 않았으며 두 환자에서는 질병이 안정화되었습니다[ 65 ].

1년 이상 IVC로 치료받은 환자 중 다수는 대조군에 비해 1등급 및 2등급 부작용이 상당히 감소된 것으로 나타났습니다[ 66 ]. 나중에 Riordan 등은 환자에게 신장 결석 형성의 병력이 없는 한 최대 8주 동안 150~710mg/kg/일의 아스코르브산을 투여하는 요법이 안전하다는 것을 입증했습니다[ 67 ].

Hoffer 등은 다양한 유형의 암을 앓는 환자들이 IVC와 화학 요법을 받는 연구를 설명했습니다. 화학 요법을 실시한 주에는 비타민 C(1.5g/kg)를 주 3회 투여했고, 화학 요법을 실시하지 않은 주에는 최소한 하루는 휴식을 취했습니다. 환자들에게서 에너지 증가, 기능적 개선, 일시적인 안정된 질병이 관찰되었습니다[ 68 ].

일부 저자들은 비타민 C 보충제가 항산화 특성과 종양 축적으로 인해 표준 요법의 효능을 손상시킬 수 있다는 우려를 제기했습니다[ 69 , 70 ]. 그러나 많은 연구에 따르면 고농도의 비타민 C는 표준 요법을 방해하지 않으며 어떤 상황에서는 효능을 증가시킬 수 있습니다[ 38 , 71 , 72 , 73 ]. 이 결과는 항산화 보충제와 항암제 효능 사이에 간섭이 없음을 보여주는 임상 연구의 메타 분석에서도 뒷받침됩니다[ 74 , 75 ].

6. 유방암 치료에 비타민 C를 사용해야 하는 이유는 무엇입니까?

여러 출판물에서 유방암을 포함한 암 환자의 치료 화합물로서 비타민 C의 역할을 지적하고 있습니다. 특히, 비타민 C 치료의 효과는 통증 감소, 삶의 질 향상, 식욕 증가에 효과적이었습니다[ 76 ]. 나아가 일부 환자의 생존 기간이 늘어났으며, 비타민 C는 화학 요법을 받는 환자에게 대체 치료 전략이었습니다. 비타민 C는 화학 요법과 방사선 요법의 가장 관련성 있는 부작용 중 하나인 산화 스트레스를 감소시키는 방식으로 작용하는 것으로 보입니다. 사실, 종양 세포의 대사, 방사선 요법 및 화학 요법은 ROS 수준을 증가시켜 산화 스트레스를 유도합니다[ 64 ]. 비타민 C 수준은 질병의 단계와 관련이 있습니다. 질병의 단계가 높은 환자는 비타민 C 수준이 낮았고, 질병의 단계가 낮은 환자는 비타민 C 수준이 높았습니다[ 77 , 78 ]. 항암제로 치료하는 원발성 비전이성 유방암 환자에게 IVC의 효과를 평가하기 위해 흥미로운 연구가 수행되었습니다. IVC 치료의 효능은 화학 요법 및 방사선 요법으로 얻은 효능과 동일했지만 부작용은 없었습니다[ 66 ]. 이전에 보고된 바와 같이 IVC로 치료한 환자의 삶의 질이 더 좋았고 면역 체계를 개선할 수 있었습니다.

유방암 여성의 비타민 C와 생존에 대한 메타분석 연구에서는 진단 후 비타민 C 요법이 사망 위험 감소와 관련이 있을 수 있다는 결론을 내렸습니다. 비타민 C 투여는 유방암으로 인한 사망률을 포함한 사망 위험을 상당히 감소시킬 수 있습니다[ 79 ].

유방암 진행은 혈관신생, 전이 활동 및 세포 증식에 ​​영향을 미치는 종양 저산소증에 의해 증가합니다[ 80 ]. 관찰된 효과를 담당하는 HIF-1α는 비타민 C의 항종양 작용의 표적입니다. HIF-1α는 유방암 환자의 주요 사망 원인인 암세포 전이를 조절합니다[ 81 ]. 비타민 C는 HIF 프로릴하이드록실화효소의 보조 인자로, HIF-1α 분해에 필요합니다[ 82 ].

유방암 발병의 분자적 메커니즘을 연구함으로써, 비타민 C의 항암 메커니즘 중 다수가 이 유형의 암에 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 예를 들어, 유방암 세포는 약리학적 아스코르브산에서 생성된 과산화수소에 민감합니다.

위에서 설명한 바와 같이, 비타민 C는 세포를 재프로그램하고 세포 성장을 제어하는 ​​데 생리학적으로 중요한 TET 효소의 활동을 조절합니다. 또한, 유방암에서 TET 효소 수치, 특히 TET1 수치가 현저히 감소하는 것으로 보고되었습니다. 또한, 여러 조직에서 5hmC 수치가 감소하고 유방암 종양 형성과 관련이 있음이 입증되었습니다[ 83 ].

또한 TET1이 유방암 세포의 진행을 억제하는 것으로 생체 내에서 입증되었으며 유방암 환자에서 TET1 발현 감소는 생존율 저하와 관련이 있습니다[ 49 ]. 위에서 언급했듯이 비타민 C는 보조 인자로 TET를 활성화할 수 있으며 TET의 최적 활성에 필요합니다.

또한, GLUT1 발현은 더 높은 등급 및 증식 활동을 갖는 유방암에서 증가되어 DHA와 그 간접적인 항암 활동의 유입을 허용합니다[ 84 ].

마지막으로, 비타민 C는 강력한 항염 활성과 면역 체계 자극을 발휘하여 종양 증식, 혈관 생성, 전이 및 치료 저항을 억제합니다[ 41 ].

7. 결론

유방암 환자에게 IVC를 투여하는 데는 수많은 이점이 있어 이상적인 추가 요법이 됩니다. 암 환자는 종종 비타민 C 수치가 낮고, IVC는 생리적 농도를 회복하는 효율적인 전략을 제공합니다. 게다가 IVC는 암 환자의 삶의 질을 개선하는 것으로 나타났습니다. 실제로 전임상 및 임상 연구 모두 IVC가 항암 활동을 방해하지 않고 항암제의 독성 부작용을 줄일 수 있음을 시사하는데, 이는 아마도 IVC의 항산화 및 항염증 활동을 통해서일 것입니다