3.1. 신경펩타이드 Y (NPY)

NPY는 음식 섭취, 인지 기능 조절 및 일주기 리듬 제어에 중요한 역할을 합니다. 기분 및 불안 장애와 관련이 있다는 강력한 증거가 있습니다[ 30 ]. NPY는 해마, 편도체 및 후각구와 같은 감정에 관련된 구조를 포함한 뇌에서 발현됩니다. 자살 희생자의 전두엽 피질(-14%)과 꼬리핵(-27%)에서 NPY 수치가 상당히 감소한 것으로 나타났습니다[ 31 ]. 양극성 장애를 앓고 있는 환자에서 뇌척수액의 NPY 수치가 낮게 나타났으며, 이들은 이전 및 잠재적 자살 시도와 관련이 있었습니다[ 32 ]. 아연이 부족한 식단을 6주 동안 투여한 한 연구에서 우울증과 유사한 행동과 관련된 아연 결핍이 시상하부의 NPY를 증가시키는 것으로 나타났습니다[ 33 ]. 다른 연구에서는 3주 동안 아연 결핍 식단을 섭취한 쥐에서 시상하부 NPY에 유의미한 변화가 없었고(경향성만 있었음) [ 34 ]. 그럼에도 불구하고 아연 결핍은 기분 장애가 관찰되는 질환인 신경성 식욕 부진증과 관련이 있습니다. 이 발견과 관련하여 아연 보충은 체중 증가를 유발합니다 [ 35 ]. 우리의 이전 연구에서 우리는 아연 결핍 식단을 2주와 4주 동안 투여한 후 체중 증가가 유의미하게 감소한 것을 관찰했지만 10주 후에는 그렇지 않았습니다. 4주와 10주 동안 아연이 부족한 식단을 섭취한 그룹에서는 우울증과 유사한 행동이 관찰되었습니다 [ 11 ]. 요약하자면 아연 결핍, NPY 및 우울증 간의 연관성을 연구하는 것은 우울증의 병인 및 치료에서 아연과 NPY의 역할을 설명하기 위해 필수적입니다. 아연이 부족한 식단을 투여하는 기간도 매우 중요합니다. 위 연구[ 34 ]에서 이러한 식단에 노출된 기간은 아연 결핍 상태에서 우울증과 유사한 행동과 관련된 결과를 제시한 다른 연구와 일치하지 않았습니다. 아연 결핍 또는 대조 식단의 아연 양은 아연 결핍 상태에서 우울증과 유사한 행동을 보인 연구에서 사용된 식단과 달랐습니다. 또한 아연 결핍 상태에서 해마와 같은 다른 뇌 구조의 NPY 농도를 평가하는 것이 좋습니다.

3.2. 부신피질자극호르몬 방출인자(CRF)

자살 희생자의 전두엽 피질에서 Nemeroff 등은 CRF 결합 부위 수가 23% 감소한 것을 발견했습니다[ 36 ]. 스트레스 행동에서 CRF의 역할은 널리 알려져 있습니다. 과다 분비는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA)의 과활성과 관련이 있으며, 이는 성공적인 항우울제 치료 후 정상화됩니다[ 37 ]. HPA의 과활성은 우울증과 유사한 행동과 관련이 있는 아연 결핍 조건에서 관찰됩니다[ 38 ]. 한 연구에서 아연이 부족한 식단을 먹은 어린 쥐가 급성 스트레스에 노출되었습니다. 이들은 부동 시간이 길었고 코르티코스테론 수치도 더 높았습니다[ 39 ]. 급성 스트레스 조건에서 아연 결핍 시 비정상적인 글루코코르티코이드 농도는 세포 외 글루타메이트의 비정상적인 증가에 기여할 수 있습니다. 아연은 NDMA의 천연 길항제이며 주요 우울증에서 과잉 발현되는 글루타메이트 농도를 낮추는 데 기여합니다[ 1 ].

3.3. 콜레시스토키닌(CCK)

CCK는 포유류 뇌에서 널리 발현됩니다. 그 생리적 기능은 통증 수용, 체온 조절, 기억 과정, 섭취 및 심폐 조절과 관련이 있습니다. 또한 기분 및 불안 장애에서도 역할을 합니다. CCK는 두 가지 대사성 수용체인 CCK1-R과 CKK2-R 을 통해 작용합니다 . 한 연구에서 사회적 패배 패러다임을 우울증의 동물 모델로 사용하면 우울증과 유사한 증상과 피질 CCKergic 신경 전달이 증가하는 것으로 나타났습니다[ 40 ]. 이 연구의 저자들은 CCK2-R 길항제 CI-988을 만성적으로 투여하면 사회적 패배 패러다임에 의해 유도된 모든 행동 및 신경 생물학적 변화가 예방된다는 것을 발견했습니다. 기저외측 편도체에서 CCK를 녹다운하면 마우스에서 항우울제 및 항불안제와 유사한 효과가 나타났습니다[ 41 ]. 또 다른 연구에서는 CCK2-R 길항제를 투여하면 쥐의 강제 수영 시험에서 항우울 효과가 나타났습니다[ 42 , 43 ]. 아연은 대뇌 피질에서 CCK의 방출을 약화시킵니다[ 44 ]. 이 메커니즘은 아마도 NMDA와 관련이 있을 수 있으며 아연의 항우울제와 같은 효과에 대한 다음 설명이 될 수 있습니다(그림​11). 최근의 주요 우울증 이론은 우울증 환자에서 유발된 글루타메이트 농도에 기초합니다. NMDA 수용체의 천연 길항제인 아연은 과도한 글루타메르그성 신경 전달을 약화시킵니다. Bandopadhyay와 Belleroche는 아연뿐만 아니라 Mg ²⁺ , MK-801, 아미노포스포노발레르산 및 키누렌산과 같은 다른 NMDA 길항제를 투여하면 CCK 방출이 약화됨을 보여주었으며, 이는 CCK와 NMDA 사이에 직접적인 연관성을 보여줍니다[ 44 ].

 

그림 (1)

NMDA 수용체 억제를 통한 CCK 방출에 대한 아연의 영향 . NMDA 수용체로 인한 글루타메이트는 콜레시스토키닌(CCK) 방출을 조절할 수 있습니다. 우울증의 병태생리학에서는 높은 CCK와 높은 글루타메이트 수치가 모두 관찰됩니다( A ). 아연은 글루타메이트성 NMDA 수용체를 억제하여 글루타메이트 수치를 낮추므로 CCK 방출을 약화시킬 수 있습니다( B ). ( 이 그림의 고해상도/컬러 버전은 기사의 전자 사본에서 제공됩니다 ).

4.2. 우울증에서의 아연과 BDNF

위에서 언급했듯이 아연은 우울증의 병태생리와 항우울제 반응 모두에서 중요한 역할을 합니다. 여러 연구에서 우울증 측면에서 아연과 BDNF 사이에 강력한 연관성이 있음을 보여줍니다. 우울증과 유사한 행동과 관련된 아연 결핍 식단을 6주 동안 투여하면 생쥐의 해마에서 CREB, BDNF 및 TrkB 단백질 수치가 감소했습니다[ 20 ]. 아연이 부족한 식단을 먹은 쥐는 해마[ 68 , 69 ]와 전두엽 피질[ 69 ]에서 모두 pCREB 및 BDNF 수치가 감소했습니다. 이전 연구에서 아연 결핍 생쥐에게 다양한 작용 기전을 가진 항우울제를 급성 투여한 후 전두엽 피질에서 CREB, BDNF 및 TrkB 단백질 수치가 감소하는 것을 관찰했습니다. 만성 약물 투여 후 전두엽 피질에서 아연 결핍 조건에서 이러한 단백질 수치가 증가하는 것이 관찰되었습니다[ 70 ].

아연은 일반적으로 사용되는 전임상 시험 및 우울증 모델에서 항우울제와 유사한 특성을 보입니다. 10mg/kg의 용량으로 투여된 아연 히드로아스파르트산은 만성 경미한 스트레스 상태에서 빠른 항우울 효과를 나타낼 뿐만 아니라 해마 BDNF mRNA 및 단백질 수치를 17-39% 증가시켰습니다[ 71 ]. 만성 예측 불가 스트레스(CUS)는 쥐 해마에서 BDNF mRNA 농도를 21%만큼 크게 감소시켰지만 전두엽 피질에는 영향을 미치지 않았습니다[ 72 ]. 아연과 이미프라민을 함께 투여한 경우에만 CUS를 받은 쥐에서 BDNF mRNA 수치가 증가했지만 CUS를 받지 않은 그룹에서는 그렇지 않았습니다. 별도로 투여한 이미프라민은 BDNF 수치에 영향을 미치지 않았습니다. Manosso 등은 BDNF 조절에 연루된 신호 전달 경로를 조사했습니다[ 73 ]. 그들은 꼬리 현수 시험(TST)을 통해 측정한 아연의 항우울제 효과가 PKA, CAMKII, PKC, ERK 및 P13/GSK-3 신호 전달 경로의 활성화에 의존할 수 있음을 보여주었습니다.