비타민 C 결핍과 통증

통증은 비타민 C 결핍 질환인 괴혈병의 증상으로, 주로 근골격계에 무릎, 발목, 손목의 관절통과 근육통으로 나타납니다[ 7 , 11 ]. 특히 어린이는 문헌에 나온 수많은 사례 보고에서 알 수 있듯이 심각한 하지 통증을 겪습니다[ 12 ~ 16 ]. 성인과 노인이 심각한 비타민 C 결핍으로 인해 근골격계 통증을 경험한 사례도 보고되었습니다[ 17 , 18 ]. 괴혈병 관련 통증은 주로 근골격계 조직으로의 출혈로 인해 발생하는 것으로 보이며, 이는 환자가 걸을 수 없을 정도로 심각해질 수 있습니다[ 7 ]. 근육과 다른 연조직으로의 출혈은 영향을 받은 부위에 붓기와 통증을 유발하고, 엉덩이, 무릎, 발목 관절로의 출혈은 골수종을 유발하고, 골막으로의 출혈은 심각한 뼈 통증을 유발합니다. 비타민 C 결핍으로 인한 통증은 비타민 C 섭취를 보충한 후 1~2주 이내에 완전히 해소될 수 있으며, 결국 혈장 포화 상태(예: ≥200mg/일, [ 12 ]에 인용된 예 참조)에 도달하게 됩니다.

Duggan 등이 어린이의 고통스러운 괴혈병 증상이 상부 호흡기 감염 후에 시작되었으며 "아마도 이 감염과 관련된 대사 요구 증가가 임상 전 비타민 C 결핍을 드러냈을 것[ 14 ]"이라고 보고한 것은 흥미롭습니다.Khalid는 또한 호흡기 감염이나 위장 기능 장애로 고통받는 어린이 3명이 관절에 동시에 고통스러운 붓기를 보였다고 보고했습니다[ 16 ].저자는 "괴혈병은 질병으로 인한 스트레스와 식이 섭취가 부족하여 비타민 C 요구량이 증가한 결과로 발생했습니다. 따라서 질병 중에는 비타민 C 섭취에 주의해야 하며 급성 질병은 아스코르브산의 저장량을 빠르게 고갈시킨다는 점을 명심해야 합니다. 이미 영양실조인 사람들은 이러한 발병에 더 취약합니다[ 14 ]." 라고 말했습니다. 마찬가지로 다른 사람들은 확인되거나 의심되는 호흡기 감염에 따라 고통스러운 괴혈병 증상을 보고했습니다[ 18 , 19 ]. "소화기 또는 폐 기원의 패혈증으로 인해 지속적인 대사 수요가 발생하여 촉발 요인으로 작용했을 수 있습니다[ 18 ] ." 따라서 다른 병원 관련 통증이 병원 환경에서 비교적 흔한 비타민 C 결핍으로 인해 부분적으로 발생할 수 있습니다[ 20-23 ] .

비타민 C 결핍 및 환자의 요구 증가

비타민 C 결핍증(혈장 비타민 C 농도 <11 µmol/L로 정의)은 선진국 일반 인구에서 비교적 드물며 미국에서는 유병률이 6%로 보고되었습니다[ 24 ]. 그러나 비타민 C 결핍증과 괴혈병은 노인 입원 환자[ 25 , 26 ], 중증 환자[ 18 , 27 , 28 ], 암 환자[ 29 ] 에서 발생하는 것으로 보고되었습니다 . 일반적으로 입원 환자는 저비타민 C증(혈장 비타민 C 농도 <23 µmol/L로 정의)을 보일 가능성이 더 높고, 일반 인구에 비해 입원 환자 중 결핍증을 보이는 비율이 더 높습니다[ 20 , 21 ]. 외상과 수술은 비타민 C 농도를 상당히 고갈시키는 것으로 알려져 있으며[ 22 ], 중증 감염과 패혈증 환자도 비타민 C가 상당히 고갈됩니다[ 23 ]. 암 환자들은 일반적으로 건강한 대조군에 비해 비타민 C 상태가 낮으며[ 30 , 31 ] 이들 중 상당수가 비타민 C 결핍증과 완전한 결핍증을 나타냅니다[ 32 ].

흥미로운 점은 스스로 비타민 C를 합성할 수 있는 동물이 스트레스를 받거나 질병 부담을 지고 있거나 진통제를 포함한 약물을 투여받으면 비타민 합성이 늘어난다는 것입니다[ 33 ~ 35 ]. 따라서 생리적 스트레스가 심하고 종종 질병 부담을 안고 있으며 여러 약물을 투여받는 입원 환자의 경우 비타민 C 요구량이 증가할 가능성이 높습니다. 이 전제를 뒷받침하기 위해 건강한 개인의 경우 100~200mg/일의 비타민 C 섭취가 포화 혈장 상태에 충분하다고 합니다[ 36 ]. 그러나 수술 및 중증 환자의 혈장 비타민 C 상태를 정상화하려면 훨씬 더 높은 그램 용량이 필요합니다[ 22 , 23 ]. 암 환자에게 비타민 C를 투여하면 건강한 대조군에 비해 혈장 농도가 낮아집니다[ 37 ]. 이는 신체 풀이 고갈되었음을 시사합니다. 또한 일부 항암 요법을 투여하면 환자의 비타민 C 농도가 현저히 감소하고 괴혈병과 유사한 증상이 보고되었습니다[ 38 ~ 40 ]. 아스피린과 같은 다른 약물도 비타민 C 흡수를 방해할 수 있으며 비타민 C 섭취량이 낮은 개인에게 잠재적으로 비타민 C 결핍증을 초래할 수 있습니다[ 41 ]. 전반적으로 이러한 연구는 다양한 환자 집단에서 비타민 C의 이용 및 요구가 증가했음을 나타냅니다.

비타민 C와 정형외과적 통증

지속적인 근골격계 통증과 관련된 복합성 국소 통증 증후군(CRPS)은 복잡한 동적 신경 가소성에 의해 뒷받침되는 특정 특징을 보입니다[ 3 ]. 이질통 및 과민증과 같은 특징은 말초 및 중추 모두의 통각 신경 세포의 민감화를 암시하며, 이는 예측하고 관리하기 어려운 통증으로 경험되는 일련의 효과를 유발합니다. 비타민 C 결핍은 척추 통증, 주로 목, 허리 및 관절염/류머티즘과 관련이 있습니다[ 6 ]. 비타민은 골 형성, 연골 형성 및 골모세포 형성을 포함하여 골격계 세포에 여러 가지 조절 효과를 미치는 것으로 나타났습니다[ 42 ]. 뼈 세포에서 비타민 C 작용 메커니즘은 주로 전사 인자와 후성 유전적 표식을 조절하여 특정 유전자의 발현을 상향 또는 하향 조절하는 것을 포함합니다.

다수의 무작위 대조 시험에서 손목 및 발목 수술 환자의 CRPS 발생에 대한 비타민 C 보충의 효과를 조사했습니다(표 1) [ 43 – 47 ]. 이 연구에서 사용된 비타민 C 복용량은 수술 후 45~50일 동안 0.2~1.5g/일 범위였습니다. 한 연구를 제외한 모든 연구[ 43 ]에서 비타민 C를 투여받은 환자에서 CRPS 발생률이 감소했으며, 비타민 C 복용량 ≥0.5g/일이 가장 효과적이었습니다[ 44 ]. 이전 연구에 따르면 수술 환자는 비타민 C 요구량이 높고 이러한 환자에게 정상적인 비타민 C 상태를 회복하려면 >0.5g/일 비타민 C 보충이 필요합니다[ 22 ]. 이러한 연구의 결과는 여러 최근 메타분석[ 48 – 52 ]에서 다양한 조합으로 통합되었으며, 한 연구를 제외한 모든 연구[ 50 ]에서 비타민 C를 매일 투여하면 원위부 골절 수술 후 CRPS 발생률이 감소할 수 있다는 증거가 있다는 결론을 내렸습니다.

변형성 관절염으로 인해 인공 관절 수술을 받은 환자에게는 수술 후 50일 동안 예방용 비타민 C 0.5g/일을 투여했습니다(표 1) [ 53 , 54 ]. 수근중수관절 골관절염은 CRPS로 인해 복잡해질 수 있지만, 비타민 C 예방 요법 하에서는 CRPS 사례가 관찰되지 않았습니다. 고관절 또는 무릎 관절 골관절염 환자 133명을 대상으로 실시한 무작위 위약 대조 교차 시험에서 시각적 상사 척도로 확인한 결과 2주 동안 1g/일 아스코르브산 칼슘을 섭취한 후 통증이 감소한 것으로 나타났습니다( P  < 0.008) [ 55 ]. 관찰된 통증 감소는 비스테로이드성 항염제에 대해 보고된 것의 절반 미만이었습니다. 우리는 류마티스 관절염 환자에게 고용량 비타민 C를 주 2회 주입한 후 통증이 완전히 감소한 것을 보여주었습니다[ 56 ]. 이 데이터는 비타민 C가 골관절염보다 류마티스 관절염과 관련된 통증에 더 효과적일 수 있거나 관절염 환자에게 비타민을 정맥 주사하는 것이 경구 투여하는 것보다 더 효과적일 수 있음을 시사합니다. 류마티스 관절염 환자의 평균 비타민 C 상태는 건강한 대조군의 절반 이하인 것으로 나타났습니다(각각 27±13 대 70±21 µmol/L)[ 57 ].

뼈의 파젯병은 뼈의 과도한 파괴와 형성 및 무질서한 뼈 리모델링으로 인해 발생하는 만성 질환으로, 이로 인해 뼈가 약해지고, 뼈가 변형되고, 골절, 관절염, 통증이 발생합니다. 뼈의 파젯병이 있는 16명의 환자를 대상으로 한 초기 연구에서는 2주 동안 하루 3g의 비타민 C를 경구 투여한 결과 환자의 50%에서 통증이 감소했고, 환자의 20%에서 통증이 완전히 사라졌습니다[ 58 ]. 비타민 C를 투여한 후 하이드록시프롤린 배출이 증가했으며, 통증이 완전히 완화된 환자에서 가장 높았습니다. 이는 비타민 C가 콜라겐 합성을 담당하는 하이드록실화효소의 보조 인자로 작용한다는 것을 시사합니다[ 10 ]. 피아제 환자에게 정상 칼시토닌 치료와 함께 하루 3g의 비타민 C를 투여했을 때 칼시토닌만을 투여했을 때보다 통증의 추가적 완화는 없었으나 하이드록시프롤린 배설이 정상화되었는데, 이는 칼시토닌 치료가 하이드록시프롤린 배설을 감소시키는 것과 대조적이다[ 59 ].

비타민 C와 바이러스 관련 통증

바이러스 병원체 감염은 일반적으로 근육통, 관절통 또는 신경통과 관련이 있습니다[ 60 ].대상포진 감염(대상포진)은 일반적으로 2~4주 동안 지속되는 통증스러운 피부 발진을 초래합니다. 그러나 일부 사람들은 지속적인 신경통을 겪습니다.이 상태는 대상포진 후 신경통으로 알려져 있으며 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있으며 바이러스로 인해 분리된 피부절에서 신경 손상이나 변화가 발생하기 때문입니다.통증은 영향을 받는 피부절에서 가볍거나 극심할 수 있으며 타는듯한 통증, 가려움증, 과민증(과민증) 또는 이상감각(저림, 찌르는 듯한 느낌 또는 무감각, '바늘 찌르는 듯한')을 포함할 수 있습니다[ 61 , 62 ]. 대상포진 후 신경통이 있는 50명의 환자의 영양 상태 분석 결과, 건강한 대조군 50명과 비교하여 순환 비타민 C 농도가 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다(각각 30±21 대 76±31µmol/L)[ 63 ]. 환자의 50% 이상이 비타민 C 결핍증(23µmol/L 미만)을 앓고 있었으며 비타민 C 농도 ≤45µmol/L는 대상포진 후 신경통 위험을 독립적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다(조정된 OR 21; 95% CI 6, 76; P  < 0.001).

여러 사례 연구에 따르면 급성 및 대상포진 후 신경통은 모두 정맥 주사 비타민 C 주입(5~14일 동안 매일 2.5~15g 또는 이틀 간격) 후 극적으로 감소할 수 있다고 합니다[ 64 ~ 67 ].대조되지 않은 추적 연구에서 Schencking 등은 대상포진 환자 64명을 모집하여 이후 총 2주 동안 주 2~4회 7.5g의 정맥 주사 비타민 C를 투여했습니다[ 68 ].기준 통증은 58%(VAS로 결정)로 보고되었지만 2주 이내에 22%로 감소했으며 12주 추적 조사에서는 6%로 감소했습니다.전반적으로 환자의 92%에서 통증이 감소했습니다.대조군이 없는 것은 이 연구의 주요 한계입니다.

위약 대조 시험 2건에서 정맥 주사 비타민 C가 급성 및 대상포진 후 신경통에 미치는 영향을 조사했습니다(표 2) [ 69 , 70 ]. Chen 등은 대상포진 신경통이 있는 41명의 환자를 대상으로 5일 동안 3회 정맥 주사로 50mg의 비타민 C/kg 체중을 투여받거나 위약 주입을 받는 무작위 배정을 한 시험을 수행했습니다[ 69 ]. 비타민 C를 투여받은 환자는 통증에 대한 숫자적 평가 척도에서 더 큰 감소와 변화에 대한 전반적인 인상이 더 크다고 보고했습니다. 87명의 대상포진 환자를 대상으로 한 최근의 또 다른 RCT는 5일 동안 3회 정맥 주사로 5g의 비타민 C 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정한 결과 입원 후 처음 4주 동안의 급성 통증에는 효과가 없었지만 대상포진 신경통 발생률이 감소했고 8주와 16주 추적 조사에서 통증이 상당히 감소한 것으로 나타났습니다[ 70 ].

치쿤구야 바이러스 감염은 일반적으로 몇 주 또는 몇 달, 때로는 몇 년 동안 지속되는 심한 관절통을 특징으로 합니다[ 71 ]. 파보바이러스 B19 감염(5번째 질병이라고도 함)은 급성 또는 지속적인 관절병, 즉 관절염과 유사한 느낌의 관절의 통증스러운 붓기로 나타날 수도 있습니다[ 72 ]. 치쿤구야와 파로바이러스 B19와 관련된 심각한 관절통 2건은 고용량 경구(10g/일) 및 정맥 주사 비타민 C 치료에 반응한 것으로 보고되었습니다(표 2) [ 73 , 74 ]. 하루 100g의 비타민 C를 주입한 한 사례에도 불구하고 부작용은 보고되지 않았습니다 [ 73 ]. 치쿤구냐 바이러스에 감염된 56명의 환자를 대상으로 수행한 비대조 전향적 연구에 따르면 25~50g의 정맥 주사 비타민 C(3% 과산화수소 용액과 함께 투여)를 단 한 번 주입한 결과 환자의 통증이 60% 감소했고 9%에서는 통증이 완전히 사라졌습니다 [ 75 ].

비타민 C와 암 관련 통증

통증은 암 환자가 보고하는 가장 흔한 증상 중 하나이며, 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다[ 76 ]. 암과 관련된 통증은 원발 종양, 암 치료, 관련 시술과 관련될 수 있으며, 질병 진행 및 전이의 결과로 나타날 수 있습니다. 나아가 암 통증에는 통증성, 신경병성 및 뼈 통증과 같이 혼합된 통증으로 동시에 발생하는 여러 유형의 통증과 통증 특징이 포함될 수 있습니다[ 3 ]. 뼈 전이로 인한 암 관련 통증은 신경병성, 통증성 및 염증성 통증을 포함하는 심각하고 복잡한 상태입니다[ 77 , 78 ]. 위에서 언급했듯이 암 환자는 일반적으로 비타민 C 상태가 고갈되어 있으며[ 30 ~ 32 ] 건강한 대조군보다 비타민 C 요구량이 더 높습니다[ 37 ]. 이는 항암 요법으로 인해 악화될 수 있습니다[ 38 ~ 40 ].

고용량 경구 및 정맥 주사 비타민 C는 수십 년 동안 보완 및 대체 요법으로 암 환자에게 투여되어 왔습니다[ 79 ]. 암 치료제로서 비타민 C의 효능은 의심스럽지만 최근 연구에 따르면 고용량 비타민 C가 통증을 포함한 암 및 화학 요법 관련 삶의 질에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[ 80 ]. 진행된 암 환자를 대상으로 한 고용량 비타민 C에 대한 초기 연구에서는 많은 환자가 통증 감소와 진통제 필요성을 포함하여 주관적인 증상이 어느 정도 개선된 것으로 나타났습니다[ 81 , 82 ]. Cameron과 Campbell[ 81 ]은 고용량 경구 및 정맥 주사 비타민 C를 모두 투여받은 중증 암 관련 통증 환자의 뼈 통증이 극적으로 또는 완전히 개선된 사례를 여러 건 보고했습니다(표 3). 뼈 전이가 있는 환자에 대한 후향적 연구에서는 주 1회 또는 통증이 심해지는 동안 2.5g의 정맥 주사 비타민 C를 투여했으며, 통증 감소가 0~100%인 등 다양한 반응이 보고되었습니다[ 83 , 84 ]. 이러한 연구와 이전의 사례 연구[ 81 ]는 비타민 C가 뼈 전이가 있는 암 환자의 통증 완화에 극적인 개선을 가져올 수 있는 잠재력이 있음을 시사합니다.

지난 10년 동안 많은 연구에서 암 관련 증상(예: 통증)에 대한 고용량 비타민 C의 효과를 정량화하려고 시도했습니다(표 3). 이러한 연구에서는 일반적으로 유럽 암 연구 및 치료 기구 삶의 질 설문지(EORTC QLQ)[ 85 ]를 사용했습니다. EORTC QLQ는 4점 리커트 척도를 사용하여 통증, 피로, 메스꺼움/구토, 호흡곤란, 식욕 부진, 수면 장애, 변비, 설사와 같은 전형적인 암 관련 증상을 평가합니다. 10~20%의 차이는 삶의 질에서 중간 정도의 변화를 나타냅니다[ 86 ]. 대부분의 삶의 질 연구에서 정맥 주사 비타민 C를 받는 암 환자의 경우 EORTC 통증 척도로 평가한 통증이 30% 이상 감소했다고 보고했습니다(표 3). 일주일에 한 번 7.5g의 정맥 주사 비타민 C를 투여받은 유방암 환자에 대한 후향적 연구에서는 3점 리커트 척도를 사용하여 암 관련 증상이 감소한 것으로 나타났으며, 여기에는 대조군에 비해 비타민 C 군에서 보조 요법 중 통증이 30% 감소한 것이 포함되었습니다[ 87 ].

진행성 암 환자에게 주 2회 10~100g의 비타민 C를 정맥 주사한 두 가지 전향적 연구에서 EORTC 통증 척도를 사용하여 1~4주 이내에 통증이 30~44% 감소한 것으로 나타났습니다[ 88 , 89 ]. Yeom 등[ 88 ]은 말기 암 환자 39명을 모집하여 이후 1주일 동안 주 2회 10g의 정맥 주사 비타민 C를 투여한 다음 1주일 동안 4g/일의 경구 비타민 C를 투여했습니다. 환자들은 기준선에서 30%의 통증을 보였지만(EORTC-QLQ로 측정) 비타민 C 주입 후 통증이 1/3 감소했습니다( P  = 0.013). Takahashi 등[ 89 ]은 주 2회 4주 동안 25~100g의 정맥 주사 비타민 C를 투여한 진행성 암 환자 60명을 모집했습니다. 이 코호트의 기준 통증은 18%였고 비타민 C 주입 후 44% 감소했습니다(  EORTC-QLQ 사용, P < 0.05). 진행성 암 환자에서 고용량 정맥 주사 비타민 C의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하도록 설계된 1상 RCT도 삶의 질을 이차 결과로 평가했습니다[ 90 ]. 이는 3주 및 4주 추적 조사에서 EORTC-QLQ를 완료한 소수의 환자의 통증이 감소했음을 보여주었습니다(표 3).

비타민 C와 오피오이드 진통제 요구 사항

오피오이드 진통제의 사용은 중등도에서 심한 통증 관리에 필수적인 요소로 널리 여겨지지만 오피오이드 사용은 잘 문서화된 부작용 프로필과 관련이 있습니다. 치료적이든 부작용이든 오피오이드 효과는 용량에 따라 달라지며 메스꺼움과 구토, 변비, 진정 및 호흡 저하를 포함한 증상에 영향을 미치는 상당한 개인 간 변동성의 영향을 받습니다[ 91 ]. 오피오이드를 절약하는 공동 진통제 및 개입은 진통 효과를 개선하고 부작용을 줄일 수 있습니다.

암 관련 통증은 일반적으로 아편유사제로 관리합니다[ 92 ]. 1970년대 초에 Cameron과 Pauling[ 93 ]은 고용량의 비타민 C 투여 후 진행성 암이 있는 5명의 환자에서 아편 의존도가 극적으로 감소했다고 설명했습니다. 이 환자들은 골격 전이로 인해 상당한 통증을 겪고 있었고 정기적으로 대량의 아편계 진통제(모르핀이나 디아모르핀)를 투여받고 있었습니다. 비타민 C 투여를 시작한 지 5~7일 이내에 5명의 환자 중 4명은 통증이 완전히 사라졌고, 5번째 환자는 경미한 진통제만 필요했습니다[ 81 ]. 이러한 사례 중 일부는 표에 요약되어 있습니다. 4. 흥미롭게도, 환자 중 어느 누구도 몇 주 또는 몇 달 동안 아편계 진통제를 투여받았음에도 불구하고 금단 증상을 경험하지 않았고, 아편계 약물 복용을 계속해 달라고 요청하지도 않았습니다. 흥미로운 점은 비타민 C(체중 1kg당 300mg/일, 4주간)가 기존 약물로만 치료받은 대조군과 비교했을 때 헤로인 중독자의 주요 금단 증상을 극적으로 감소시키는 것으로 나타났다는 것입니다[ 94 ]. 완화 치료를 위해 비타민 C를 하루 30g 주입한 말기 암 환자에서도 모르핀 요구량이 완전히 감소한 것으로 관찰되었습니다[ 95 ]. Murata et al. [ 82 ]는 말기 암 환자에게 비타민 C를 투여했을 때 오피오이드 요구량이 용량 의존적으로 감소했다고 보고했습니다. 하루 0.5~3g의 비타민 C를 투여받은 환자의 경우 오피오이드 약물이 필요했던 비율이 50%인 반면 하루 5~30g의 비타민 C를 투여받은 환자의 경우 오피오이드가 필요했던 비율은 17%에 불과한 반면 대조군에서는 79%였습니다(표 4). 최근 연구에서는 다양한 악성 종양이 있는 17명의 환자에서 오피오이드 요구량 감소를 확인하지 못했습니다[ 96 ]. 그러나 이 연구는 단 3일 동안만 진행되었으며 비타민 C 복용량은 긍정적인 결과를 보고한 연구보다 낮았습니다(표 4).