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의약품/영양제

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비타민 C는 필수 미량 영양소로, 인체의 수많은 생리적 과정에서 중요한 역할을 합니다. 대부분의 포유류와 달리 인간은 GULO 유전자 의 돌연변이로 인해 내인성 비타민 C를 생성할 수 있는 능력이 부족하여 식이 섭취에 전적으로 의존합니다. 비타민 C의 생물학적 효능은 산화환원 능력에 따라 달라지며 많은 효소 반응에서 보조 인자로 작용합니다. 생리적 농도에서는 항산화제로도 작용합니다.

1970년대에 노벨상 수상자인 리누스 폴링은 이미 암 환자에게 정맥 주사(IV) 비타민 C를 사용하는 전략을 개발했습니다[  ,  ]. 그는 고용량의 비타민 C로 진행성 암 환자를 치료했고 생존에 긍정적인 효과가 있다고 보고했습니다. 그러나 이러한 연구는 데이터 수집 및 데이터 분석과 같은 여러 측면에서 방법론적으로 비판을 받았습니다. 이로 인해 암 환자에게 비타민 C를 제한적으로 사용했습니다. 이후에 수행된 다른 연구도 이러한 결과를 재현할 수 없었습니다. 그러나 폴링 등이 비타민 C를 정맥 주사로 사용한 것과 달리 대부분의 연구에서는 경구 비타민 C 보충제를 사용했습니다[  ]. 약동학 연구에 따르면 투여 방법에 따라 큰 차이가 있는데 정맥 주사 후의 최대 혈장 비타민 C 농도는 경구 섭취 후보다 훨씬 높습니다(최대 70배)[  ]. 비타민 C의 정맥 주사 용량이 증가하면 최대 혈장 농도도 계속 증가하는 반면, 경구 용량이 증가하더라도 최대 혈장 농도는 약 220 µM에서 정체됩니다.

비타민 C가 항종양 효과를 갖는 방식에 대한 여러 가지 가설이 있습니다. 중요한 가능한 작용 기전은 약리학적 농도(특히 정맥 주사 후)에서 비타민 C가 산화 촉진제로 작용하여 과산화수소 형성을 자극한다는 것입니다. 이 과산화수소는 암세포에 직접적으로 세포독성 활동을 하는 반응성 산소종(ROS)을 생성할 수 있습니다[  ]. 또 다른 중요한 가설은 비타민 C가 히스톤 및 DNA 탈메틸화효소와 같은 2-옥소글루타르산 의존성 디옥시게나제에 미치는 효과로 인해 중요한 후성유전적 변화를 생성할 수 있다는 것입니다[  ]. 전임상 연구에서 연구자들은 또한 비타민 C가 일부 유형의 화학 요법 및 면역 요법과 상승 효과를 가질 수 있음을 보여주었습니다[  ,  ,  ,  ,  ].

또한 우리는 전임상 연구에서 비타민 C가 병원균과 암세포와 싸우는 기능을 하는 T 림프구와 자연살해세포와 같은 면역 세포의 생성 및/또는 활성화를 자극하기 때문에 면역 체계에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다[  ,  ,  ].

비타민 C에 대한 이전 연구에서 우리는 혈액 악성 종양에 대한 집중 화학 요법 및/또는 줄기 세포 이식을 받는 많은 환자들이 비타민 C 혈장 농도가 낮다는 것을 알아챘습니다[  ]. 이는 이러한 환자들의 식이 섭취량이 낮거나 종양 세포 또는 면역 세포에서 비타민 C에 대한 필요성이 증가한 결과일 수 있습니다. 우리의 결과를 확장하여 다른 연구자들은 다양한 유형의 진행성 암 환자의 낮은 비타민 C 혈장 수치가 생존율 저하와 관련이 있다는 것을 관찰했습니다[  ].

집중 화학 요법 및/또는 줄기 세포 이식을 받는 환자는 감염성 합병증에 걸리기 쉽습니다. 비타민 C로 면역 체계를 강화하여 면역 회복을 재촉하고 감염성 합병증을 예방하는 것은 비타민 C가 저렴하고 일반적으로 구할 수 있기 때문에 매력적입니다. 그러나 일부 비타민은 암 발병을 촉진하는 것으로 나타났기 때문에 우리는 비타민 C가 암 진행과 안전성에 미치는 영향에 관심이 있었습니다. 이를 위해 암 환자의 비타민 C 투여에 대한 문헌에 대한 체계적 검토를 수행했습니다. 우리는 투여 경로, 효능 및 다른 암 치료와 함께 또는 단독으로 투여할 때의 부작용에 초점을 맞추었습니다.

2. 재료 및 방법

2.1. 목표

이 리뷰의 목적은 화학요법 및 방사선 요법과 같은 표준 항암 치료를 보조적으로 병행하거나 병행하지 않고 비타민 C를 투여하여 암을 치료하는 효과를 평가하는 것입니다.

우리는 다음과 같은 가설에 대한 문헌을 조사했습니다.

  • — 비타민 C 투여는 암에 취약한 집단에서 위약이나 전혀 치료를 하지 않는 것보다 암 치료에 더 효과적입니다.
  • — 비타민 C 투여 경로(정맥 주사/경구)에 따라 암 치료 효과가 다를 수 있습니다.

 

보충제를 투여했을 때 혈청 및/또는 조직의 비타민 C 농도가 어떻게 도달하는지도 관심 사항이며, 투여 시 이를 기록하였습니다.

비타민 C의 독성 및 부작용을 정량화하려는 시도도 이루어졌으며, 그 결과는 치료의 위험-이익 비율을 결정하기 위해 논의에서 고려되었습니다.

2.2. 프로토콜 및 등록

이 체계적 고찰은 의료 개입을 평가하는 연구의 체계적 고찰 보고를 위한 PRISMA 성명에 따라 작성되었습니다[  ]. 이 고찰은 University of York Centre for Reviews and Dissemination International Prospective Register of Systematic Reviews에 등록되어 있습니다.

2.3. 자격 기준

2.3.1. 연구 유형

진단 후 암 환자에게 비타민 C를 투여한 효과에 대한 연구가 포함되었습니다. 광범위한 무작위 대조 시험(RCT)이 부족했기 때문에 1상 시험 및 사례 보고서를 제외한 모든 연구 설계가 허용되었지만, 분석 및 논의 중에 연구의 질이 중요했습니다. 언어는 영어로 제한되었습니다.

2.3.2. 참가자 유형

포함 기준

— 모든 연령대, 모든 성별의 환자를 대상으로 모든 유형의 암을 진단한 연구입니다.

제외 기준

— 영양 보충제의 효과를 조사하는 연구.

— 비타민C 투여가 암 예방에 미치는 효과에 관한 연구.

2.3.3. 개입 유형

임상적 비타민 C 투여의 효과에 대한 연구, 단일 요법 또는 다른 표준 암 치료 요법과 병용 요법. 복용량과 투여 방식은 하위 그룹 분석에서 고려되었습니다.

2.3.4. 결과 측정 유형

1차 결과 측정은 전반적 생존율이었습니다. 2차 결과 측정은 무진행 생존율, 종양 반응, 반응률, 무병 생존율, 부작용, 삶의 질(QOL), 임상 반응 및 수행 상태(PS)였습니다.

2.4. 문헌 검색

연구는 PubMed 및 EMBASE 데이터베이스를 검색하고 리뷰 기사와 관련 연구에서 스노볼링을 통해 식별되었습니다. 마지막 검색은 2019년 3월 11일에 실행되었습니다.

다음 검색어를 사용하여 검색을 수행했습니다.신생물;암;악성 종양;백혈병;림프종;아스코르브산;비타민 C;아스코르브산;데히드로아스코르브산;무작위 대조 시험;RCT;무작위;대조 임상 시험;전향적 연구;임상 시험;대조군;코호트;2상;관찰 연구;감염 감소;전반적 생존율;무진행 생존율;독성;삶의 질;종양 반응;반응률;무병 생존율.전체 검색 전략은 보충 파일 S1 에 나와 있습니다 .확인된 기사의 참고 문헌도 검토하고 추가 참조 자료를 수동으로 검색했습니다.

2.5. 데이터 수집 및 분석

이 리뷰에 포함될 기사의 적격성 평가는 저자 두 명이 수행하여 동료 평가를 실시했습니다. 식별된 기사는 E. Lookermans(EL)가 포함 및 제외 기준에 따라 제목과 초록을 검토했으며, 그는 관련 연구를 잃을 위험을 무릅쓰는 대신 명백히 포함시키려는 목적이지만 명백히 부적격한 연구를 버렸습니다. 이후 전체 텍스트 평가를 통해 최종 연구가 선택되었습니다.

EL이 데이터를 수집하고 G. van Gorkom(GG)이 Cochrane Consumers and Communication Review Group의 데이터 추출 템플릿[  ]을 기반으로 한 데이터 추출 시트를 사용하여 동료 검토를 했습니다.포함된 각 연구에 대해 연구 방법(목적, 연구 설계, 그룹 수), 참가자(환자 수, 환자 설명, 지리적 위치, 모집 방법, 참여 포함 기준, 참여 제외 기준, 연령, 성별), 개입(비타민 C 치료, 복용량, 일정, 전달 방식, 추가 치료, 이전에 받은 암 치료, 환경) 및 결과 및 비교 그룹(1차 결과 측정, 2차 결과 측정, 결과 측정 평가 방법, 비응답자에 대한 후속 조치 방법, 결과 평가, 후속 조치 기간, 빈도, 관련 부작용)에 대한 정보를 추출했습니다.데이터 추출의 불일치는 토론을 통해 해결했습니다.

모든 적격 연구의 질은 두 명의 저자(EL 및 GG)가 미리 정의된 편향 위험 기준을 사용하여 독립적으로 평가했으며, 불일치 사항은 논의를 통해 해결하고 필요한 경우 세 번째 저자(GB)가 평가했습니다.무작위 대조 시험의 경우 "무작위 시험에서 편향 위험 평가를 위한 코크란 협업 도구"를 사용했으며[  ], 무작위화되지 않은 비교 연구(비타민 C를 포함하지 않은 환자 그룹이 포함된 연구)의 경우 ROBINS-1 도구를 사용했고, 무작위화되지 않은 개입 연구를 위한 코크란 편향 위험 평가 도구[  ], 비교되지 않은 연구에는 효과적인 공중 보건 관행 프로젝트(EPHPP) 품질 평가 도구가 사용되었습니다[  ]. 이러한 도구는 각 연구에 존재할 수 있는 편향의 정도에 대한 판단을 내리고 논문의 각 구성 요소에 있는 정보를 평가하는 데 사용되었습니다( 보충 파일 S2 ).

3. 결과

3.1. 연구 선택

PubMed와 EMBASE 데이터베이스 검색을 통해 총 975개의 논문이 검색되었습니다. 논문 참조를 통해 추가 논문이 발견되어 추가 평가에 적합한 총 레코드 수가 976개가 되었습니다. 중복을 제거한 후 조사를 위해 920개의 논문이 남았습니다. 이러한 레코드의 제목과 초록을 스캔하여 882개의 레코드가 포함 기준에 분명히 맞지 않기 때문에 제외되었습니다(대부분은 전임상 연구였습니다). 38개의 논문이 전체 텍스트로 평가되었습니다. 이러한 논문 중 19개의 레코드는 포함 기준에 따라 제외되었습니다. 이러한 논문의 대부분에서 비타민 C 보충제는 주요 개입이 아니었지만 다른 비타민이나 삼산화비소와 같은 다른 실험적 치료와 결합되었습니다. 이로 인해 19개의 레코드가 정성적 합성을 위해 포함되었습니다(그림 1).

 
그림, 일러스트 등을 담고 있는 외부파일. 객체명은nutrients-11-00977-g001.jpg 입니다.

기사 선택의 흐름도.

3.2. 연구 특성

이 리뷰를 위해 선택된 19개 기사의 연구 특성은 다음과 같습니다.표 1.

표 1

포함된 연구의 특성과 결과를 알파벳 순으로 정리했습니다.

공부하다 N(비타민C/대조군) 유형 참가자들 간섭 병용요법 주요 종료점 부작용
바잔 2018 [  ] 86 (86/0) 회고적 코호트 다양한 환경에서의 모든 유형의 암 50~150g IV, 최소 5회(총 3034회 투여) 32명의 환자 없음, 54명의 환자 화학요법 40명의 환자 중 20명에서 피로가 개선되었고, 86명의 환자 중 15명에서 식욕이 개선되었습니다. 대부분 경미한 부작용(AE), 즉 메스꺼움, 구토, 주사 부위의 불편함(주입 횟수의 <3%). 주입 시간에 따라 자체 제한됨. 비타민 C와 관련된 심각한 AE(SAE) 없음
캐머런 1974 [  ] 50(50/0) 회고적 코호트 진행성 암 환자 10일 동안 10가 1일 IV + 경구 비타민 C 없음 10 최소 반응, 11 성장 지연, 3 안정된 질병, 5 종양 퇴행. 통증 감소, 복수/흉수 감소. 체액 축적, 부종, 소화불량 증상, 종양 출혈/괴사.
캐머런 1976 [  ] 1100(100/1000) 사례 대조 치료 불가능한 암 환자 10일 동안 10가 1일 IV + 경구 비타민 C 기존의 항암치료법 전체 생존율(OS) 평균은 대조군에서 210일 대비 50일(4.2배 더 높음) 보고되지 않음(NR)
캐머런 1978 [  ] 1100(100/1000) 사례 대조 말기암환자 10일 동안 10가 1일 IV + 경구 비타민 C 없음 Cameron 1976의 재계산. 평균 OS(7.7배 더 많음 = 288일) 아니요
캐머런 1991 [  ] 1826(294/1532) 사례 대조 말기암환자 10일 동안 10가 1일 IV + 경구 비타민 C 없음 OS 343일 대 대조군 180일 아니요
크리건 1979 [  ] 123(60/63) 연구 진행성 암 환자 10가 하루 경구 아니요 생존율 동일. 수행 상태(PS) 동일. 증상의 일부 개선은 58% 대 63% 메스꺼움, 구토
호퍼 2015 [  ] 14 (14/0) 통제되지 않은 2상 진행성 암 환자 주 2~3회 1.5g/kg 정맥주사. 화학요법 6 일시적이고 부분적으로 장기적으로 지속되는 안정된 질병 부종, 갈증, 메스꺼움, 구토, 두통, 오한
Günes-Bayir 2015 [  ] 39 (15/24) 사례 대조 다양한 유형의 암으로 인한 뼈 전이 1일 2.5g 정맥주사 아니요 OS 10개월 대 대조군 2개월. 통증 감소는 대조군 9/15 대 대조군 5/24. PS 개선은 대조군 4/15 대 대조군 1/24. 40%는 경미한 설사, 30%는 경미한 소변량 감소
2014년 5월 [  ] 25 (13/12) 연구 체적감소 후 새로 진단된 3기 및 4기 난소암 12개월 동안 용량 증가 프로토콜(최종 용량 75g 또는 100g)을 사용하여 주 2회 IV를 투여합니다. 파클리탁셀과 카보플라틴 화학요법 OS 개선 추세는 대조군에서 25.5개월, 대조군에서는 16.75개월로 유의미하지 않음. 비타민 C를 복용하면 항암화학요법과 관련된 부작용이 적고, 비타민 C와 관련된 AE는 없습니다.
미키로바 2012 [  ] 45 (45/0) 회고적 코호트 다양한 유형의 암, 대부분 전이성 암 주당 3회 50g IV로 늘려 평균 9회 아니요 C-반응성 단백질 76% 감소, 전립선 특이 항원(PSA) 75% 감소 아니요
뫼르텔 1985 [  ] 100 (51/49) 연구 진행성 대장직장암 10가 하루 경구 없음 중앙 OS는 대조군에서 2.9개월 대비 4.1개월이었습니다. 증상 완화는 대조군에서 11/17 대비 7/11이었습니다. AE 발생률이 낮고 경미함.
무라타 1982 [  ] 130 (111/19) 비무작위 임상 시험 말기암환자 사이트 1: 하루 6~30g 경구 및 10~20g 정맥 주사. 사이트 2: 하루 0.5~3g 또는 5~30g 경구. 아니요 사이트 1: 고용량 비타민 C를 사용한 평균 OS는 246일, 저용량은 43일.사이트 2: 고용량 비타민 C를 사용한 평균 OS는 115일, 대조군은 48일.비타민 C 치료를 받은 환자의 마약성 약물 사용 감소: 고용량 17%, 저용량 50%, 대조군 79%.웰빙 상태 개선, 식욕 개선, 정신적 경계심 증가 SAE 없음
닐슨 2017 [  ] 23 (23/0) 통제되지 않은 2상 화학요법-치료 경험이 없는 전이성 거세 저항성 전립선암 12주 동안 매주 주입합니다. 1주차: 5g, 2주차: 30g, 3~12주차: 60g + 경구 500mg/일. 없음 12주차에 환자의 75%가 PSA가 증가했고, 1명은 PSA가 27% 감소했습니다. 12주차에 80%의 PS는 변화가 없었고, 2명은 개선되었고, 2명은 점수가 악화되었습니다. 삶의 질(QOL)은 12주차와 기준선이 동일했습니다. 53 AE, 대부분 경미하고 비타민 C와 관련이 없음. 11 SAE는 전립선암 진행으로 설명됨. 2 폐색전증.
폴터 1984 [  ] 66 (27/25) 비무작위 임상 시험 새로 진단된 유방암 3일 경구 복용 아니요 생존율 변화 없음 아니요
리오단 2005 [  ] 24 (24/0) 통제되지 않은 2상 말기 말기암, 대부분 대장암(19) 8주 동안 150~710mg/kg/일 IV 없음 1명의 환자는 질병이 안정적이었고, 다른 환자들은 모두 질병이 진행 중이었습니다. 경미: 메스꺼움(46%), 부종(29%), 구강 또는 피부 건조(29%), 피로(25%). 심각: 신장 결석 1건, 저칼륨혈증 1건.
다카하시 2012 [  ] 60 (60/0) 미래 코호트 다양한 유형의 새로 진단된 암 정맥 주사로 12.5~15g, 25g, 50g을 투여하고 비타민 C를 하루 2~4회 경구 투여합니다. 화학요법(n=33), 방사선요법(n=1), 없음(n=2) 삶의 질 개선: 치료 전 삶의 질 점수는 44.6점이었고, 2주차에는 53.2점, 4주차에는 61.4점이었습니다. 경미(1등급), 대부분 두통(8.3%), 메스꺼움(8.3%)
폴브라흐트 2011 [  ] 125 (53/72) 회고적 코호트 유방암 병기 IIa–IIIb. IV 7.5g 주 1회 최소 4주간 1차 수술 치료 +/- 보조 화학 요법 +/- 보조 방사선 요법 삶의 질 관련 부작용이 감소하였고, 보조 치료 중(80% 대 71%)과 사후 관리 중(87% 대 78%) PS가 약간 증가하였습니다. 없음
염 2007 [  ] 39 (39/0) 통제되지 않은 2상 다양한 유형의 말기암, 4기. 1주일 동안 매일 10g 정맥주사 2회 + 4g 경구 비타민 C를 복용합니다. 아니요 비타민 C를 섭취한 후 건강 점수가 3637에서 5537로 향상되었습니다. 부작용 때문에 비타민 C 보충제 복용을 중단한 사람은 없습니다.
조 2017 [  ] 73 (39/34) 연구 급성 골수성 백혈병으로 새로 진단받은 노인 10일/월, 최대 10개월 동안 50~80mg/kg IV 데시타빈, 시타라빈 및 아클라루비신 화학요법 중앙 OS 15.3개월 대 대조군 9.3개월(p = 0.039). 비타민 C로 완전 관해율이 더 높음: 2회 코스 후 84.6% 대 70.6%. 두 그룹 모두에서 동일한 양의 AE와 SAE가 발생했습니다.

3.2.1. 참가자

이 연구에 참여한 사람 수는 14명에서 1,826명까지입니다.

같은 저자가 수행한 2건의 연구를 제외한 모든 연구에서는 개별 환자에 대해 다르게 설명했습니다. 두 연구 모두에서 IVC로 치료받은 말기 암 환자 1000명을 유사한 대조군 환자 1000명과 비교했습니다. 두 번째 연구에서는 적절한 대조군 환자가 충분하지 않아 원래 연구 대상 환자 10명을 대체했지만, 90명의 환자와 대부분의 대조군은 첫 번째 연구와 동일했습니다[  ,  ].

대부분의 시험에는 다양한 유형의 암을 앓고 있는 환자가 포함되었고, 대부분의 환자는 말기 또는 진행 단계에 있었습니다. 단 6개의 연구에서만 특정 암 유형을 치료했습니다. 유방암 2회, 난소암 1회, 대장암 1회, 전립선암 1회, 급성 골수성 백혈병 1회.

모든 시험에는 두 성별이 포함되었지만, 논리적으로 여성만을 치료한 유방암과 난소암 연구와 논리적으로 남성만을 치료한 전립선암 연구는 예외입니다. 참가자의 평균 연령은 약 60세였습니다.

3.2.2. 개입

8개 연구에서 비타민 C는 모두 다른 용량과 시간 간격으로 정맥 주사(IV)로 투여되었습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 8개 연구에서 정맥 주사 비타민 C(IVC)를 투여한 후 또는 경구 비타민 C 보충과 함께 투여했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 3개 연구에서 비타민 C 보충은 경구로만 처방되었습니다[  ,  ,  ].

3.2.3. 기타 치료

7개 연구에서 비타민 C 투여에 더하여 통상적인 항암 치료를 시행했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 6개 연구에서는 이에 대해 구체적으로 기록하지 않았지만 환자가 수반 치료를 받았을 가능성은 낮아 보입니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 또한 6개 논문에서는 개입 시점에 비타민 C를 추가로 투여하지 않았다고 기술했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 연구자들은 4개 논문에서 환자들이 참여하기 전에 통상적인 암 치료를 받았다고 설명했습니다[  ,  ,  ,  ], 13개 논문에서는 이전 치료에 대한 정보가 보고되지 않았습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 2개 연구에서는 환자들이 이전 치료를 받지 않았습니다[  ,  ].

3.2.4. 결과 측정

10개의 논문에서 비타민 C가 전반적 생존율에 미치는 영향을 논의했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ], 9개의 논문에서 일반적인 임상 반응에 미치는 영향을 논의했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ], 7개의 논문에서 QOL과 PS에 미치는 영향을 논의했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ], 14개의 논문에서 비타민 C 치료의 안전성과 독성을 보고했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ].

3.3. 포함된 연구의 편향 ​​위험

그림 2모든 RCT에 대한 편향 위험 평가를 백분율로 제시합니다. 편향 판단은 "무작위 시험에서 편향 위험 평가를 위한 Cochrane Collaboration 도구"를 기반으로 했습니다. 보충 파일 S3은 포함된 각 RCT에 대한 각 항목의 편향 위험 평가 요약을 보여줍니다.

 
그림, 일러스트 등을 담고 있는 외부 파일입니다. 객체 이름은 nutritions-11-00977-g002.jpg 입니다.

"무작위 시험에서 편향 위험 평가를 위한 코크란 협력 도구"에 근거한 편향 위험에 대한 항목별 판단. 위험은 포함된 모든 RCT에 대한 백분율로 표시됩니다.

모든 RCT에서 선택 과정과 무작위화 과정이 명확하게 설명되지 않았습니다. 따라서 연구에서 선택 편향에 대한 진술을 하는 것은 불가능했습니다. 4개 연구 중 2개는 맹검이었습니다. RCT의 주요 결과가 전반적 생존이었기 때문에 검출 편향의 위험은 낮았습니다. 선택된 RCT에서 다른 형태의 편향은 없는 것으로 보였습니다.

무작위화되지 않은 비교 연구에 사용된 ROBINS-I 도구는 대부분의 비교 연구에서 중간에서 높은 편향 위험을 나타냈습니다.표 2무작위화되지 않은 비교 연구에 사용된 효과적인 공중 보건 관행 프로젝트 도구는 대부분의 비교 연구에서 중간에서 약한 품질을 보였습니다.표 3. 일부 연구에서는 광범위한 선택 기준을 사용했지만, 무작위화 없이는 선택 편향을 피하기 어렵습니다.

표 2

비교 연구의 편향 ​​위험 평가. 포함된 각 비교 연구(높음, 보통, 낮음)에 대한 ROBINS-I 도구에 따른 편향 위험에 대한 판단.

공부하다 선택 편향/예후 불균형의 증거 교란 요인으로 인한 편향 결과 측정의 편향 참가자의 후속 조치가 충분히 완료됨 보고된 결과 선택 또는 누락된 데이터로 인한 편향 중요한 교란 요인에 대한 코호트의 비교성
캐머런 1976 [  ] 위험 위험 중간 위험 중간 위험 위험도가 낮음 중간 위험
캐머런 1978 [  ] 위험 위험 중간 위험 중간 위험 위험도가 낮음 중간 위험
캐머런 1991 [  ] 중간 위험 위험 위험도가 낮음 중간 위험 위험도가 낮음 중간 위험
Günes-Bayir 2015 [  ] 중간 위험 중간 위험 중간 위험 중간 위험 위험도가 낮음 중간 위험
무라타 1982 [  ] 위험 위험 중간 위험 중간 위험 중간 위험 중간 위험
폴터 1984 [  ] 위험 중간 위험 중간 위험 위험 중간 위험 중간 위험
폴브라흐트 2011 [  ] 위험 중간 위험 중간 위험 위험도가 낮음 위험도가 낮음 위험

표 3

비비교 연구의 질적 평가. 포함된 각 비비교 연구(강함, 보통, 약함)에 대한 Effective Public Health Practice Project 도구를 기반으로 한 연구의 질에 대한 판단.

공부하다 선택 연구 설계 혼란스러운 것들 눈부심 데이터 수집 방법 인출 및 중도 탈락
바잔 2018 [  ] 약한 약한 약한 약한 약한 적용 불가
캐머런 1974 [  ] 보통의 약한 약한 약한 보통의 적용 불가
호퍼 2015 [  ] 보통의 약한 약한 약한 강한 강한
미키로바 2012 [  ] 약한 약한 약한 약한 보통의 강한
닐슨 2017 [  ] 보통의 약한 보통의 약한 강한 강한
리오단 2005 [  ] 보통의 약한 약한 약한 강한 강한
다카하시 2012 [  ] 보통의 약한 약한 약한 보통의 강한
염 2007 [  ] 보통의 약한 약한 약한 보통의 강한

3.4. 개별 연구 결과

개별 연구 결과는 다음과 같이 요약됩니다.표 1.

3.4.1. 전체 생존

포함된 연구 중 10개는 비타민 C 치료를 받은 환자의 전반적인 생존율을 측정했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ] (표 1). 모든 연구에서 결과를 대조군에서 얻은 결과와 비교했습니다. 세 가지 연구에서 비타민 C가 생존 시간에 미치는 영향은 관찰되지 않았습니다[  ,  ,  ]. 이 연구 중 두 가지는 RCT였습니다. 7가지 연구에서 연구자들은 비타민 C가 생존 시간에 미치는 긍정적 영향을 발견했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 이 연구 중 두 가지는 RCT였습니다. 이러한 RCT 중 하나는 시험관 내에서 TET2 발현, 세포 사멸 및 종양 세포 증식에 ​​비타민 C에 상승 효과를 미치는 저메틸화제(데시타빈)로 치료한 소수의 환자를 대상으로 급성 골수성 백혈병에서 수행되었습니다. 환자들은 비교적 낮은 용량의 비타민 C를 정맥 주사받았고 중앙 전체 생존율은 6개월 동안 증가했습니다[  ]. 다른 RCT에서는 전반적 생존율도 난소암에 대한 표준 화학요법에 비타민 C를 추가했을 때 개선되는 경향을 보였지만 환자 그룹이 매우 작았기 때문에 중앙 전반적 생존율의 증가는 의미가 없었습니다[  ].

 

정맥 주사 대 경구 비타민 C

연구자들이 생존 시간에 대한 비타민 C의 긍정적 효과를 제시한 모든 연구에서 보충은 경구 보충과 함께 [  ,  ,  ,  ] 또는 경구 보충 없이 [  ,  ,  ] 정맥 주사로 투여되었습니다. 비타민 C가 생존에 미치는 영향을 관찰하지 못한 3가지 연구에서 보충은 경구로만 투여되었습니다 [  ,  ,  ].

3.4.2. 임상 반응

비타민 C가 임상 반응에 미치는 영향은 9개 연구[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]에서 평가되었으며, 그 중 6개 연구에서 최소한 어느 정도의 임상적 개선이 나타났습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 몇 가지 긍정적인 효과가 설명된 진행성 단계의 다양한 유형의 암 환자를 대상으로 한 첫 번째 연구에서 환자의 10%가 종양 퇴행을 경험했습니다[  ]. 그러나 이 퇴행은 대부분 임상적 소견(영상이 아님)을 기반으로 측정되었으며, 더 이른 종양 진행 또는 전이가 항상 조직학적으로 입증된 것은 아니었습니다. 해당 연구에서 관찰된 다른 임상적 개선도 매우 주관적이었습니다.

다양한 유형의 진행성 암을 앓은 14명의 환자에게 세포독성 화학 요법과 함께 IVC를 투여했을 때, 환자의 43%가 일시적이지만 때로는 오래 지속되는 안정적인 질병을 경험했습니다. 연구자들은 이것이 화학 요법만으로 인한 것일 가능성이 매우 낮기 때문에 비타민 C의 효과라고 생각했습니다[  ]. 그러나 종양 퇴행은 관찰되지 않았습니다. 뼈 전이가 있는 15명의 환자에서 IVC는 통증 완화에 긍정적인 영향을 미쳤습니다[  ]. IVC를 사용한 환자의 53%는 통증이 상당히 개선되었고, 화학 요법을 사용한 환자의 13%와 치료를 받지 않은 대조군의 0%가 개선되었습니다. 또 다른 연구 그룹도 통증이 감소하고 마약 사용이 감소하는 것을 관찰했습니다[  ]. 그들은 또한 비타민 C 치료와 관련이 있을 수 있는 주관적인 다른 임상적 개선도 확인했습니다 .

20명의 전립선암 환자의 75%에서 IVC 투여 후 PSA(전립선 특이 항원)가 감소했다[  ]. 그러나 다른 시험에서는 이 효과가 확인되지 않았으며, 전립선암 환자 23명 중 PSA 감소를 경험한 사람은 없었다[  ].

다른 2개 연구에서도 객관적인 임상적 개선이 없었습니다[  ,  ]. 이 중 하나(RCT)에서 비타민 C 환자의 64%가 치료 전 증상 완화를 주장했지만 이는 위약군(65%)에서도 유사했습니다[  ].

임상 반응의 유일한 객관적인 개선은 급성 백혈병 환자에서 나타났습니다. 비타민 C를 투여받은 환자는 화학 요법을 받지 않은 환자보다 화학 요법 후 완전 반응률이 훨씬 더 좋았습니다[  ].

 

정맥 주사 대 경구 비타민 C

임상 반응에 대한 비타민 C의 긍정적 효과를 보고한 모든 연구자들은 비타민 C를 정맥 투여하거나 [  ] 경구 비타민 C와 함께 투여하거나 [  ,  ,  , 

3.4.3. 삶의 질과 성과 상태

포함된 연구 중 7개에서 비타민 C 치료 후의 삶의 질 및/또는 삶의 질이 평가되었습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 5개 연구에서 연구자들은 비타민 C의 유익한 효과를 보여주었지만[  ,  ,  ,  ,  ], 2개 연구에서는 비타민 C의 이점을 입증할 수 없었습니다[  ,  ].

비타민 C를 투여받은 다양한 유형의 진행성 암을 앓고 있는 60명의 환자 중 63%가 증상이 다소 개선되었다고 주장한 한 RCT는 주목할 만하며 위약을 투여받은 환자 중 58%도 개선되었다고 주장했습니다[  ].

 

정맥 주사 대 경구 비타민 C

연구자들이 비타민 C가 삶의 질과 정신적 안녕에 유익한 효과를 미친다는 것을 입증한 연구에서 비타민 C는 정맥 주사(+/- 경구)로 투여되었습니다[  ,  ,  ,  ,  ]. 효과가 나타나지 않은 한 연구에서 비타민 C는 저용량의 비타민 C와 함께 경구로 정맥 주사로 투여되었고, 효과가 없었던 다른 연구에서는 경구 보충만 사용했습니다[  ,  ].

3.4.4. 안전 및 독성

14개 기사에서 비타민 C 치료의 안전성과 독성에 대해 보고했습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 모든 연구에서 비타민 C 관련 독성은 관찰되지 않았습니다. 10개 연구에서 비타민 C의 부작용이 관찰되었지만 일반적으로 경미했고 일반적으로 대조군보다 심하지 않았습니다. 비타민 C를 지속 주입하여 투여한 이러한 연구 중 하나에서 연구자들은 비타민 C 치료와 관련이 있을 수 있는 2가지 심각한 부작용(SAE)인 신장 결석과 저칼륨혈증을 설명했습니다[  ]. 2개 연구에서 비타민 C 관련 부작용은 관찰되지 않았습니다[  ,  ]. 2개 연구의 연구자들은 SAE가 없다고만 설명했습니다[  ,  ].

3.4.5. 보충 후 비타민 C 농도

연구 중 8개에서 비타민 C의 혈장 또는 혈청 농도가 측정되었습니다[  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. 이러한 연구 중 4개에서 저자가 기준값을 언급했습니다[  ,  ,  ,  ]. 이러한 연구 중 3개에서 보충 전 혈장 비타민 C 농도는 평균 45~66µM 범위로 정상에서 높았습니다. 말기 말기 암 환자 22명 중 14명에서 연구자는 낮은 평균 기준값을 설명했지만 보충 전 평균 혈장 값은 100µM이었다고 기록했습니다[  ].

모든 8개 연구에서 보충 시작 후 혈장 또는 혈청 비타민 C 농도를 언급했습니다. 두 연구에서는 IVC 후 최대 혈장 농도를 기준으로 참가자에게 비타민 C를 투여했으며 목표 범위는 20~23mM이었습니다. 난소암 환자 13명의 경우 이 목표가 항상 달성되었는지는 언급되지 않았습니다. 다양한 유형의 새로 진단된 암이 있는 60명의 환자 중 치료 기간이 끝날 때 환자의 54%만이 필요한 수준에 도달했습니다. 다른 세 편의 기사에서도 IVC 직후 최대 혈장 수치가 14~19.3mM이라고 설명합니다[  ,  ,  ].

3건의 연구에서 보충 후 혈장 비타민 C 농도가 측정된 시점이 설명되지 않았습니다.대부분 비타민 C 결핍 환자를 치료한 연구에서 IVC 중 평균 혈장 수치는 1.1mM(범위 0.38~3.0)이었습니다[  ].말기 암 환자에서 1532명의 대조군 환자 대부분은 혈장 농도가 85µM 미만인 반면, 비타민 C 보충 환자 294명의 대부분은 농도가 114µM 이상이었습니다[  ].새로 진단된 유방암 환자에서 연구자들은 정상 기준 혈장 비타민 C 농도를 가진 환자에게 경구 보충을 사용했고 보충 후 111~124µM 사이의 값을 측정했습니다[  ].

2건의 연구에서 백혈구 비타민 C 수치가 측정되었다고 언급되었지만[  ,  ], 그 결과가 제시된 것은 1건의 연구에서뿐이었습니다. 그 연구에서 연구자들은 새로 진단받은 유방암 환자 27명을 대상으로 경구 비타민 C 보충제를 시작하기 전과 후에 백혈구 비타민 C 농도에 유의미한 차이가 없음을 확인했습니다.

4. 토론

4.1. 주요 결과 요약

이 체계적 고찰은 암 환자에서 비타민 C 치료의 효과를 평가하기 위한 19개 연구의 결과와 질적 평가를 제시합니다. 이러한 연구는 다양한 결과 측정을 가지고 있으며 포함된 연구는 연구 대상 집단(새로 진단받은 암에서 진행된 암까지), 공동 개입(무중재 또는 다양한 보조 항암 치료), 비타민 C 치료(다른 용량, 일정 및 투여 방식)가 다르기 때문에 결론을 내리기 어렵습니다. 일부 연구의 결과는 비타민 C가 전반적인 생존율, 임상 반응, 삶의 질 및 PS에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 효과를 모든 암 환자 그룹으로 일반화할 수는 없습니다. 비타민 C의 긍정적인 효과에 대한 가장 좋은 지표는 RCT에서 볼 수 있는데, 이 연구에서는 데시타빈으로 치료받은 노인 급성 골수성 백혈병 환자에게 정맥 주사로 사용했습니다. 이 효과는 비타민 C가 데시타빈과 시너지 효과를 발휘하여 10-11-전좌(TET) 활성을 직접 조절하기 때문일 가능성이 큽니다. TET 효소는 DNA 메틸화에 중요한 이산소화효소이며 AML 환자에서는 종종 기능이 떨어집니다.데시타빈의 잠재적인 작동 메커니즘 중 하나는 이미 TET 단백질의 상향 조절입니다.비타민 C가 이 효과를 강화하는 것으로 생각됩니다[  ].다른 모든 연구, 특히 다양한 유형의 암 환자를 포함한 연구에서는 결과가 덜 명확했습니다.따라서 고용량의 비타민 C의 산화 촉진 능력이 일반적으로 암 환자의 전반적 생존율, 임상 반응, QOL 또는 PS에 긍정적인 영향을 미친다는 것은 입증되지 않았으며 가능성이 매우 낮아 보입니다.

삶의 질이나 기분을 조사한 연구의 절반 이상이 유익한 효과를 보였습니다. 그러나 이러한 연구는 맹검이 아니었기 때문에 환자는 잘 알려진 '위약 효과'를 경험했을 수 있습니다. 이런 측면에서 Creagan 등의 관찰은 중요합니다. 그는 위약을 투여받은 환자의 약 60%에서 긍정적인 효과를 보였기 때문입니다. 이러한 요인은 모든 연구에서 비타민 C 치료의 긍정적인 결과를 선호했을 수 있으며, 특히 매우 주관적인 자가 관리 설문지를 통해 결과를 평가한 연구에서 그렇습니다.

전달 방식은 비타민 C 치료의 효과에 중요한 요인인 듯합니다. 긍정적인 효과가 있는 연구에서는 정맥 투여가 사용되었지만, 효과가 없는 경우는 대부분 경구 투여 후였습니다. 이는 경구 보충으로 도달할 수 있는 비타민 C 수치가 가능한 효과를 낼 만큼 높지 않거나, 비타민 C가 위장관에서 흡수되지 않는다는 것을 시사합니다.

연구자들이 비타민 C의 부작용에 대해 보고한 14건의 연구에서 이러한 부작용은 대부분 경미하거나 전혀 없었으며 암 자체 또는 환자가 받은 수반 요법과 관련이 있었을 수 있습니다. 경구 비타민 C의 부작용과 정맥 주사 보충제의 부작용에는 뚜렷한 차이가 없었습니다.

기준선에서 측정한 경우, 연구된 환자 그룹 중 비타민 C 결핍은 1개에 불과했습니다. 아마도 실제로 결핍된 환자 그룹에서는 보충제가 더 효율적이고 유용할 것입니다. 불행히도, 보충제 복용 후 비타민 C 혈장 농도도 많이 기록되지 않았지만, 경구 보충제 복용 시 혈장 농도는 IVC보다 훨씬 낮았습니다.

4.2. 증거의 질

광범위한 이중 맹검 RCT가 부족하기 때문에 증거의 질이 좋지 않습니다. 이 주제에 대해 수행된 소규모 RCT는 4개에 불과하며, 이 RCT 중 2개에서만 비타민 C의 정맥 보충이 사용되었는데, 이는 환자의 비타민 C 농도를 증가시키는 데 가장 적합한 것으로 보입니다.

모든 논문은 연구 절차에서 하나 이상의 편향 형태를 보였습니다. 무작위로 진행된 연구가 4개에 불과하기 때문에 선택 편향의 위험이 높습니다. 특히 블라인딩 절차가 없어서 성과 및 감지 편향이 발생했습니다. 결과 평가자는 환자의 특성과 임상 상태에 대한 지식을 바탕으로 비타민 C의 효과를 과대평가했을 수 있습니다.

일반적으로 이 리뷰에서 조사한 대부분의 연구는 비타민 C 보충제가 암에 미치는 긍정적인 효과를 보여줍니다. 그러나 이는 좋은 결과를 보인 연구의 출판 편향 때문일 수도 있으며, 기껏해야 비타민 C 보충제가 어떤 형태로든 암 환자에게 해로울 가능성은 낮다는 것을 나타냅니다.

4.3. 검토 프로세스의 잠재적 편견

논문 선택과 데이터 추출은 두 번째 저자가 동료 검토를 거쳤습니다. 포함된 연구의 질에 대한 평가는 두 저자가 독립적으로 수행했으며, 불일치 사항은 토론과 필요한 경우 세 번째 저자를 통해 해결했습니다. 따라서 저자들은 검토 과정이 편파적이지 않았다고 믿습니다. 유일한 제한 사항은 포함된 연구의 질입니다.

5. 결론

이 검토의 결과는 대부분 암 환자의 비타민 C 보충이 전반적인 생존율, 임상 상태, 삶의 질 및 PS에 임상적으로 관련된 긍정적 효과가 있다는 것을 증명하지 않습니다. 발표된 연구의 질은 낮고 개입과 환자 그룹은 매우 다양합니다. 긍정적 효과에 대한 가장 좋은 지표는 데시타빈과 함께 투여한 급성 골수성 백혈병 환자에서 볼 수 있으며, 시험관 내 데이터도 두 치료법의 상승 효과를 보여줍니다. 다른 환자 그룹에서 효과가 여전히 가능할 수 있으며 간과되었을 수 있습니다. 또한 치료 계획을 최적화하기 위해 명확한 약리학적 데이터가 필요할 수 있습니다.

비타민 C 치료는 심각한 부작용이 거의 없고 경미한 부작용이 최소화되어 안전할 가능성이 높으며, 고용량의 정맥 주사 보충제를 투여하더라도 마찬가지입니다. 또한 비타민 C 보충제를 투여하면 암이 더 빨리 진행된다는 징후도 없습니다.

우리는 이 검토의 결과를 무작위 대조 환경에서 비타민 C 보충제를 더 자세히 검토하는 것이 안전하다는 표시로 봅니다. 따라서 우리는 집중 화학 요법 및/또는 줄기 세포 이식을 받는 환자의 면역 회복에 대한 비타민 C 보충제의 효과를 조사할 계획입니다.


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