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비타민 C는 아스코르브산 또는 아스코르브산이라고도 하며, 1928년 센트죄르지[ 1 ]에 의해 발견되었고, 그는 이후 1937년 비타민 C와 푸마르산 촉매작용을 특별히 언급하며 생물학적 연소 과정과 관련된 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했습니다. 이 수용성 비타민은 식물 세포에서 생성되는 것 외에도 사람, 원숭이, 박쥐, 기니피그 및 일부 파충류를 제외한 동물 종에서 내인성으로 합성됩니다[ 2 ]. 사람은 비타민 C 생합성의 핵심 효소인 굴로노락톤 산화효소(GULO)를 인코딩하는 유전자의 일련의 불활성화 돌연변이로 인해 이 능력을 상실했습니다[ 3 ]. 사람은 일반적으로 기질 포화 가능 수송 메커니즘을 통해 식이 공급원에서 비타민 C를 섭취하고, 경구 비타민 C 섭취는 엄격하게 조절되는 혈장 농도를 생성합니다. 비타민 C의 경구 섭취량이 일일 200mg을 초과하면 경구 섭취량을 늘려도 혈장 비타민 C 농도를 더 높이는 것이 어렵습니다[ 4 ]. 비타민 C의 경구 섭취로 얻을 수 있는 최대 혈장 농도는 약 200µM로 추산되지만 건강한 사람의 비타민 C 생리학적 혈장 농도는 40~100µM 범위입니다[ 4 , 5 ]. 반면, 대량의 비타민 C(예: 10g)를 비경구 투여(예: 정맥 주사)하면 혈장 비타민 C 농도가 밀리몰 수준이 될 수 있으며[ 6 , 7 ], 이러한 메가도스 기반 전략은 암 치료에 사용되었습니다(검토: [ 8 ]).
생리적 조건 하에서 혈장 내 비타민 C의 마이크로몰 농도 범위와 전형적인 식이 비타민 C 섭취에도 불구하고 세포 내 비타민 C 수치는 밀리몰 범위입니다. 이 높은 농도는 세포막에 존재하는 비타민 C 수송 시스템을 통한 선택적 세포 내 축적 때문입니다[ 9 ](자세한 내용은 ' 비타민 C의 세포 내 역학 ' 섹션 참조). 포유류 조직에서 비타민 C의 높은 세포 내 농도는 생리적 항상성을 유지하는 데 있어서 필수적인 역할과 일치합니다([ 4 , 5 , 10 ]에서 검토). 이 미니 리뷰에서 우리는 먼저 비타민 C의 새로운 산화환원 특성과 기능을 설명한 다음, 산화 스트레스와 염증 반응을 제어하고 질병의 세계적 부담에 크게 기여하는 패혈증을 치료하는 데 있어서 비타민 C의 멀티태스킹 기능을 뒷받침하는 최근의 주요 연구 증거에 대해 논의합니다.
비타민 C의 산화환원화학
한편, 비타민 C의 산화환원 화학은 그 생물학적 기능을 결정합니다. 다른 한편, 생물학적 환경도 비타민 C의 산화환원 화학에 영향을 미칩니다. 이와 관련하여, 비타민 C는 생물학적 시스템에서 다양한 산화환원 형태로 존재하는 것으로 나타났습니다[ 11 ]. 그림에서 보는 바와 같이, 1, 비타민 C(AscH 2 )는 이온화 가능한 하이드록실기를 두 개 가지고 있습니다. 생리적 pH에서 비타민 C는 주로 모노 음이온, 즉 아스코르브산 모노 음이온(AscH − )으로 존재합니다. AscH − 는 환원제 역할을 하며 전자 하나를 기증한 후 아스코르브산 라디칼(Asc ·− , 반데하이드로아스코르브산이라고도 함)로 전환됩니다. 또 다른 전자를 잃은 후 Asc ·− 는 데하이드로아스코르브산(DHA)으로 전환됩니다[ 4 ]. DHA는 일반적으로 비타민 C의 산화된 형태로 알려져 있습니다. 마찬가지로 아스코르브산(AscH 2 또는 AscH − )은 일반적으로 비타민 C의 환원된 형태로 알려져 있습니다. 따라서 비타민 C는 아스코르브산과 DHA를 모두 지칭하는 일반명으로 간주될 수 있습니다. 이러한 이유로 연구 문헌에서는 비타민의 산화환원 형태를 지정하기 때문에 아스코르브산 또는 아스코르브산이 더 일반적으로 사용됩니다[ 4 ].
위의 산화환원 반응은 가역적임을 유의해야 합니다. 예를 들어, Asc ·−는 1개 전자에 의해 AscH - 로 환원될 수 있습니다 . DHA도 1개 전자에 의해 Asc ·− 로 또는 2개 전자에 의해 AscH - 로 환원될 수 있습니다. DHA의 AscH - 로의 2개 전자 환원은 전자 공여체로 환원된 글루타치온(GSH)을 사용하는 DHA 환원효소(DHAR)에 의해 촉매됩니다[ 12 ]. DHA의 AscH - 로의 환원은 셀레노효소인 티오레독신 환원효소에 의해서도 촉매될 수 있습니다[ 13 ]. 이는 비타민 C와 다른 세포 산화환원 인자 간의 긴밀한 상호 작용을 강조합니다.
비타민 C의 세포 내 역학
특정 수송 시스템은 비타민 C 흡수와 세포 내 분포에 관여합니다([ 8 , 10 ]에서 검토). 역사적으로 세포막을 통한 비타민 C 수송은 신경생물학에서 광범위한 연구 분야였습니다. 이러한 맥락에서 비타민 C의 가장 높은 조직 농도는 뇌와 신경내분비 조직, 특히 부신에서 발견되며 1~3mM 범위일 수 있습니다. 이러한 농도는 혈장보다 15~50배 더 높으며[ 14 , 15 ] 활성 수송 메커니즘의 존재를 나타냅니다. Diliberto 등이 수행한 초기 선구적 연구에서는 부신수질 세포가 포화되고 에너지 의존적인 과정을 통해 비타민 C를 축적하고 새로 흡수된 비타민 C도 특정 수송체 메커니즘을 통해 세포에서 분비된다는 것을 보여주었습니다[ 16 ~ 19 ]. 비타민 C가 신경 세포와 다른 유형의 세포에 들어가 축적되는 것은 이제 잘 알려져 있습니다. 두 가지 다른 수송 시스템, 즉 (i) 나트륨 의존성 비타민 C 수송체와 (ii) 포도당 수송체를 통해 이루어집니다. 아래에서 설명했듯이 특정 수송 시스템의 활용은 비타민 C의 산화환원 형태에도 달려 있습니다.
비타민 C의 환원형의 수송
이전에 검토한 바와 같이[ 8 ], 환원된 형태의 비타민 C는 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT1 및 SVCT2)를 통해 세포로 수송됩니다.SVCT1(인간의 경우 SLC23A1 유전자의 생성물)은 주로 장과 신장 상피 세포에서 발현되어 각각 비타민 C의 흡수와 재흡수를 매개하는 데 도움이 됩니다.SVCT2(인간의 경우 SLC23A2 유전자의 생성물)는 대부분의 다른 조직의 세포에서 발견됩니다.SVCT1과 SVCT2는 모두 비타민 C의 고친화도, 나트륨 및 에너지 의존적 세포로의 수송을 매개하며 세포막을 가로지르는 비타민 C의 가파른 농도 구배를 확립하는 데 필수적입니다[ 14 ].특히, SVCT, 특히 SVCT2는 또한 환원된 형태의 비타민 C를 세포질에서 미토콘드리아 기질로 수송합니다[ 20 ](또한 [ 21 ] 에서 검토 ).
산화된 형태의 비타민 C의 수송
인간에서는 14가지 포도당 수송체(GLUT)가 발현되며, 여기에는 과당, 미오이노시톨, 요산과 같은 포도당 이외의 기질을 수송하는 수송체가 포함됩니다[ 22 , 23 ]. 14가지 GLUT 단백질 중 적어도 절반에 대한 주요 생리학적 기질은 불확실하거나 완전히 알려져 있지 않습니다. 잘 확립된 4가지 GLUT 동형, 즉 GLUT 1~4는 세포 및 전신 포도당 항상성에서의 특정 역할을 반영하는 뚜렷한 조절 및/또는 운동 특성을 가지고 있는 것으로 입증되었습니다[ 22 , 23 ]. 포도당을 수송하는 것 외에도 GLUT 1, 3, 4는 세포 외 환경에서 세포로 산화된 형태의 비타민 C(즉, DHA)를 수송하는 것으로 나타났습니다. 모든 세포 유형 중에서 인간 적혈구가 가장 높은 수준의 GLUT1을 발현한다는 점이 주목할 만합니다. 그러나 GLUT1 전사체가 3-log 이상 증가했음에도 불구하고 인간 적혈구 생성 동안 포도당 수송은 감소합니다. 반면, GLUT1을 통한 DHA 수송은 극적으로 향상됩니다. 기전적으로 적혈구 막 단백질인 스토마틴은 포도당에서 DHA 수송으로의 전환을 조절하는 역할을 합니다[ 24 ].
일부 GLUT 동형은 미토콘드리아 내막에도 발현됩니다. GLUT1은 DHA를 미토콘드리아 기질로 운반하는 것을 매개하는 측면에서 가장 광범위하게 연구된 GLUT 동형입니다[ 25 , 26 ]. GLUT1 외에도 최근 연구에서 GLUT10도 미토콘드리아에서 발현되고 세포질에서 미토콘드리아 기질로 DHA를 운반하는 데 참여할 수 있음이 입증되었습니다[ 27 ]. DHA는 기질로 운반되면 주로 미토콘드리아 전자 전달 사슬에 의해 아스코르브산(비타민 C의 환원형)으로 환원됩니다[ 28 ]. 미토콘드리아 기질의 고농도 비타민 C는 이 분자가 미토콘드리아 산화환원 항상성과 기능을 유지하는 데 역할을 한다는 것을 시사합니다. 실제로 미토콘드리아 비타민 C 고갈은 미토콘드리아 산화 스트레스와 기능 장애를 유발하여 알츠하이머병 동물 모델에서 신경 변성을 초래합니다[ 29 ]. 반면, 미토콘드리아 구획에 대한 비타민 C 선택적 타겟팅은 이 세포소기관의 산화 스트레스로부터 보호합니다[ 30 ].
다기능 분자로서의 비타민 C
기존 효소의 보조 인자로
비타민 C는 인간의 잘 알려진 여러 효소의 보조 인자로 작용합니다[ 4 ]. 가장 주목할 만한 효소는 콜라겐 합성에 관여하는 프로린 하이드록실화효소와 라이신 하이드록실화효소입니다([ 31 ]에서 검토). 비타민 C가 보조 인자로 작용하는 다른 효소는 카르니틴 합성, 카테콜아민 합성, 펩타이드 아미드화 및 티로신 대사에 관여합니다[ 28 ]. 콜라겐 생합성에서 필수적인 역할을 하기 때문에 비타민 C 결핍은 혈관의 무결성을 손상시켜 괴혈병성 잇몸과 점상 출혈을 유발하며 이는 비타민 C 결핍의 특징적인 증상입니다[ 32 ].
항산화제로서
비타민 C는 항산화 활성이 뛰어나며, 따라서 천연 항산화제로 널리 알려져 있습니다[ 33 ]. 아래에 설명된 대로 기전적으로 비타민 C는 다음 네 가지 수단을 통해 항산화 기능을 수행할 수 있습니다. (i) 자유 라디칼과 반응성 산소/질소 종(ROS/RNS)을 직접 소거합니다. (ii) ROS/RNS 생성 효소를 다운레귤레이션합니다. (iii) 다른 세포 항산화제의 작용을 촉진합니다. (iv) Nrf2 신호를 활성화합니다.
ROS/RNS 청소
비타민 C의 독특한 산화환원 화학은 자유 라디칼 및 ROS/RNS와 직접 반응할 수 있는 준비를 시킵니다[ 33 ]. 많은 시험관 내 시스템에서 비타민 C는 자유 라디칼과 ROS/RNS를 해소하고 세포를 산화적 손상으로부터 보호하는 것으로 밝혀졌습니다. 세포 ROS의 주요 공급원인 미토콘드리아에 비타민 C를 축적하는 것은[ 34 ] 세포 산화 스트레스와 염증에 대항하는 데 특히 중요합니다. 이와 관련하여 미토콘드리아 ROS는 산화 스트레스 손상[ 35 , 36 ]과 염증성 반응[ 37 , 38 ] 모두에서 중요한 역할을 합니다 .
ROS/RNS 생성 효소 다운 레귤레이션
비타민 C는 염증성 손상에 의해 유도된 NADPH 산화효소(NOX) 서브유닛 p47 phox 의 발현을 억제 하여 이 중요한 세포 공급원으로부터 ROS의 형성을 감소시킵니다[ 39 ]. 기전적으로, 비타민 C는 p47 phox 의 유도적 발현에 관여하는 Jak2/Stat1/IRF1 경로의 산화적 활성화를 감소시킵니다 [ 39 ]. NOX 외에도, 패혈성 마우스에서 유도적 일산화질소 합성효소(iNOS)의 유도적 발현도 비타민 C에 의해 억제됩니다[ 40 ].
다른 세포 항산화제의 작용을 촉진합니다.
비타민 C는 α-토코페롤 라디칼과 코엔자임 Q 라디칼로부터 각각 α-토코페롤과 코엔자임 Q를 재생하는 역할을 하므로 세포 내 두 가지 중요한 친유성 항산화제인 α-토코페롤과 코엔자임 Q의 항산화 활성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다[ 41 ]. 비타민 C는 또한 1-시스 퍼옥시레독신을 환원시킬 수 있습니다[ 42 ]. 퍼옥시레독신은 과산화수소와 과산질소염의 해독에 필수적입니다[ 43 ]. 위에서 언급한 것처럼(섹션 ' 비타민 C의 산화환원 화학 '), 비타민 C와 GSH는 포유류 세포에서 효율적인 이중 항산화 시스템으로 협력하여 작용합니다[ 44 ].
Nrf2 신호 전달 활성화
Nrf2는 세포 항산화 및 기타 세포 보호 유전자의 주요 조절자입니다[ 45 ]. 중증 급성 췌장염 쥐 모델과 타우로콜레이트로 유도된 AR42J 쥐 췌장 소엽세포 손상의 시험관 내 모델에서 비타민 C는 Nrf2/NQO1/HO-1 경로를 활성화하여 췌장 세포 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다[ 46 ]. 특히, 타우로콜레이트로 유도된 AR42J 세포 손상에 대한 비타민 C의 보호 효과는 Nrf2 노크다운에 의해 약화되었습니다[ 46 ]. 이는 비타민 C 세포 보호를 매개하는 데 Nrf2 신호 전달의 인과적 역할을 시사합니다. 현재 비타민 C가 Nrf2 신호 전달을 활성화하는 방법은 불분명하지만 초기 연구에서는 인산이노시티드 3-키나아제의 가능한 관련성을 시사했습니다[ 47 ].
항염 화합물로서
비타민 C는 패혈증을 포함한 염증성 질환에 대한 보호에 효능이 있습니다(섹션 ' 패혈증 개입 시 비타민 C ' 참조). 아래에 설명된 대로, 여러 메커니즘이 비타민 C의 항염증 활동에 기여할 수 있습니다.
ROS/RNS 플럭스 감소
ROS/RNS는 염증과 밀접하게 관련되어 있으므로 [ 48 ], 비타민 C를 사용하여 이러한 반응성 종을 해소하거나 생성을 억제(NOX 및 iNOS 발현 감소 [ 39 , 40 ]를 통해)하면 염증성 조직 손상이 둔화됩니다.
Nrf2 활성화
한편, Nrf2는 항산화 유전자 발현을 긍정적으로 조절하여 세포의 항산화 방어 능력을 향상시킵니다[ 49 ]. 다른 한편, Nrf2는 또한 염증성 유전자의 음성 조절자이며, Nrf2 신호 전달의 활성화는 염증 반응의 억제로 이어집니다[ 50 , 51 ]. 나아가, 비타민 C는 항염증 분자인 일산화탄소를 생성하는 효소인 헴산소화효소-1(HO-1)[ 52 ]을 유도합니다[ 53 ]. 따라서 비타민 C에 의한 Nrf2 신호 전달의 활성화는 항염증 활동에도 기여할 수 있습니다. 실제로, 초기 연구에서는 비타민 C가 Nrf2 의존적 방식으로 마우스에서 지질다당류(LPS) 유도 내독소혈증을 보호한다는 것을 보여주었습니다[ 47 ].
NF-κB 억제
NF-κB는 염증성 유전자 발현의 긍정적 조절에 관여하는 중요한 전사 인자입니다[ 54 ]. 비타민 C는 두 가지 메커니즘을 통해 NF-κB 활성화를 감소시킵니다. 하나는 ROS를 통한 NF-κB 활성화 억제를 통한 것입니다[ 55 ]. 다른 하나는 DHA(비타민 C의 산화된 형태)에 의한 키나제 억제를 통한 것입니다. DHA는 아스코르브산이 아니라 IκBα 키나제 β(IKKβ) 및 IKKα 효소 활성을 직접 억제하여 NF-κB 활성화를 억제합니다[ 56 ]. 따라서 비타민 C는 NF-κB 신호 전달에 이중 분자 작용을 합니다. 아스코르브산은 NF-κB 활성화에 관여하는 ROS를 억제하고 DHA로 산화되어 IKKβ 및 IKKα 효소 활성을 직접 억제합니다[ 56 ].
줄기세포 생물학 및 유전학 분야의 중요한 참여자로서
여러 연구에서 줄기 세포 생물학 및 후성유전학에서 비타민 C의 중요한 역할을 시사합니다. 체세포는 Oct4/Klf4/Sox2 또는 Oct4/Klf4/Sox2/cMyc와 같은 정의된 요소에 의해 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)로 재프로그래밍될 수 있습니다[ 57 ]. 그러나 재프로그래밍 과정의 낮은 효율성과 느린 반응 속도는 이 기술의 발전을 방해했습니다. 두 연구에서 비타민 C가 3개(Oct4/Klf4/Sox2) 또는 4개(Oct4/Klf4/Sox2/cMyc) 요소를 전달받은 마우스와 인간 섬유아세포의 재프로그래밍 효율성을 향상시킨다는 것을 발견했습니다[ 58 , 59 ]. 기전적으로 비타민 C는 p53 억제를 통해 세포 노화(재프로그래밍의 장애물)를 완화하고 후성유전학 조절자와 협력하여 재프로그래밍을 가속화할 수 있습니다[ 58 , 59 ]. 최근 몇몇 연구에서는 Tet 효소를 매개로 한 5-히드록시메틸시토신(5-hmC) 생성을 촉진하는 비타민 C의 새로운 기능을 확인했으며, 이는 비타민 C의 가용성이 DNA 탈메틸화에 의해 결정되는 많은 세포 기능에 큰 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다([ 60 ]에서 검토). 여기서 Tet 효소는 DNA 탈메틸화효소 10개, 11 개의 전위효소를 나타냅니다. 실제로 비타민 C는 게놈과 환경 사이의 인터페이스의 중요한 매개체 역할을 합니다[ 61-64 ]. 특히 세대 간 후성 유전적 효과를 매개하는 데[ 63 ], 종양 형성을 억제하는 데[ 64 ] 효과적입니다. 이와 관련하여 비타민 C는 조혈 줄기 세포(HSC) 내에 축적되어 Tet 활성을 촉진하고, 그로 인해 백혈병 발생을 억제합니다[ 64 ] . Tet 효소는 면역 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 하므로 [ 65-67 ] , 비타민 C에 의한 Tet 활성화는 패혈증과 같은 염증성 질환에서 나타나는 조절되지 않은 면역 반응을 상쇄할 수 있습니다. 염증 증후군과 패혈증의 맥락에서 비타민 C와 Tet 효소 간의 상호 작용과 줄기 세포 항상성은 조사가 필요합니다. 이러한 연구는 비타민 C 산화환원 생물학과 질병 개입에서의 역할을 뒷받침하는 자세한 분자적 메커니즘을 설명하는 데 도움이 될 것입니다.
패혈증 치료에서의 비타민 C
개요
제3차 패혈증 및 패혈성 쇼크에 대한 국제 합의 정의(Sepsis-3)[ 68 ]에 따르면 패혈증은 감염에 대한 숙주 반응의 조절 불량으로 인해 생명을 위협하는 장기 기능 장애로 정의되며, 패혈성 쇼크는 기저 순환, 세포 및 대사 이상이 사망 위험을 크게 증가시킬 정도로 심각한 패혈증의 하위 집합으로 정의됩니다. 장기 기능 장애의 정도는 순차적 장기 기능 부전 평가 점수(일반적으로 SOFA 점수라고 함)[ 69 ]로 평가합니다. 패혈증-3 정의에 따라 패혈증은 이제 (i) 패혈증과 (ii) 패혈성 쇼크의 두 가지 범주로 분류됩니다. 패혈증을 (i) 패혈증, (ii) 중증 패혈증, (iii) 패혈성 쇼크로 분류하는 기존 분류는 더 이상 사용되지 않으며 현재 (i) 감염, (ii) 패혈증, (iii) 패혈성 쇼크로 변경되었습니다. 현재 Sepsis-3 정의에 대한 핵심 기준은 감염으로 인한 장기 기능 장애의 발생입니다. 장기 기능 장애가 없는 경우 이 상태는 감염으로만 분류됩니다[ 70 ].
병태생리학적으로 패혈증은 감염성 미생물과 숙주의 면역, 염증 및 응고 반응 간의 복잡한 상호작용의 정점으로, 다발성 장기 기능 부전으로 인한 사망을 초래합니다. 패혈증 관리의 전반적인 결과는 지난 10년 동안 개선되었지만 사망률은 여전히 매우 높아 미국에서 발생하는 모든 병원 사망자의 30% 이상, 전 세계 사망자의 약 20%를 차지합니다[ 71 ]. 현재 패혈증을 치료할 수 있는 방법은 없으며, 패혈증의 임상적 결과를 개선하는 치료법을 개발하는 것이 여전히 전 세계적인 우선 순위입니다[ 72 ].
패혈증의 분자적 병태생리를 밝히는 최근의 진전으로 인해 이 무서운 질병에 대한 새롭고 효과적인 기전 기반 치료법의 개발이 용이해졌습니다[ 72-74 ] . 이와 관련하여 상당한 증거는 실험 동물과 인간 피험자 모두에서 패혈증에서 다중 장기 기능 장애와 손상의 시작과 진행에 산화 스트레스와 조절되지 않은 염증이 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다[ 72-74 ] . 패혈증에서 산화 스트레스의 분자적 기초와 관련하여 여러 연구에 따르면 염증 세포에서 미토콘드리아 ROS가 패혈증에서 다중 장기 기능 장애를 유발하는 NF-κB 의존성 염증성 반응을 활성화하는 데 중요한 역할을 합니다[ 38 ]. 반면, Nrf2 신호 전달의 활성화는 동물 모델에서 패혈증을 억제합니다[ 75 ]. 이러한 기전적 발견은 패혈증의 근저에 있는 다중 분자 및 신호 전달 경로를 표적으로 하는 효과적인 치료법에 대한 탐색을 촉진했습니다. 다기능적 특성(섹션 ' 다기능 분자로서의 비타민 C ' 참조)으로 인해 비타민 C는 지난 20년 동안 패혈증의 잠재적 치료제로 광범위하게 조사되었습니다. 아래 섹션에서는 동물 모델과 인간 피험자 모두에서 패혈증 개입에 대한 비타민 C에 대한 최신 주요 연구 결과를 조사하며 주요 무작위 대조 시험의 주요 결과에 초점을 맞춥니다.
실험적 패혈증에 대한 연구
비타민 C가 패혈증 치료에 효과적이라는 것은 LPS 유도 내독소혈증 및 다균성 패혈증을 포함한 실험적 패혈증 동물 모델에서 광범위하게 입증되었습니다. 이러한 실험 모델에서 비경구적 비타민 C(정맥 주사 또는 복강 주사) 치료는 다음과 같은 결과를 가져옵니다. (i) 산화 스트레스 및 NF-κB 유도 염증 반응 억제, (ii) 미세순환 이상 및 다중 장기 기능 장애 완화, (iii) 생존율 향상 [ 76–80 ] ). 또한 비타민 C와 글루코코르티코이드 약물을 병용하면 실험적 패혈증 치료에 상승 효과가 나타납니다 [ 81 ]. 실험적 패혈증에서 관찰된 이러한 상승 효과는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 비타민 C-글루코코르티코이드 병용 요법의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 촉진했습니다(섹션 ' 무작위 대조 시험 ' 참조 ). 또한, 3가지 약물 조합 치료(히드로코르티손, 아스코르브산 및 티아민)인 소위 HAT 치료는 산화 스트레스를 극적으로 감소시키고, 심혈관 기능 장애를 개선하며, 마우스의 실험적 패혈증에서 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다[ 82 ]. 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료에 있어서 HAT 치료의 효능은 또한 여러 무작위 대조 시험에서 평가되었습니다(섹션 ' 무작위 대조 시험 ' 참조).
무작위 대조 시험
패혈증 치료에 있어서 비타민 C에 대한 임상 시험은 다음의 세 그룹으로 분류될 수 있다: (i) 위약과 비교한 비타민 C; (ii) 히드로코르티손 단독과 비교한 HAT 요법; (iii) 위약과 비교한 HAT 요법.
비타민 C 대 위약
영어 : 이전의 여러 예비 임상 연구에서 패혈증이나 내독소혈증이 있는 환자를 치료하는 데 정맥 주사 메가도스 비타민 C의 잠재적인 효능이 제시되었습니다[ 83–86 ] . 최근, 패혈증 환자에서 고용량의 비타민 C 요법의 잠재적인 임상 효능이 CITRIS-ALI 무작위 위약 대조 시험에서 조사되었습니다. 현재까지 이것은 패혈증 개입에서 비타민 C와 위약을 비교한 유일한 주요 무작위 시험입니다. 167명의 환자(평균 연령 54.8세)를 대상으로 한 CITRIS-ALI 시험의 주된 목표는 패혈증과 급성 호흡곤란증후군(ARDS)이 있는 환자의 장기 기능 장애와 염증 및 혈관 손상의 생물학적 표지자에 대한 정맥 주사 비타민 C 주입(물에 5% 포도당을 첨가한 50mg/kg을 6시간마다 96시간 동안 투여)의 효과를 확인하는 것이었습니다[ 87 ]. CITRIS-ALI 시험의 초록만 훑어보면, 시험에서 아무런 결과도 나오지 않았다는 것을 쉽게 알 수 있습니다. "위약과 비교했을 때 비타민 C를 96시간 주입해도 장기 기능 장애 점수가 크게 개선되지 않았고 염증과 혈관 손상의 지표도 바뀌지 않았습니다."
그러나 CITRIS-ALI 시험에서 보고된 데이터를 면밀히 살펴보면 흥미로운 예비 결론에 도달할 수 있습니다. 이와 관련하여 시험은 사망률을 줄이는 데 있어 비타민 C 요법의 잠재적 이점을 보여주었습니다. 28일차에 위약군의 사망률은 46.3%(38/82)인 반면 비타민 C군의 사망률은 29.8%(25/84)였습니다( p = 0.03) [ 87 ]. 비타민 C 요법으로 인한 사망률의 이러한 상당한 감소(위약과 비교하여 36% 감소)는 논문 초록에 언급되지 않았지만 아마도 시험에서 가장 주목할 만한 결과 중 하나일 것입니다. 이 결과는 예비적인 것으로 간주되기는 하지만 고용량의 비타민 C를 사용하여 패혈증 및 ARDS 환자의 생명을 구할 수 있는 흥미로운 기회를 보여줍니다. 패혈증 환자에서의 이 예비적인 결과는 동물 모델에서 실험적 패혈증을 치료하는 데 있어 비타민 C의 잘 입증된 효과와도 일치합니다(섹션 ' 실험적 패혈증에 대한 연구 ' 참조). 분명히, 패혈증 및 ARDS가 있는 환자에서 고용량 비타민 C 요법의 효능은 사망률 감소와 장기 생존에 초점을 맞춘 추가 무작위 대조 시험을 보증합니다. CITRIS-ALI 시험에서 제안한 고용량 비타민 C 주입의 잠재적인 생존 이점은 현재 전염병이 돌고 있는 중증 Covid-19와 같이 다른 생명을 위협하는 호흡기 질환에서 이 쉽게 구할 수 있고 저렴한 요법에 대한 임상 연구를 필요로 할 수도 있습니다. 실제로 현재 Covid-19 치료에 고용량 비타민 C 주입의 효능을 평가하기 위한 시험이 진행 중입니다[ 88 ].
HAT 치료 대 하이드로코르티손 단독 치료
최근 VITAMIN 무작위 임상 시험에서 패혈성 쇼크 치료에 있어서 HAT 요법과 히드로코르티손 단독 요법의 효능이 평가되었습니다[ 89 ]. 216명의 환자(평균 연령 61.7세)를 대상으로 한 이 시험은 히드로코르티손, 아스코르브산, 티아민(즉, HAT 요법; 히드로코르티손, 6시간마다 50mg; 아스코르브산, 6시간마다 1.5g; 티아민, 12시간마다 200mg)의 조합이 패혈성 쇼크 환자의 생존 시간과 승압제 투여 없이 지속되는 시간에 미치는 효과를 히드로코르티손 단독(6시간마다 50mg)과 비교하도록 설계되었습니다[ 89 ]. 이 시험에서는 "패혈성 쇼크 환자에서 정맥 주사 비타민 C, 히드로코르티손, 티아민으로 치료하는 것은 정맥 주사 히드로코르티손 단독에 비해 7일 동안 생존 시간과 승압제 투여 없이 지속되는 시간을 크게 개선하지 못했습니다."라는 결론을 내렸습니다. VITAMIN 시험은 패혈성 쇼크가 있는 중증 환자만 대상으로 했다는 점이 주목할 만합니다. 또한 비타민 C 용량(4일 동안 6시간마다 1.5g)도 CITRIS-ALI 시험에서 사용한 용량(4일 동안 6시간마다 50mg/kg; 이는 평균 성인 체중 70kg의 경우 4일 동안 6시간마다 3.5g)보다 낮습니다.
HAT 요법의 잠재적인 효과와 소아 패혈성 쇼크에서 히드로코르티손 단독 요법의 효과도 557명의 소아 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 한 단일 중심, 성향 점수 매칭 코호트 연구에서 조사되었습니다[ 90 ]. 이 연구는 HAT 요법을 받은 소아 환자의 사망률이 노치 히드로코르티손 단독 요법보다 30일(9% 대 28%, p = 0.03)과 90일(14% 대 33%, p < 0.04)에 더 낮았다고 보고했습니다[ 90 ]. 이 연구는 HAT 요법을 임상 과정 초기에 투여하면 패혈성 쇼크가 있는 소아의 사망률을 줄일 수 있다는 결론을 내렸습니다. 이 고무적인 결과는 소아 패혈증에서 비타민 C 기반 요법의 효능을 추가로 평가하기 위한 무작위 대조 시험을 촉진해야 합니다.
HAT 치료 대 위약
패혈증 또는 패혈성 쇼크 환자의 경우
2017년, 중증 패혈증과 패혈성 쇼크를 앓고 있는 94명의 환자를 대상으로 한 후향적 임상 전후 연구에서 Marik 등은 코르티코스테로이드와 티아민과 함께 정맥 주사 비타민 C를 조기에 사용하면 급성 신장 손상을 포함한 진행성 장기 기능 장애가 상당히 완화되고 환자의 사망률이 감소한다고 보고했습니다(치료군 8.5% 대비 대조군 40.4%)[ 91 ]. 이후 2020년에 Iglesias 등은 패혈증이나 패혈성 쇼크를 앓고 있는 137명의 환자(평균 연령 68.5세)를 대상으로 한 무작위 위약 대조 시험(ORANGES 시험)에서 [ 92 ] 위약(생리식염수)과 비교했을 때 정맥 주사 히드로코르티손, 아스코르브산, 티아민(히드로코르티손, 6시간마다 50mg; 아스코르브산, 6시간마다 1.5g; 티아민, 12시간마다 200mg; 모두 최대 4일)의 조합이 쇼크 해소 시간을 상당히 단축시켰음을 보여주었습니다(27시간 대 53시간). 그러나 이 연구에서는 SOFA 점수, ICU 입원 기간 또는 병원 사망률에 차이가 나타나지 않았습니다.
한편, 패혈증 및 패혈성 쇼크(평균 연령 61.6세)가 있는 80명의 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험(HYVCTTSSS 시험)에서 Chang et al. [ 93 ]은 HAT 치료(7 일간 6시간마다 50mg의 히드로코르티손; 4일간 6시간마다 1.5g의 비타민 C; 4일간 12시간마다 200mg의 티아민) 후 위약(생리식염수)과 비교하여 SOFA 점수가 유의미하게 향상되었음을 입증했습니다(3.5 대 1.8, p = 0.02). 연구에서는 28일 전인구 사망률이 통계적으로 유의미하게 감소하지 않았지만(27.5% 대 35%, p = 0.47), 사전 지정된 하위 그룹 분석에서 48시간 이내에 패혈증으로 진단받은 HAT 치료 하위 그룹 환자의 사망률은 대조군 하위 그룹보다 낮았습니다(13.6% 대 47.6%, p = 0.02) [ 93 ]. 이는 비타민 C 기반 요법의 효능이 패혈증 환자의 하위 그룹마다 다를 수 있음을 시사합니다.
패혈성 쇼크를 동반한 중증 환자의 경우
ACTS 무작위 시험[ 94 ]은 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있는 혼합된 환자 집단이 아닌 패혈성 쇼크에서 HAT 요법의 효능을 평가하도록 설계되었습니다. 이 다기관 시험에는 패혈성 쇼크가 있는 205명의 환자(평균 연령 68세)가 참여했으며, 환자들은 4일 동안 6시간마다 정맥 주사 히드로코르티손(50mg), 아스코르브산(1.5g), 티아민(100mg)을 투여받거나 동일한 시간대에 동일한 용량의 위약을 투여받도록 무작위로 배정되었습니다. 전반적으로 이 연구는 SOFA 점수와 사망률과 관련하여 HAT 치료와 위약 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 발견하지 못했지만 하위 그룹 분석에서는 HAT 그룹에서 심혈관 기능이 개선된 것으로 나타났습니다[ 94 ].
최근에는 HAT 요법의 효과가 VICTAS 무작위 시험에서 추가로 평가되었습니다[ 95 ]. 이 다기관 위약 대조 시험에는 패혈증으로 유발된 호흡기 및/또는 심혈관 기능 장애가 있는 501명의 중증 환자(평균 연령 62세)가 참여했습니다. 이 시험은 패혈증이 있는 중증 환자에서 비타민 C, 티아민, 히드로코르티손(비타민 C 1.5g; 티아민 100mg; 히드로코르티손 50mg; 모두 4일 동안 6시간마다 투여)으로 치료한 것이 위약과 비교했을 때 30일 이내에 인공호흡기와 승압제가 없는 날을 크게 늘리지 못했다는 결론을 내렸습니다. 반면에 저자들은 행정상의 이유로 시험이 조기에 종료되었으며 임상적으로 중요한 차이를 감지할 만큼의 힘이 부족했을 수 있다고 언급했습니다[ 95 ].
ACTS와 VICTAS 시험의 전반적인 무효 결과는 비타민 C 기반 HAT 요법(4일 동안 6시간마다 1.5g의 비타민 C 복용 요법)이 패혈성 쇼크나 패혈증으로 인한 호흡 및/또는 심혈관 기능 장애가 있는 중증 환자에게는 유용하지 않을 수 있음을 나타냅니다. 그러나 이 개념은 패혈증 치료에 있어서 비타민 C 기반 요법을 반드시 무효화하는 것은 아닙니다. 아래에서 논의하는 것처럼 임상 시험의 무효 결과를 해석할 때는 많은 요소를 고려해야 합니다.
임상적 관점
전체적으로, 비타민 C를 "단일 요법"으로 사용하거나 히드로코르티손과 티아민과 함께 사용하는 것에 대한 무작위 대조 시험의 결과는 명확하지 않습니다. 이는 실험적 패혈증 동물 모델을 사용한 수많은 연구에서 일관되게 입증된 효과와 대조적입니다. 패혈증 개입에서 비타민 C의 임상적 가치에 대한 논란이 계속되는 동안, 현재 임상 연구 결과를 해석하고 향후 임상 시험을 안내하는 것과 관련하여 몇 가지 사항을 고려해야 합니다. 첫째, 이러한 불일치는 개별 패혈증 환자와 다양한 비타민 C 복용 요법 간의 비타민 C 약동학 차이로 인해 발생할 수 있습니다. 이와 관련하여 다발성 장기 기능 장애가 있는 중증 환자를 대상으로 한 4가지 정맥 주사 비타민 C 요법의 무작위 시험에서 하루 2g 복용량이 정상 혈장 농도와 관련이 있고 하루 10g 복용량이 정상 이상의 혈장 농도와 관련이 있으며, 더 중요한 것은 저비타민증을 예방하기 위해 지속적인 치료(주입)가 필요하다는 것을 발견했습니다[ 7 ]. 둘째, 환자의 연령도 또 다른 주요 요인이 될 수 있습니다. 특정 연령대에 대한 연구는 연령 효과를 구분하는 데 도움이 될 것입니다.셋째, 패혈증의 중증도(패혈증 대 패혈성 쇼크), 환자의 영양 상태 및 합병증, 비타민 C 투여의 시기와 기간도 전반적인 임상 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.넷째, 환자의 성별과 민족은 비타민 C의 혈장 농도와 그에 따른 반응성에 영향을 미칠 수 있습니다.이와 관련하여 연구에 따르면 성별은 비타민 C 조직 분포와 약동학에 영향을 미칠 수 있음이 나타났습니다[ 96 , 97 ].마지막으로, 그러나 가장 중요한 점은 패혈증 치료에 있어서 비타민 C의 최적 투여 요법은 여전히 잘 알려져 있지 않다는 것입니다.
패혈증에 대한 임상 시험에서 가장 흔히 사용되는 비타민 C 투여 요법(예: 4일 동안 6시간마다 1.5g)은 패혈증의 근본적인 병태생리적 과정(예: 산화 스트레스, 조절되지 않는 염증, 미세순환 장애)을 상쇄하기에 최적이 아닐 수 있습니다. 비타민 C의 산화환원 화학은 농도뿐만 아니라 생물학적 환경의 다른 물질에 의해서도 상당한 영향을 받습니다(섹션 ' 비타민 C의 산화환원 화학 ' 참조). 예를 들어, 비타민 C의 초생리적 농도는 산화 스트레스를 유발할 수 있으며, 이러한 대량의 비타민 C의 산화 촉진 잠재력은 다양한 유형의 암을 치료하는 데 활용되었습니다[ 8 ]. 암세포는 상대적인 항산화 결핍으로 인해 산화 스트레스로 인한 세포독성에 더 취약합니다. 반면, 저용량의 비타민 C는 패혈증의 근본적인 병태생리를 상쇄하기에 충분한 항산화 및 항염 작용을 발휘하기에 적합하지 않을 수 있습니다. 따라서 최적의 복용량은 상당한 산화 촉진 상태를 유발하지 않으면서 최대의 항산화/항염 효과를 발휘하는 복용량이어야 합니다(그림). 2).
패혈성 환자를 치료하기 위해 비타민 C를 사용하기 위한 최적의 요법을 개발하는 것이 필수적이기는 하지만, 고령, 식이 부족, 면역 저하 또는 기타 수반 질환이 있는 고위험 환자에서 예방 목적으로 비타민 C 기반 전략을 사용할 수 있는지 여부를 확인하는 데에도 노력을 기울여야 합니다. 이와 관련하여 최근의 체계적 고찰 및 메타분석에 따르면 정상인의 비타민 C 보충제가 인플루엔자를 포함한 호흡기 감염 위험을 줄일 수 있다고 합니다[ 98 ].
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