아연은 생물체의 중요한 요소로, 많은 기본적인 생리적 과정(주로 300개 이상의 효소의 보조 인자)에 관여합니다. 이 양이온은 전사, 번역, DNA 복구, 세포의 증식과 성숙, 세포 사멸, 신경 발생, 시냅스 형성, 뉴런 성장 또는 산화적 및 질산화적 산화 환원 전위의 균형 유지에 중요한 것으로 알려져 있습니다(리뷰는 (Jurowski et al. 2014 및 Szewczyk et al. 2011 ) 참조). 아연 이온은 또한 면역 체계와 염증 과정의 조절에 역할을 하며, 일부 염증성 사이토카인(예: 인터루킨 6, IL-6; 종양괴사인자 α, TNFα; 또는 인터루킨 1β, IL-1β)의 수준에 영향을 미칩니다(Szewczyk et al. 2011 ; Gapys et al. 2014 ; Maes et al. 1994 , 1997 , 1999 ; Maret and Sandstead 2006 ; Maserejian et al. 2012 ; Ranjbar et al. 2013 ; Russo 2011 ). 또한 염증 상태에서는 Zn 농도가 감소하는 것으로 나타났습니다(Bonaventura et al. 2015 ).

뇌는 다른 장기와 비교했을 때 신체에서 가장 높은 수준의 아연을 함유하고 있을 것으로 추정됩니다. 뇌 내에서 Zn ^{2+ 는} 불균일하게 분포되어 있으며 해마, 편도체, 대뇌 피질, 후각구에 가장 풍부합니다(Frederickson 1989 , Frederickson et al. 2000 ; Paoletti et al. 2009 ). 아연 결핍은 중추 신경계(CNS) 기능, 특히 변연계와 대뇌 피질의 글루타메르그 전달에 변화를 초래한다는 증거가 있으며, 이는 우울증의 병인 발생에서 중요한 역할을 합니다(리뷰는 (Mlyniec 2015 ) 참조). 아연 이온은 감마 아미노뷰티르산(GABA _A )(Frederickson 1989 ; Marchetti 2014 ), N-메틸-D-아스파르트(NMDA)(Chen et al. 1997 ; Szewczyk et al. 2012 ), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(AMPA) 및 카이네이트(KA) 수용체와 같은 다수의 리간드 및 전압 개폐 이온 채널을 조절할 수 있으며 세로토닌 수용체에도 영향을 미칠 수 있습니다(Kalappa et al. 2015 ; Veran et al. 2012 ; Satała et al. 2015 ). Zn ^{2+ 는} 특정 뇌 영역의 수용체에 영향을 미쳐 시냅스 가소성을 간접적으로 조절하고, 신경 신호 전달 및 기억과 학습과 같은 다른 과정을 조절합니다(Paoletti et al. 2009 ; Yu et al. 2013 ; Grabrucker 2014 ). 나아가 아연은 감정적 불안정성, 정신 운동 기능, 주의(Szewczyk et al. 2011 ; Swardfager et al. 2013a ), 과민성(Russo 2011 ) 및 기타 감정적, 실행적 및 인지적 기능(Szewczyk et al. 2011 ; Maes et al. 1994 , 1997 ; Swardfager et al. 2013a ; McLoughlin and Hodge 1990 ; Narang et al. 1991 ; Salari et al. 2015 )에 영향을 미칩니다.

수많은 임상 연구에서 주요 우울 장애(MDD)의 과정에서 우울증 증상의 발달에 아연 결핍이 중요한 역할을 한다는 사실이 확인되었습니다(Szewczyk et al. 2011 ; Gapys et al. 2014 ; Maes et al. 1994 , 1997 ; Russo 2011 ; Swardfager et al. 2013a , b ; McLoughlin and Hodge 1990 ; Narang et al. 1991 ; Gronli et al. 2013 ; Siwek et al. 2010 ; Nguyen et al. 2009 ; Schlegel-Zawadzka et al. 2000 ; Siwek et al. 2013 ). 이 중 일부는 환자의 아연 결핍과 약물 저항성 사이의 상관 관계를 보여줍니다(Ranjbar et al. 2013 ; Russo 2011 ; Swardfager et al. 2013a ). 또한 일부 항우울제가 혈액과 뇌 아연 수치에 영향을 미칠 수 있다는 것도 입증되었습니다(Siwek et al. 2010 ; Nowak et al. 2005 ). 반면, 여러 사례 대조 시험에서 우울증 환자에서 아연 보충제의 항우울 활성이 확인되었습니다(Szewczyk et al. 2011 ; Maserejian et al. 2012 ; Ranjbar et al. 2013 ; Lehto et al. 2013 ; Siwek et al. 2009 ; Nowak et al. 2003 ; Salari et al. 2015 ; LAi et al. 2012 ).

이 연구의 목적은 MDD의 증상과 혈청 아연 농도 변화 사이의 상관 관계를 결정하는 것이었습니다. 제시된 결과는 De-Me-Ter(“우울증 – 메커니즘 – 치료”, 과제 3.2 - 우울증의 내인성 마커와 치료 효과의 식별)라는 대규모 임상 연구의 일부입니다(Siwek et al. 2016a , b ; Siwek et al. 2015 ; Styczeń et al. 2015 ).

재료 및 방법

결과

DSM-IV-TR의 MDD 기준을 충족하는 114명의 환자(남성 28명, 여성 86명 포함)가 De-Me-Ter 사례 대조 연구에 등록되었습니다(69명의 환자가 우울증 에피소드를 겪고 45명이 완화기를 겪고 있었습니다).모집된 참여자 그룹 중에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; 63명의 환자), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI; 34명의 환자), 삼환계 항우울제(TCA; 15명의 환자), 미르타자핀(5명의 환자)을 사용하는 환자가 있었고, 항우울제 치료를 강화하기 위해 비정형 항정신병 약물(올란자핀 또는 퀘티아핀; 15명의 환자), 리튬 및 라모트리진(총 5명의 환자)도 복용하고 있었습니다(Styczeń et al. 2015 ). 대조군은 건강한 자원봉사자 50명(남성 14명, 여성 36명 포함)으로 구성되었습니다.

환자 그룹의 평균 연령(49.4±10.7세)은 대조군(45.8±12.4세)과 유의한 차이를 보이지 않았다( p  =0.064; Mann-Whitney U-검정). 두 그룹의 성별 간에도 통계적으로 유의한 차이가 없었다(검정 χ2 ^; p =  0.64). 검사 대상 환자 집단에서 여성의 비율은 75%, 대조군에서는 72%였다. 환자 그룹에서 여성과 남성 하위 그룹 간 평균 아연 농도에 차이가 없었다( p  =0.91, Mann Whitney U-검정)(Styczeń et al. 2015 ).

우울증 에피소드 환자의 혈청 샘플에서 아연 농도는 건강한 자원 봉사자 그룹에서 얻은 농도보다 유의하게 낮았습니다( p  = 0.003, Mann Whitney U-검정). 그러나 완화에 도달한 환자와 대조군( p  = 0.348, Mann Whitney U-검정) 또는 우울증 단계와 완화( p  = 0.096, Mann Whitney U-검정) 간에 아연 수치에 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다(표​(표11).

우울증 환자 그룹에서는 다음과 같은 임상적 특징이 있는 환자와 없는 환자 간에 아연 수치에 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다. 우울증의 비정형적 또는 정신병적 증상, 우울증 증후군 또는 약물 저항성(표)​(표2).2). 그러나 완화 상태의 환자 그룹에서는 이전 우울증 발병 시 약물 저항성이 있었던 환자와 없었던 환자 간에 아연 농도에 유의미한 차이가  관찰되었습니다 ( p = 0.035, Mann Whitney U-test).

또한, 우리의 결과는 아연 수치와 환자의 연령 및 일부 임상적 특징(모든 환자: 우울증 단계, 완화 및 전체 그룹 인구) 사이에 유의한 상관관계가 없음을 보여주었습니다. 장애 기간, 지난 1년 동안의 평균 입원 횟수, 지난 1년 동안의 평균 우울증 에피소드 횟수, 평생 동안의 총 입원 횟수, HDRS(총점) 또는 MADRS(총점 또는 발병 연령)로 측정한 우울증의 심각도 또는 현재 에피소드의 기간, 심한 우울증 또는 완화. 유일하게 유의한 상관관계는 완화를 달성한 환자의 아연 농도와 지난 1년 동안의 평균 우울증 에피소드 횟수 사이에서 얻어졌습니다(표​(표33).

논의

제시된 사례 대조 연구는 우울증 에피소드가 있는 환자의 혈청 아연 수치가 건강한 자원봉사자 샘플에서 얻은 수치보다 상당히 낮았음을 보여주었습니다. 게다가, 완화 환자와 건강한 자원봉사자 그룹 간에 Zn ²⁺ 농도에 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다. 환자의 평균 아연 농도는 거의 대조군 수준에 도달하는 완화를 달성했지만, 통계적으로 질병의 급성기와 완화 사이의 아연 수치는 다르지 않았습니다. 또한, 우울증의 비정형적 특징, 약물 내성, 정신병적 증상의 존재 또는 우울증 증후군과 같은 임상적 특징이 있는 환자와 없는 환자 간에 아연 농도 사이에 유의한 차이가 발견되지 않았습니다.

우리의 연구 결과는 우울증 환자의 혈액(혈청, 혈장)에서 아연 농도가 감소한다는 대부분 보고서와 잘 일치합니다(Maes et al. 1994 , 1997 , 1999 ; Russo 2011 ; McLoughlin and Hodge 1990 ; Siwek et al. 2010 ; Schlegel-Zawadzka et al. 2000 ; Siwek et al. 2013 ; Roozbeh et al. 2011 ; Irmisch et al. 2010 ; Amani et al. 2010 ; Salimi et al. 2008 ; Wójcik et al. 2006 ; Little et al. 1989 ). 그러나 일부 연구에서는 우울증 환자와 건강한 자원봉사자 그룹 간의 혈액 아연 농도에 차이가 없는 것으로 나타났습니다(Ranjbar et al. 2013 ; Narang et al. 1991 ; Gronli et al. 2013 ; Nguyen et al. 2009 ; Manser et al. 1989 ; Salustri et al. 2010 ).

아마도 임상 연구에서 아연과 우울증 사이의 연관성을 지적한 최초의 기사는 1983년에 출판되었고, 혈청 아연 수치가 낮은 주요 우울 장애의 사례를 입증했습니다(Hansen et al. 1983 ). 다음 기사는 1989년에 등장했습니다. Little et al.은 우울증 환자의 혈청과 소변에서 아연 농도를 조사했고 기분 장애가 있는 30명의 환자 중 9명에게 저아연혈증을 보였습니다. 그러나 이 연구에는 대조군(건강한)이 포함되지 않았습니다(Little et al. 1989 ). 카라치 우울증 환자 31명을 대상으로 한 연구에서 혈청 아연 수치가 유의하게 낮았지만, 그것은 건강한 대조군과 비교했을 때 우울증 여성에서만(남성에서는 아님) 나타났습니다(Manser et al. 1989 ). 그 다음해(1990) McLoughlin과 Hodge는 14명의 건강한 대조군과 비교했을 때 치료하지 않은 우울증 환자 14명에서 저아연혈증을 명확히 입증했습니다(McLoughlin과 Hodge 1990 ).

우리의 결과는 Maes와 그의 동료들이 보여준 것과 유사합니다(Maes et al. 1994 ). 48명의 MDD 환자를 대상으로 한 첫 번째 연구에서 그들은 환자 그룹에서 아연 수치가 유의하게 낮았을 뿐만 아니라(건강한 자원봉사자와 비교했을 때) 우울증 증상의 심각성과 음의 상관관계를 가졌다는 것을 보여주었습니다(Maes et al. 1994 ). MDD 진단을 받은 31명과 48명의 환자를 대상으로 한 두 가지 추가 연구에서 Maes et al.은 또한 이전의 관찰 결과를 확인했습니다(Maes et al. 1997 , 1999 ). 또한 그들은 약물 내성 환자에서 아연 수치가 훨씬 낮다는 것을 관찰했습니다(Maes et al. 1997 ). 우리의 결과는 Siwek et al.( 2010 ); Salimi et al.( 2008 ) 및 Amani et al.( 2010 ) 에서 얻은 결과에서도 뒷받침됩니다 .

산전 및 산후 우울증에 관한 데이터는 아연과 우울증 상태(Wójcik et al. 2006 ; Roomruangwong et al. 2016 ) 간의 관련성을 입증했으며, 양극성 우울증의 경우 낮은 아연 수치가 우울증 발병의 특징이었다(Siwek et al. 2016b ; Stanley and Wakwe 2002 ).

또한, 임상 연구에서 아연 보조 요법의 귀중한 증강 효과에 대한 증거가 증가하고 있습니다.Ranjbar et al.( 2013 );Russo( 2011 );Siwek et al.( 2009 ) 및 Nowak et al.( 2003 )이 입증한 연구에 따르면 아연 보충은 우울증 심각도(우울증 평가 점수)를 상당히 감소시키고 특히 치료 저항성 환자에서 항우울제 치료의 결과를 개선하는 데 도움이 되었습니다.또한 아연 단독 요법은 동반 비만이 있는 환자의 우울증 증상을 감소시켰습니다(Solati et al. 2015 ).

반면에 제시된 결과를 확증하지 못한 임상 연구도 몇 가지 있다. Gronli 등이 64세 이상의 100명의 환자(여성 62명, 남성 38명)를 대상으로 다양한 정신과적 진단을 받은 결과, 우울증이 없는 환자는 아연 결핍이 더 심한 것으로 나타났다(2013). 마찬가지로 Nguyen 등은 369명의 여성을 대상으로 한 관찰 연구에서 우울증 증상의 존재와 아연 수치 사이에 상관관계가 없다는 사실을 알아냈다(2009). 또한 일부 다른 그룹에서는 우울증 환자의 혈청 변화가 나타나지 않았다(Narang et al. 1991 ; Irmisch et al. 2010 ; Salustri et al. 2010 ).

해당 보고서에 제시된 데이터 간의 차이점은 아연 측정 시점의 차이(예: 우울증/완화 단계, 우울증 진단 - 치료 저항성/비저항성, 이전/현재 약물 치료, 질병 기간, 성별 및 식이 다양성)에서 비롯될 수 있습니다(Swardfager et al. 2013a , b ; Siwek et al. 2013 ; Nowak 2015 ).

아연의 항우울 활성 메커니즘은 신경, 면역 및/또는 산화 시스템에 미치는 영향(조절)과 관련될 수 있습니다(리뷰를 위해 (Szewczyk et al. 2011 ; Siwek et al. 2013 ; Nowak 2015 ; Maurya et al. 2016 ; Tyszka-Czochara et al. 2014 ) 참조).

제시된 연구에서 얻은 결과는 우울증 에피소드에 존재하는 아연 결핍 간의 상관 관계를 확인하며, 대부분의 이전 연구와 일치합니다. 제시된 결과는 아연 혈중 농도가 MDD의 생물학적 지표일 수 있음을 나타냅니다. 그럼에도 불구하고 MDD 과정에서 아연 수치 데이터는 여전히 모호하며, MDD의 병리생리학에서 아연의 역할에 대한 지식을 넓히기 위해 더 많은 우울증 환자 집단에서 조사해야 합니다.