소개

우울증은 높은 이환율과 사망률과 관련된 심각한 정신 질환입니다. 주요 우울증의 발병을 뒷받침하는 신경생물학적 메커니즘을 이해하는 것은 21세기의 과제입니다 ^. 삼환계 항우울제 및 선택적 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제제와 같은 최근 사용 가능한 항우울제는 우울증의 모노아민작용 이론에 근거하며, 이는 뇌의 부적절한 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 수치가 상태의 원인이라고 봅니다[ 1 ]. 그러나 30% 이상의 환자가 이 치료에 반응하지 않습니다[ 2 ]. 일반적으로 사용되는 약물의 만족스럽지 못한 임상 효능과 수많은 부작용, 그리고 증상을 완화하는 데 몇 주간의 치료가 필요하다는 사실로 인해 새로운 항우울제 전략이 광범위하게 연구되고 있습니다. 지난 수십 년 동안 우울증 장애의 병태생리를 글루타메르그성 과잉활동과 연결하고 N-메틸 D-아스파르트산(NMDA) 수용체와 글루타메르그성 시냅스를 약리적 개입의 잠재적 표적으로 식별하는 증거가 많이 나타났습니다. 이온성 글루타메이트 수용체뿐만 아니라 대사성 글루타메이트(mGlu) 수용체와 신경교 세포 글루타메이트 수송체 1과 같은 시냅스 글루타메이트 농도를 조절하는 특수 수송체도 조절하는 글루타메이트 기반 항우울제를 평가하기 위한 전임상 연구가 수행되었습니다[ 3 , 4 ]. 그러나 우울증의 다른 추정 병태 메커니즘도 있습니다(그림​11) 우울증을 면역 염증성 및 신경 진행성 장애로 개념화합니다[ 5-9 ] . 세포 매개 면역( CMI ) 활성화, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제(IDO) 유도, 산화 및 질산화 스트레스(O&NS), 미토콘드리아 기능 장애, 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 조절 장애 및 신경 영양 장애와 같은 현상은 세포 사멸을 유도하고 신경 세포 성장과 가소성을 억제하는 것으로 입증되었습니다[ 5 , 6 , 10 ]. 결과적으로 많은 우울증 환자는 인지 및 기능 저하와 함께 구조적 뇌 이상을 보이며, 예를 들어 해마 부피 감소[ 7 , 11 ]에서 알 수 있습니다. 이러한 환자의 경우 우울증이 더 길고 빈번하게 나타나면 향후 재발 가능성이 커집니다.

그림 (1)

우울증 이론: 우울증의 글루타메르그성 이론(뇌의 글루타메르그성과 GABA성 시스템 간 불균형[38]); 우울증의 모노아민성 이론(뇌의 모노아민 농도가 부족[103,104]); 우울증의 신경 영양성 이론(뇌 유래 신경 영양 인자, BDNF[102] 및 신경 성장 인자, NGF의 감소, 신경 세포 수 감소 및 해마 부피 감소); 우울증의 HPA 이론(시상하부-뇌하수체-부신 축의 과활성화, 코르티코스테론 농도 증가 및 글루코코르티코이드 수용체 감소, 부신 비대); 우울증의 면역학적 이론(염증, 사이토카인 수치 증가[5]).

뇌의 글루타민산 시스템

글루타메이트는 중추신경계(CNS)의 주요 흥분성 신경전달물질이며 다양한 이온성 수용체와 대사성 수용체에 결합합니다(그림).​22). 일부는 시냅스 전 또는 시냅스 후 막에 위치하고 일부는 신경교 세포에 있습니다. 이온성 수용체(이온 채널)에는 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-이소옥사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카이네이트 수용체가 포함됩니다. 대사성 수용체에는 세 그룹의 G 단백질 결합 수용체(mGluR)가 포함됩니다. (I) mGluR1 및 mGluR5; (II) mGluR2 및 mGluR3; (III) mGluR4, mGluR6 및 mGluR7 [ 12 , 13 ].

그림 (2)

글루타마트 수용체: 이온성 수용체(이온 채널) – (i) N-메틸-D-아스파르트산(NMDA), (ii) α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이소옥사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 (iii) 카이네이트 수용체; 대사성 수용체(mGluR) – (i) mGluR1 및 mGluR5; (ii) mGluR2 및 mGluR3; 및 (iii) mGluR4, mGluR6 및 mGluR7.

글루타메이트는 탈분극된 시냅스 전 뉴런에서 시냅스 틈새로 방출된 후 흥분성 아미노산 수송체(EAAT)를 통해 성상세포로 흡수되고, 여기서 소위 글루타민 회로가 시작됩니다[ 14 ]. 성상세포에서 글루타메이트는 글루타민 합성효소에 의해 글루타민으로 전환되고, 글루타민은 특정 글루타민 수송체를 통해 성상세포에서 뉴런으로 전달됩니다 . 뉴런에서 글루타민은 글루타민산 탈탄산효소를 통해 글루타메이트와 GABA로 재전환됩니다[ 12 ]. 처음부터( de novo ) 글루타메이트를 생성하는 또 다른 과정에는 에너지 대사에서 유래된 포도당과 아미노산이 포함됩니다[ 14 ]. 뇌의 항상성을 유지하려면 글루타메이트 방출이 필요합니다. 이는 글루타메이트 방출을 조절하는 시냅스 전 mGluR2/3을 통해 가능하거나 GABA에 의해 유발되는 적절한 억제 전위를 통해 가능합니다 .

주요 흥분성 글루타메르그성 신경전달과 주요 억제성 GABA-ergic 신경전달 사이의 조절 장애는 "흥분 독성"이라고 불리는 세포 손상을 초래합니다. 이 현상은 우울증 장애의 원인으로 여겨지며, 따라서 우울증 치료를 위한 잠재적인 약리학적 표적으로 간주됩니다.

글루타메이트와 우울증 - 전임상 증거(예)

지난 몇 년간의 연구에 따르면 글루타메르그계는 우울증의 병태생리학과 치료 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 글루타메르그계 신경전달을 억제하고 NMDA 수용체를 억제하는 것은 우울증의 약리학적 치료에서 중요한 전략인 것으로 보입니다.

위에서 설명한 바와 같이 NMDA 수용체는 양이온 Ca ²⁺ 와 Na ^{+ 를} 유동시키는 이온 채널 이며, 두 개의 의무적인 NR1 서브유닛과 NR2A-D 또는 NR3A-B로 식별된 두 개의 NR2 서브유닛으로 구성된 사중체 복합체입니다[ 14 , 15 ]. 글루타메르그성 신경전달을 조절하는 다중 이성질 조절 부위가 NMDA 수용체에 위치해 있습니다. 강제 수영 시험(FST, 'Porsolt 시험'이라고도 함)이나 꼬리 현수 시험(TST)과 같은 전임상 행동 시험은 AP-7, CGP 39551 및 CGP 37849(경쟁적 NMDA 길항제), 디조실핀-MK-801 및 메만틴(비경쟁적 길항제), 엘리프로딜(폴리아민 NR2B 길항제), 1-아미노사이클로프로판카르복실산-ACPC(글리신 부분 작용제) 및 L-701,324(고도로 선택적인 글리신 B 수용체 길항제)의 부동성 점수/항우울제 활동이 감소하는 것으로 나타났습니다[ 16 , 17 ]. 강제 수영 시험과 꼬리 현수 시험은 잠재적인 항우울제에 대한 선별 시험으로 설계되었지만[ 18 , 19 ], 이 질병의 우울 증상을 반영하는 다른 전임상 모델도 있습니다[ 20 ]. 여러 주 동안 반복되는 혐오 자극/스트레스 요인은 설치류의 자당 소비를 현저히 감소시키고 무쾌감을 유발하는 것으로 나타났습니다. CGP 37849 또는 MK-801과 같은 글루타메르그 길항제를 투여하면 이러한 감소된 자당 소비가 역전되는 것으로 나타났으며 [ 21 , 22 ], 케타민(채널 차단제) 또는 Ro 25-6981(선택적 NMDA-2B 길항제)도 단일 복용 후에도 24시간 이내에 자당 선호도를 회복시켰습니다 [ 23 ].

NMDA 수용체와 마찬가지로 AMPA 수용체는 글루타메이트와 GABA 사이의 항상성을 만드는 기능 때문에 우울증 치료를 위한 약리학적 표적이 되는 것으로 보입니다. AMPA 수용체의 양성 이성질 조절제가 새로운 항우울제로 작용할 수 있다고 생각됩니다[ 24 ]. LY 404187 및 LY 392098과 같은 AMPA 수용체의 선택적 양성 이성질 조절제는 우울증 테스트와 모델 모두 에서 활성이 있는 것으로 밝혀졌습니다[ 25-27 ] .

지난 10년 동안 글루타메르그 전달을 조절하는 대사성 mGluR이 우울증 치료에 관여한다는 강력한 증거가 생성되었습니다[ 13,28,29 ]. MTEP(3-[(2-메틸 -1,3- 티아졸-4-일)에티닐]피리딘) 및 MPEP(2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘)와 같은 그룹 I mGluR의 길항제 또는 mGluR 2 및 mGluR3(예: LY 341495, MGS0039)와 같은 그룹 II mGluR의 길항제는 FST 및 TST에서 부동 시간을 감소시켰습니다[ 13 , 30 ] .

NMDA 수용체는 또한 마그네슘이나 아연과 같은 미량 원소에 의해 조절됩니다(다음 섹션에서 논의) [ 31 , 32 ]. 마그네슘은 채널 차단제로 NMDA 수용체에 존재합니다. 이온 흐름과 NMDA 활성화를 용이하게 하려면 이를 제거해야 합니다. 마그네슘이 부족한 식단은 우울증과 유사한 [ 33 ] 및 불안과 유사한 행동 [ 33 , 34 ]을 초래하고 편도체-시상하부 단백질이 상당히 감소하지만 GluN1 서브유닛 mRNA 수치는 감소하지 않는 것으로 나타났습니다[ 35 ]. 만성 마그네슘 치료는 후각구절제술(OB)로 유발된 과잉행동을 감소시켰습니다. 또한, 마그네슘 보충은 후각구 절제술 후 쥐의 해마와 전두엽 피질에서 BDNF, GluN2B(NMDA 수용체 서브유닛), P-S831(phospho-Ser_831_GluA1) 및 P-S845(phosphor-Ser845-GluA1) 단백질 수치를 현저히 증가시켰습니다[ 36 ]. 저자에 따르면, 이 결과는 마그네슘의 항우울 반응에 AMPA/BDNF 경로가 관여할 가능성이 있음을 시사합니다. D-세린(NMDA 수용체의 글리신 _B 부위에 대한 작용제)이 포함된 마그네슘을 사전 처리하면 FST로 측정한 결과 마그네슘의 항우울 반응이 사라졌습니다[ 37 ].

주제의 폭이 너무 넓어 몇 가지 예만 제시할 수 있었지만 글루타메이트와 우울증에 관한 더 자세한 내용은 다음 리뷰[ 13 , 16 , 38 ]를 참조하세요.

글루타메이트와 우울증 - 임상적 증거(예)

주요 우울 장애는 자살 위험이 높은 것과 관련이 있습니다. 사후 연구에서 우울증의 글루타메르그성 가설이 확인되었습니다. Hashimoto 등은 주요 우울증과 양극성 장애를 앓았던 자살 피해자의 전두엽 피질에서 글루타메이트 농도가 증가한 것을 발견했습니다[ 39 ]. 또한 우울증을 앓았던 자살 피해자의 전두엽 피질에서 Nowak 등은 [ 40 ] 글루타메이트 수용체에 대한 글리신 치환 가능 [3H]CGP-39653 결합이 감소한 것을 관찰했습니다. 저자에 따르면 이는 글루타메르그성 시스템의 기능 장애가 우울증과 자살 행동의 병태생리에 관여한다는 것을 의미합니다[ 40 ].

지금까지 케타민이라는 한 가지 약물만이 치료 저항성 우울증에서도 빠른(즉, 단일 복용 후) 항우울제 반응을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다[ 41 , 42 ].케타민은 고친화도 NMDA 길항제입니다.무작위 위약 대조 이중맹검 연구에서 치료 저항성 우울증을 앓는 환자는 치료하지 않은 대조군과 달리 케타민을 단일 정맥 주사한 후 110분 이내에 상당한 개선을 보였습니다[ 41 ].케타민은 또한 양극성 우울증에서도 단일 복용 후 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.무작위 대조 시험에서 케타민은 위약을 받은 환자와 비교하여 40분 이내에 우울증 증상과 자살 생각을 개선했고, 위약을 받은 환자는 개선을 보이지 않았습니다[ 43 ].이러한 개선은 다음 3일 동안 관찰되었습니다.Berman 등 이 실시한 연구 [ 44 ]에서 케타민을 투여받은 환자는 Hamilton Depression Rating Scale(HDRS)로 측정한 결과 상당한 개선을 보였습니다. 또한 항우울 효과를 나타내는 다른 NMDA 길항제도 있지만, 단일 투여 후에는 그렇지 않습니다.치료 저항성 주요 우울증을 앓고 있는 환자는 리루졸(글루타메르그 조절 및 항경련 특성을 가진 신경 보호제)로 3주간 치료한 후 상당한 개선을 보였습니다[ 45 ].Preskorn 등 의 연구 [ 46 ]에 따르면, 치료하지 않은 대조군과 달리 항우울제 요법에 반응하지 않는 환자는 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제인 CP-101,606을 단일 주입(6주간 파록세틴 치료 추가)한 후 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도와 HDRS로 측정한 기분 개선을 보였습니다.

글루타메타제 시냅스의 아연

아연은 DNA 복제와 전사 및 단백질 합성에 중요한 다기능 원소이므로 세포 분열과 분화에 영향을 미칩니다[ 47 ].아연은 포유류 뇌에서 중요한 역할을 합니다.조직화학적으로 반응성 있는 형태로 존재하며, 아연 금속단백질과 유리 아연으로도 존재합니다[ 48 ].아연은 해마, 전두엽 피질, 편도체, 후각구와 같이 감정에 관련된 뇌 영역에 주로 존재하는 것으로 밝혀졌습니다[ 47 , 49 , 50 ].이러한 구조는 글루타메이트와 Zn ^{2+ 를} 함유하는 소위 아연 작용성 뉴런이 풍부하며 , 이는 여기 시 방출될 수 있습니다[ 51 ].아연과 글루타메이트를 방출하는 뉴런에 대해 '글루타메이트 작용성 뉴런'이라는 용어가 제안되었습니다[ 48 ]. 아연은 그 위치 때문에 글루타메르그성 수용체와 GABAergic 수용체에 미치는 영향을 통해 뇌의 흥분성을 조절할 수 있습니다[ 52 ]. 가장 흔히 설명되는 것은 NMDA 수용체에 대한 아연 이온의 강력한 작용이지만, 아연은 AMPA 및 카이네이트 수용체에도 영향을 미치며 그 활동은 농도에 따라 달라집니다. 고농도에서 아연은 AMPA 및 카이네이트 수용체의 반응을 증가시키는 반면 훨씬 더 높은 농도에서는 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다[ 52 ]. 아연에 의한 NMDA 수용체 억제는 NMDA 서브유닛의 조합에 따라 달라집니다. NR2A 서브유닛은 NR2B 서브유닛보다 친화성이 훨씬 높습니다[ 8 ]. NR1/NR2A 서브유닛을 포함하는 수용체는 높은 친화도, 전압 독립적 메커니즘 뿐만 아니라 낮은 친화도에 의해서도 억제될 수 있는 반면, NR1/NR2B 서브유닛을 포함하는 수용체는 중간 친화도, 전압 독립적 차단에 의해서만 억제됩니다[ 52 ].

전임상 연구에서의 아연

임상 연구에서의 아연

전 세계 인구의 약 50%가 아연 공급 부족으로 인해 아연 결핍에 시달릴 수 있습니다[ 77 ]. 우울증을 앓고 있는 환자는 건강한 대조군보다 혈청 아연이 낮은 것으로 보고되었습니다[ 78 , 79 ]. 항우울제 치료에 반응하는 환자와 반응하지 않는 환자 간에도 유의미한 차이가 발견되었습니다[ 80 ]. 우울증 환자의 아연 농도에 초점을 맞춘 임상 연구는[ 81 ] 에 의해 검토되었으며 , 이들은 우울증 환자와 우울증이 없는 환자의 아연 수치를 비교하는 임상 데이터를 요약했습니다. 1643명의 우울증 환자와 804명의 우울증이 없는 대상을 포함하는 문헌에 근거하여, 그들은 우울 장애를 앓고 있는 사람들의 말초혈액 아연 농도가 일반적으로 낮다는 것을 발견했습니다. 산후 우울증을 앓고 있는 여성에서도 혈청 아연 수치가 낮았습니다[ 82 ]. 환자들은 에든버러 산후 우울증 평가 척도(EPDRS)를 사용하여 산후 우울증 증상에 대해 평가되었습니다. 출산 후 3 ^일째 에 EPDRS 점수는 45% 증가하였고, 혈청 아연 수치는 산후 30일째와 비교했을 때 24% 감소한 것으로 나타났다 ^{. Nowak} 등 의 연구 [ 83 ]에 따르면, 단극성 우울증을 앓고 있는 환자들은 성공적인 항우울제 치료 후 정상화되기는 했지만 혈액 내 아연 농도가 상당히 감소한 것으로 나타났다.

아연은 단극성 우울증의 증상을 역전시키는 데 도움이 될 수 있는 치료제 또는 보충제일 수 있습니다.Nowak et al .의 위약 대조 이중 맹검 파일럿 연구[ 84 ]에서 삼환계 재흡수 억제제와 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 아연 보충은 6주 및 12주 후에 위약 보충 대상과 비교하여 우울 증상을 평가하는 데 일반적으로 사용되는 척도(즉, Hamilton Depression Rating Scale(HDRS) 및 Beck Depression Inventory(BDI))의 점수를 감소시켰습니다.마찬가지로 Siwek et al .[ 80 ]은 아연으로 이미프라민 치료를 보충하면 위약 보충군과 비교하여 우울증 점수가 상당히 감소한다는 것을 보여주었습니다.

사후 연구에서 자살 희생자의 해마에 있는 NMDA 수용체에 대한 3HMK-801 결합을 억제하는 아연의 효능이 감소했지만 전두엽 피질에서는 감소하지 않은 것으로 나타났습니다[ ⁸⁵ , 86 ] .

우울증의 글루타메르그 이론에 따르면, 아연은 빠르게 작용하는 항우울제 개발을 위한 새로운 시냅스 경로를 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다. 임상 전 연구와 임상 연구에서 관찰된 아연의 항우울 작용은 NMDA 수용체 억제에서 비롯될 수 있습니다. 아연은 AMPA, 대사성(mGluR) 및 GABA와 같은 다른 유형의 수용체에도 영향을 미칩니다. 아연은 아연 수용체인 GPR39를 통해 흥분 시스템과 억제 시스템 간의 항상성을 유지할 수 있다고 추측되며 , 이는 우울증에서 유망한 표적인 것으로 보입니다. 그러나 항우울 작용에서 GPR39의 역할을 더 잘 이해하려면 작용제와 길항제를 사용한 추가 연구가 필요합니다.

항우울제 치료를 위한 새로운 표적으로서의 GPR39 아연 수용체

최근 연구에 따르면 아연은 GPR39 수용체를 통해 중추 신경계에서 신경전달물질로 작용할 수 있다고 합니다 [ 87 ]. 저자들은 GPR39 수용체가 아연 이온에 의해 활성화된다는 것을 발견했습니다. GPR39는 감정 과정에 관여하는 뇌 영역, 즉 전두엽 피질, 편도체 및 해마[ 88 ]에서 널리 발현되는 대사성 수용체이며, 특히 해마는 CA3 뉴런[ 89 ]에서 발현됩니다. 이전 연구에서 아연이 결핍된 식단을 섭취한 쥐는 해마와 전두엽 피질에서 GPR39 수용체 발현이 낮다는 것을 발견했습니다[ 55 , 90 ]. 게다가 자살 피해자의 해마와 전두엽 피질 모두에서 GPR39 다운레귤레이션을 관찰했습니다[ 90 ]. 이러한 보고가 우울증 장애에서 아연 수용체의 가능한 역할을 처음으로 지적했기 때문에 관찰된 변화가 해마에서 CREB와 BDNF 수치가 감소한 결과일 수 있다고만 추측할 수 있었습니다.GPR39의 역할은 Młyniec et al .에서 폭넓게 검토되었습니다 .[ 91 ] GPR39 수용체는 Gαs와 Gαq를 포함하여 뇌의 다양한 경로를 활성화하여 cAMP 반응 요소(CRE) 매개 전사를 통해 CREB 발현을 유도합니다.[ 87 , 89 , 92-94 ] CREB는 BDNF 발현을 증가시키고 6주 동안 아연 결핍 식단을 섭취한 쥐의 해마에서 CREB와 BDNF 수치가 상당히 감소하는 것이 관찰되었습니다.[ 90 ] CREB/BDNF 신경 경로는 우울증의 병태생리와 항우울제 반응에서 중심적인 역할을 하는 것으로 보입니다 . [ 95 ] 다음 연구에서 우리는 GPR39 녹아웃 마우스(GPR39 KO)가 FST 및 TST로 측정한 바와 같이 우울증과 유사한 표현형을 보였다는 것을 발견했습니다[ 96 ]. 이들은 또한 해마에서 CREB 및 BDNF 수치가 상당히 감소했습니다. 이는 GPR39가 CREB/BDNF 경로를 조절할 수 있음을 나타내지만 이 결과를 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. GPR39 수용체는 항우울제 반응에 관여하는 것으로 보입니다. 이 아연 수용체는 에스시탈로프람, 레복세틴 및 부프로피온과 같은 선택적 항우울제를 투여받는 마우스의 전두엽 피질에서 상향 조절되는 것으로 나타났지만 만성 용량의 이미프라민에서는 그렇지 않았습니다[ 97 ].

GPR39 수용체가 글루타메르그성 신경전달을 조절할 수 있다는 증거가 있습니다(그림).​33). 이것은 또한 아연 결핍 또는 GPR39 KO 마우스에서 발견되는 우울증과 유사한 표현형의 근저에 있는 메커니즘일 수 있다.Chorin et al . [ 98 ]은 해마의 CA3 영역에서 GPR39 수용체를 활성화하면 K ⁺ /Cl ^- 공동 수송체 2(KCC2)의 활동이 증가한다고 보고했다.KCC2는 글리신 게이트 수용체 채널 또는 GABA [ 99 ]를 통해 매개되는 Cl ^- 전류를 기반으로 하는 과분극성 GABA _{A 역전 전위를 유지하는 데 중심적인 역할을 한다.이는 우울증의 글루타메르그 이론에 따르면 중요한 흥분성 글루타메르그 시냅스의 조절로 이어진다.Matrisciano} et al . 의 연구 . [ 100 ]은 단극성 우울증의 유전적 쥐 모델에서 디아제팜에 대한 행동 반응의 증가가 중추 신경계의 KCC2 발현 증가와 관련되어 있음을 보여주었으며, 이는 우울증 장애에서 KCC2의 잠재적 역할을 시사합니다. KCC2는 GPR39 수용체를 통해 작용하여 유지합니다. GPR39 수용체는 KCC2 활성화를 통해 뇌에서 억제 및 흥분 신호 전달 간의 항상성 유지에 관여하는 것으로 보이지만 이는 추가 연구를 통해 확인해야 합니다. KCC2의 향상된 활동은 시냅스 Zn ²⁺ 에 의해 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다. [ 98 ]. 시냅스 아연은 또한 엔도카나비노이드 합성을 향상시켜 글루타메이트 방출을 억제합니다. Perez-Rosello et al . 에 따르면 , 시냅스 아연과 GPR39 수용체는 엔도카나비노이드 2-아라키노글리세롤(2AG)의 합성을 유발하는 데 필요합니다. [ 101 ]. 이것은 시냅스 Zn ²⁺ 에 의해 유발되는 글루타메이트 억제에 필요한 것으로 보인다 . 저자들은 대사성 아연 수용체가 없는 마우스에서 아연을 매개로 한 2-AG 합성의 개시가 없다는 것을 발견했다.

그림 (3)

아연과 GPR39 수용체를 통해 뇌의 글루타메르그계와 GABAergic계 사이의 항상성을 조절하는 가능한 메커니즘. GPR39 아연 수용체의 활성화는 억제에 중요한 역할을 하는 K ⁺ /Cl ^- 공동 수송체 2(KCC2)의 활성을 증가시킨다. 시냅스 아연과 GPR39 수용체는 시냅스 전 글루타메이트 방출을 억제하는 엔도칸나비노이드 2-아라키노글리세롤(2AG)의 합성을 유발하는 데 필요하다.

결론

우울증의 글루타메르그 이론에 따르면, 주요 흥분 시스템과 억제 시스템 간의 불균형은 우울증 증상의 발달로 이어진다. 글루타메르그 신경 전달을 약화시키는 약물은 전임상 및 임상 연구에서 항우울제 특성을 보였다. 우울증 장애에서 아연 농도가 감소한다는 강력한 증거가 있기 때문에 아연이 그 질병의 가능한 상태 마커일 수 있다고 믿어진다. 아연은 글루타메르그 NMDA 수용체의 길항제이며 최근 발견된 GPR39 아연 수용체를 통해 신경 전달에 영향을 미쳐 우울증 치료에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 . 이것은 새로운 항우울제의 중요한 표적이 될 수 있지만 추가 연구가 필요하다.