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영어: 현재 의미의 "골다공증"이라는 용어는 아마도 1830년 프랑스 병리학자 장 프레데릭 롭슈타인 더 영거가 처음 사용했을 것입니다. 이 단어는 그리스어의 osteon (뼈)과 poros (작은 구멍)에서 유래했습니다. 처음에는 부검 중 인간 뼈에서 관찰되는 구멍을 설명하는 데 사용되었습니다. 20세기와 21세기에 질병 병인, 진단 방법 및 합병증을 통합한 새로운 정의가 만들어졌습니다[ 1 ]. 임상 경험이 지속적으로 증가하고 있음에도 불구하고 골다공증은 노인 인구의 이환율과 사망률을 높이는 주요 원인입니다. 세계보건기구 과학 그룹 보고서에 따르면 골다공증성 골절로 인해 아메리카와 유럽에서 280만 건의 장애가 발생합니다[ 2 ]. 선진국에서는 손목, 엉덩이 또는 척추 골절의 평생 위험이 30~40%로 추산되어 관상 동맥 심장병 위험에 가깝습니다. 유럽연합에서는 2010년 골다공증성 골절 관련 사망자 수가 43,000명으로 추산되었다[ 3 ].
식이요법과 생활방식 관련 변수는 골다공증 발병에 가장 중요한 위험 요인입니다. 이 중에서 영양소 흡수 부족, 식이 결핍, 비만, 신체 활동 부족 및 흡연이 나열되어 있습니다[ 4 ]. 이러한 요인은 잠재적으로 수정 가능할 뿐만 아니라 강력하게 상호 의존적입니다. 여러 연구에서 칼슘과 비타민 D가 뼈 항상성에 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었습니다. 유럽 골다공증 임상 및 경제적 측면 학회와 국제 골다공증 재단에서 발행한 골다공증 관리 지침에서 일일 칼슘 및 비타민 D 섭취에 대한 정확한 권장 사항이 정의되었습니다[ 5 ]. 높은 뼈 미네랄 밀도를 유지하는 데 다른 영양소의 중요성이 제안되었고 이러한 화합물이 뼈 대사에 영향을 미치는 경로가 조사되고 있습니다[ 6 ]. 또한 식이 선택은 장내 미생물 군집의 구성에 영향을 미칩니다. 장내 미생물 군집은 음식을 대사적으로 활성한 화합물로 대사하여 숙주 항상성에 영향을 미칠 수 있는 복잡한 미생물 네트워크입니다. 최근 원발성 골다공증 환자의 장내 미생물 구성이 특성화되었으며 건강한 연령 및 성별이 일치하는 대조군과 상당히 다른 것으로 밝혀졌습니다[ 7 ].
골다공증의 증상은 이미 고대 인간의 골격에서 확인할 수 있고[ 8 ] 최초의 임상적 설명은 19세기에 등장했지만, 우리는 여전히 이 질병의 원인, 이를 지배하는 세포 메커니즘, 효과적인 치료 및 예방 방법에 대한 지식을 풍부하게 하고 있습니다. 현재 골다공증에 사용 가능한 치료적 개입에는 칼슘과 비타민 D 보충제, 이반드로네이트 및 데노수맙과 같은 새로운 항흡수 약물이 있습니다. 임상적으로 효능이 입증되었음에도 불구하고 1차 예방이 골다공증 관리의 주요 요소입니다. 골다공증 발병에 대한 여러 위험 요소가 확인되었으며, 이는 유전학 및 생물학적 요인과 식단을 포함한 환경 요인의 역할을 지적합니다. 식단 구성은 질병에 도움이 되거나 질병을 예방할 수 있습니다. 식단과 뼈 대사를 연결하는 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 한 가지 그럴듯한 설명은 야채와 과일에서 유래한 산의 가정된 완충 효과입니다[ 8 , 9 ]. 또한 수많은 역학 연구에서 아스코르브산(비타민 C, VC)과 같은 미량 영양소가 완충 효과 때문만 아니라 뼈 손실에 대한 보호에 중요하다는 것이 제시되었습니다[ 10 , 11 , 12 ]. 비타민 C는 불포화 폴리하이드록시 알코올 그룹의 유기 화학 화합물입니다. 인간을 제외한 모든 식물과 대부분의 동물이 합성하는 수용성 영양소입니다[ 13 , 14 ]. VC를 과다 복용하면 과잉분이 소변으로 배출되므로 삼투성 설사 및 메스꺼움과 같은 경미한 증상이 나타날 수 있습니다[ 13 ]. 아스코르브산 결핍은 괴혈병으로 알려진 잘 설명된 일련의 증상을 유발합니다. 이 증후군에는 골 용해, 골 괴사, 뼈 손실 및 병적 골절과 같은 여러 가지 뼈 증상이 포함됩니다[ 8 , 15 , 16 ]. 오늘날 VC의 항산화 기능이 제안될 뿐만 아니라 뼈 대사, 유전자 발현 조절 또는 면역 체계 활성화에 중요한 매개체 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 효소 보조 인자도 알려져 있습니다[ 14 , 17 ].
이 리뷰는 골다공증 발병, 예방 및 치료에서 VC의 역할에 대한 현재 지식을 요약하는 것을 목표로 합니다. 질병 원인에서 VC의 분자적 역할에 대한 최근 이해와 아스코르브산 보충의 잠재적 임상적 이점이 제시됩니다.
2. 재료 및 방법
비타민 C가 골다공증의 발병, 예방 및 치료에 미치는 역할에 대한 포괄적인 정보를 제공하기 위해 이 리뷰에는 시험관 내 및 동물 모델 결과와 인간에 대한 관찰 및 개입 연구의 결과가 포함되었습니다. 이 리뷰에는 2000년 1월에서 2020년 5월 사이에 출판되고 PubMed/Medline 데이터베이스를 통해 접근할 수 있는 과학 출판물이 포함됩니다. 다음 키워드가 검색 기준으로 사용되었습니다. "비타민 C", "아스코르브산", "식이", "항산화제", "영양소", "뼈 대사", "골모세포", "파골세포", "골다공증" 및 "뼈 손실". 언어 또는 연구 그룹 특성에 대한 제한은 없었습니다. 검색 결과는 관련성을 위해 검토되었습니다. 마지막으로 66개의 논문이 리뷰에 포함되었습니다. 그 중 29개는 인간에 대한 관찰 연구이고 나머지 8개는 개입 연구였습니다. 또한 동물 및 시험관 내 시험에 대한 28개의 설명이 제시됩니다(그림 1).
이 리뷰에서는 점점 더 많은 임상적 신뢰성을 논의하는 동물 및 세포주 연구와 그에 따른 횡단면, 사례 대조, 장기 관찰 및 개입 연구 결과를 제시합니다.
3. 결과
3.1. 뼈 조직에서 비타민 C의 분자 기능
비타민 C는 화학식 C 6 H 8 O 6 을 가지고 있으며 아스코르브산의 순수한 L-거울상 이성질체입니다.이전에 언급했듯이 대부분의 동물은 우리딘 이인산(UDP) 포도당에서 VC를 새롭게 합성할 수 있지만 기니피그, 카피바라 및 인간을 포함한 여러 종은 아스코르브산 생합성 경로의 말단 효소가 없습니다[ 18 ].초기 무세포 시험관 내 실험에서 항산화제로서 VC의 가장 두드러진 역할이 입증되었습니다[ 19 ].세포 내에서 VC는 환원제, 자유 라디칼 소거제, 중요한 효소 보조 인자[ 20 ] 및 보조 기질로 작용합니다.콜라겐 수산화, 펩타이드 호르몬의 아미드화, 저산소 유도 인자 및 히스톤 탈메틸화에 관여하는 널리 발현되는 효소의 활성을 유지합니다[ 14 ].VC의 알려진 모든 생리적 효과는 수소 이온 및 전자 공여체의 화학적 특성에 할당됩니다.
3.1.1. 동물 모델에 대한 연구
여러 동물 모델을 사용하여 뼈 대사에서 비타민 C의 역할을 밝혔습니다.기니피그 관찰 결과 뼈 조직은 VC 결핍 기관에 두 번째로 취약한 것으로 나타났으며[ 21 ], 이는 부적절한 콜라겐 합성과 관련이 있었습니다.심각한 비타민 C 결핍은 동물의 성장을 억제했으며[ 22 ] 대퇴골 간부에서 콜라겐 구성, 즉 데옥시피리디놀린과 피리디놀린:에옥시피리디놀린 비율의 상당한 변화와 관련이 있었습니다[ 23 ].골격 미네랄 함량과 밀도도 괴혈병 기니피그에서 감소한 것으로 나타났으며, 이는 성장판이 얇고 파골세포 표면이 더 크며 관절 연골과 힘줄에서 콜라겐 합성이 손상되었기 때문입니다[ 24 ].쥐와 생쥐는 아스코르브산을 합성할 수 있으므로 VC가 고갈된 식단을 먹은 형질 전환 동물을 설계하여 비타민 C 결핍의 골격 효과를 연구했습니다. 유전자 변형의 골격 효과는 경구 비타민 C 보충으로 상쇄할 수 있으며, 이는 이러한 모델에서 아스코르브산 결핍의 실제적 중요성을 뒷받침합니다. 그러한 접근 방식 중 하나는 인간에게 기능하지 않는 비타민 C 생합성 경로의 최종 효소인 l -gulono-γ-lactoneoxidase를 설치류에서 고갈시키는 것입니다. 이러한 동물의 특징적인 골격 특성에는 자발적 골절, 피질 영역 및 해면골 부피의 감소가 포함됩니다. 해면골 감소는 성장판과 매우 가까운 곳에서 가장 두드러지며, 이는 비타민 C 결핍 상태에서 새로운 뼈 생성이 손상됨을 나타냅니다[ 25 ].[ 26 ] 이러한 형태학적 관찰은 골형성 결핍의 생화학적 지표, 즉 오스테오칼신 수치 감소[ 26 ] 와 일치합니다 . 더욱이 l -gulono-γ-lactoneoxidase 유전자가 삭제된 동물의 골 미네랄 밀도는 야생형 동물에 비해 70%까지 감소합니다[ 27 ]. 다른 마우스 모델은 비타민 C 생합성 경로에 관여하는 다양한 효소, 즉 알돌라제 및 알데히드 환원효소와 굴로노락토나제의 고갈을 기반으로 합니다[ 25 ]. 이로 인해 다양한 정도의 VC 결핍이 발생하며 알돌라제 환원효소 녹아웃(KO) 동물의 경우 생산이 약간만 감소하고 이중 KO 마우스에서는 합성이 폐지됩니다. 중요한 점은 이러한 마우스가 위에 언급된 골격적 특징을 나타낼 뿐만 아니라 골모세포 수도 감소한다는 것입니다[ 28 ]. 이 효과는 파골세포 분화 마커의 상향 조절을 특징으로 하는 노화 마커 단백질(SMP) 30 KO 마우스에서 특히 두드러집니다[ 29 , 30 ].
골다공증은 일반적으로 폐경 후 여성에게 영향을 미치기 때문에 난소를 절제한 설치류는 병인과 치료적 개입을 연구하기 위한 수술적 모델입니다[ 31 ]. 흥미롭게도, 난소 절제 후 마우스에서 경구 비타민 C 보충은 뼈 손실과 골모세포 고갈에 대해 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다[ 32 , 33 ]. 비타민 C 섭취는 시간이 지남에 따라 골모세포 분화 유전자의 발현을 증가시켰으며[ 32 ], 이는 비타민 C가 골모세포 표현형을 성숙시키고 무기질화함으로써 뼈 형성을 자극할 수 있음을 시사합니다. 같은 그룹은 VC가 염증 환경에서 파골세포에 의한 뼈 재흡수를 예방했음을 보여주었으며, 이는 폐경 후 골다공증과 만성 염증 상태와 관련된 뼈 손실 모두에서 치료적 개입으로서 비타민 C 보충의 효율성을 시사합니다[ 34 ]. VC 결핍은 또한 중요한 파골세포 및 골 흡수 유도제이자 염증 매개체로 작용하는 종양괴사인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 11(RANKL)의 발현 증가와도 관련이 있었습니다[ 29 ]. 최근 연구에 따르면 골다공증 쥐 모델에서의 골모세포 형성 및 파골세포 형성은 실제로 공유 세린/트레오닌 키나제 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 경로에 의해 조절되며 이는 비타민 C에 의해 미세 조정됩니다[ 35 ].
3.1.2. 시험관내 모델
이러한 결과는 시험관 내 연구에 의해 뒷받침됩니다.비타민 C 보충은 일차 소 골아세포의 분화를 유도하고 세포외 기질 콜라겐, 오스테오넥틴 및 오스테오칼신의 합성을 증가시켰습니다[ 36 ].VC-증강 콜라겐 합성에 의존하는 유사한 효과는 인간 골아세포 유사 세포에서 관찰되었습니다[ 37 ].아스코르브산만으로 말초 혈액에서 분리된 인간 단핵세포[ 38 ] 및 뼈 마우스 골수 유래 기질 세포[ 39 ]로부터 골아세포 분화를 유도하기에 충분했습니다.자발적 골절 마우스 모델에서 VC 보충은 최근 골아세포 분화 유전자의 프로모터 영역을 유도하는 것으로 나타났습니다[ 40 ]. 이번 발견은 비타민 C 섭취 시 골수 기질 세포에서 골아세포 분화 조절자인 오스테릭스(Osx)가 상향 조절되고 핵인자 E2 관련 인자 1(Nrf1)이 Osx 프로모터의 항산화 반응 요소(ARE)에 결합하게 하는 골아세포 형성 유도의 VC에 의한 또 다른 입증된 메커니즘과 일치합니다[ 41 ].
비타민 C가 연골세포 집단에 미치는 영향에 대한 연구는 모호한 효과를 가져왔습니다.초기 시험관 내 실험에서는 연골세포 분화 유도와 세포외 기질 생성 증가가 나타났습니다[ 42 ].나중의 세포 배양 기반 연구에서는 인간 관절 연골세포에서 VC의 용량 의존적 세포 사멸 촉진 효과가 입증되었습니다[ 42 ].산화 스트레스 조건에서 VC는 관절 연골세포를 손상으로부터 보호하고 세포외 기질 생성을 자극했지만 동시에 연골세포의 분화를 억제했습니다[ 43 ].VC로 강화된 기질 형성은 연골 세포주의 분화를 더욱 매개하는 것으로 밝혀졌습니다[ 44 ]. Prolyl Hydroxylase Domain-Containing Protein 2(Phd2)는 골아세포의 osterix 발현과 저산소 유도 인자 1α(HIF1α) 경로를 조절하여 비타민 C의 연골 및 뼈 효과의 매개체로 확인되었습니다[ 45 , 46 ]. Pgd2는 연골 세포와 골아세포 모두에서 고도로 발현되며 HIF1α를 수산화하여 분해하는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 골아세포 분화를 촉진하지만[ 46 ] 연골 세포 분화를 억제하는데, 이는 HIF1α 하류 표적 유전자에 의존합니다[ 40 , 41 , 47 ].
놀랍게도 시험관 내 연구에서는 파골세포 형성에 대한 비타민 C 보충의 억제 및 증진 효과[ 25 , 48 ]가 모두 보고되었습니다. 마우스 골수 배양에 대한 우아한 연구에서 이러한 불일치를 설명하면서 아스코르브산이 파골세포의 분화와 생존에 이중 역할을 할 수 있다고 제안했습니다. VC는 처음에는 산화제로 작용하는 것으로 제안되었고, 더 높은 산화 스트레스 수준이 파골세포 분화와 관련이 있는 것으로 나타났지만 나중에는 파골세포 사망을 유도했습니다[ 49 ].
3.2. 횡단면 연구
2000년 이후 발표된 17개의 단면 연구가 식별되었습니다.표 1). 대부분의 데이터는 주로 요추와 대퇴 경부에서 측정한 골밀도(BMD)를 비교했습니다. 두 출판물은 골다공증성 골절 위험을 평가했으며, 몇몇 연구 그룹은 분석에 골 대사 마커를 포함했습니다. 저자가 선택한 다양한 마커로 인해 결과를 비교하기가 매우 어렵습니다. 제시된 모든 연구에 포함된 총 환자 수는 10개국에서 약 43,000명에 달하지만 아프리카, 동유럽 및 서유럽, 중부, 동부 및 동남아시아, 중앙아메리카 국가는 대표되지 않았습니다. 대다수의 연구자들은 폐경 후 여성에게 주목했습니다[ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 ] . 그리고 6개의 연구[ 50 , 52 , 61 , 64 , 65 , 67 ]에만 남성 참가자가 포함되었습니다. 3개의 연구에서는 젊은 참가자도 평가했습니다[ 59 , 65 , 67 ].
VC 보충은 확인된 연구 중 두 연구에서만 논의되었습니다[ 56 , 62 ]. 장기간(2~10년) 아스코르브산을 정기적으로 보충하면 혈청 골 흡수 표지자인 C-텔로펩타이드 농도가 낮아지는 반면 알칼리성 인산가수분해효소(AP) 농도와 BMD 결과의 관계는 유의하지 않았습니다[ 56 ]. 보충 복용량에 대한 데이터는 표시되지 않았습니다. 고용량 아스코르브산(≥1000mg/d)에서는 초원위 및 중간 척추, 고관절 및 요추의 BMD가 더 높았으며 마지막 하나만 통계적으로 유의하지 않았습니다[ 62 ]. 긍정적인 연관성은 더 높은 식이 VC 섭취가 폐경 후 여성의 더 높은 BMD와 관련이 있음을 나타냅니다[ 50 , 51 , 53 , 54 , 55 , 58 , 59 , 61 , 63 ]. 그러나 여러 다른 그룹에서는 두 매개변수 간에 유의미한 관계가 없다고 보고했습니다[ 56 , 57 , 60 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 ]. 이 결과는 폐경 전후 여성의 VC 상태와 골밀도에 대한 다요인 분석에서 다시 확인되었습니다[ 65 ]. 아스코르브산 보충으로 이해되는 더 높은 VC 섭취는 폐경 전 여성의 더 높은 BMD와 관련이 있었습니다. 이 그룹에서 혈청 VC 수치와 BMD 또는 자가 보고 골절 유병률 간에는 상관 관계가 발견되지 않았습니다. 폐경 후 여성 그룹에서는 뼈와 VC 대사에 강력한 영향을 미치는 요인(흡연 및 에스트로겐을 사용한 호르몬 대체 요법)이 모델에 포함되었습니다. 이러한 요인에 대한 계층화 후, 비흡연자 및 에스트로겐 비사용자 그룹에서 혈청 VC 수치는 BMD와 역상관 관계를 보였습니다. 흡연 및 에스트로겐 사용자 그룹에서 아스코르브산 수치 증가는 골절 위험 감소와 관련이 있었습니다[ 65 ].
일반적으로 긍정적인 관찰은 대퇴 경부 및 요추 척추 BMD와 관련이 있습니다. 일부 연구에는 식단에서 매일 VC 섭취량이 연구 대상 인구에 따라 여성보다 약간 낮다고 보고된 남성도 포함되었습니다[ 52 , 64 , 67 ] 또는 더 높았습니다[ 61 , 65 ]. 혈청 VC 농도는 저에너지 골절 위험[ 52 , 65 ] 및 BMD 수준[ 61 , 65 , 67 ] 과 상관 관계가 있는 것으로 나타났지만 상관 관계가 없다는 보고도 있었습니다[ 64 , 67 ]. 식이 VC 섭취가 BMD에 미치는 긍정적 영향은 요추 BMD(통합 r = 0.15; 95% CI, 0.09–0.23)와 대퇴경부 BMD(통합 r = 0.20; 95% CI, 0.11–0.34; p < 0.05)에서 비타민 C 지향 식품의 식이 섭취가 유익한 효과를 보였다는 메타분석에서 얻은 누적 결과를 통해 확인할 수 있습니다[ 12 ]. 얻은 결과 간의 불일치는 수행된 검사의 프로토콜과 사용된 제외 기준의 차이 등에서 비롯될 수 있습니다.
제시된 연구의 대부분은 다양한 유형의 식품 섭취 빈도 설문지를 통해 얻은 데이터에서 비타민 C의 평균 일일 섭취량을 평가한 것에 기초했습니다. 이는 일반적으로 소비되는 음식과 음료에 대한 자세한 설명을 통해 습관적인 섭취량을 평가하기 위한 도구로 만들어진 표준화된 반정량적 설문 조사입니다. 현재 문헌에는 200개 이상의 다양한 양식이 있으며, 크기는 5~350개 항목에 이릅니다[ 69 ]. 제시된 연구의 연구자들은 79~220개 항목을 포함하는 양식[ 12 , 53 , 54 , 56 , 57 , 58 , 61 , 63 , 64 , 66 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ]과 24시간 식이 회상[ 50 , 51 , 55 , 59 , 65 , 76 ], 3~7일 식이 일기[ 52 , 58 , 60 , 67 , 77 ] 및 연구에 전념한 기타 설문 조사[ 63 ]를 사용했습니다. 비타민 C의 평균 일일 복용량을 평가하는 데 사용된 방법론의 다양성으로 인해 얻은 결과를 비교하는 데 어려움이 있을 수 있습니다. 다양한 제외 기준이 사용되었습니다. 일부 연구에서는 만성질환을 고려했지만, 다른 연구에서는 고려하지 않았습니다.
흡연은 뼈 대사와 위장관에서 VC 흡착에 영향을 미치는 중요한 요인으로 제안되었습니다. 코호트 간에 보고된 차이는 연구 참여자의 흡연 상태 차이에서 비롯될 수 있으며, 이는 분석에서 항상 고려되지 않았고 일부 연구에서는 제외 요인이었습니다. 흡연자 집단의 비타민 C 수치는 따르는 식단 유형에 관계없이 비흡연자보다 상당히 낮은 것으로 나타났습니다[ 78 ]. 호르몬 대체 요법은 혈청 비타민 C 수치를 변화시키지 않지만[ 79 ] 뼈 대사의 변화에 상당한 영향을 미칩니다. 아스코르브산만으로는 에스트로겐 대체 요법과 칼슘 보충제의 문서화된 이점을 대체할 수 없지만 가산 효과가 있는 것으로 보입니다[ 62 ]. 마찬가지로 비타민 C 대사 활동을 보다 신뢰할 수 있게 평가하려면 얻은 결과를 칼슘, 비타민 D 및 혈청 부갑상선 호르몬 수치의 결과로 보정해야 하는 것으로 보입니다. 위의 데이터를 고려하지 않으면 얻은 결과에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 대부분의 단면 연구에 실험실 테스트 요소가 포함되지 않았다는 점은 주목할 가치가 있으며, 이는 영양, 습관, 만성 질환 등에 대한 설문 조사에서 얻은 데이터에서 추론하는 데 제한이 있습니다. 거주 국가의 지리적 위치에 따른 비타민 D3 수치의 의존성은 관찰된 결과 간의 차이에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.
제시된 연구 중 비타민 C 섭취와 저에너지 골절 위험 간의 관계를 평가한 연구는 극소수에 불과했습니다. 그 결과에 따르면 비타민 C 섭취량이 많을수록 골절 위험 감소에 유익한 효과가 있지만, 이러한 관계는 남성에서만 관찰되었습니다[ 52 , 65 ]. Zeng 등이 준비한 메타분석[ 12 ]에 따르면 비타민 C 섭취 빈도가 높은 환자는 고관절 골절 유병률이 34%(95% CI, 6–53%) 더 낮은 것으로 결론지었습니다.
젊은 인구에 초점을 맞춘 관찰 연구는 거의 없습니다. 척추 크기 조정 BMD 측정에서 16~18세 소년 그룹에서 VC의 BMD에 대한 유익한 효과가 관찰되었습니다[ 67 ]. 폐경 전 여성의 경우 발꿈치와 대퇴부 전체 부위 측정에서 더 높은 BMD가 측정되었지만[ 59 , 65 ] 전신 BMD에서는 그렇지 않았습니다[ 66 ].
시험 그룹 모집, 선택된 종료점 및 평가 방법 측면에서 사용된 연구 방법론의 상당한 다양성이 연구 간에 관찰된 불일치의 이유일 수 있습니다. 그러나 대부분은 잠재적으로 긍정적인 영향을 나타냅니다. 아마도 더 넓은 실험실 계층화를 사용한 더 많은 연구가 임상적으로 신뢰할 수 있는 관찰 결과를 얻기 위해 필요할 것입니다. 또한 단면 연구는 항상 그러한 설계된 연구 동안 증명할 수 없는 잠재적 관계를 드러내는 역학 연구로 취급해야 합니다. 잘 특성화된 코호트 및 개입 연구에서 장기 관찰이 필요합니다. 해당 연구의 데이터는 아래에 제시되어 있습니다.
3.3. 사례 대조 연구
사례 대조 연구 유형은 유사한 단면적 설계에 비해 이점이 있는 것으로 보이며, 선택된 종료점(이 경우 골다공증)에서 시작하여 질병 발병 위험 요인에 대한 후향적 검색을 포함합니다. 그러나 사건 순서에 대한 분석이 가능하지 않아 인과관계의 증거를 제공하는 데 있어서의 역할이 크게 감소합니다. 지난 20년 동안의 이용 가능한 문헌에서 사례 대조 연구는 5건만 확인되었습니다(요약표 2). 이 연구의 목적은 식이 비타민 C 섭취 [ 71 , 75 , 76 , 80 ] 또는 혈청 농도 [ 71 , 76 , 81 ]와 골다공증 [ 75 , 81 ] 또는 저에너지 골절 [ 71 , 76 , 80 ] 위험 간의 관계를 확인하는 것이었습니다.
논의된 여섯 가지 연구 중 세 가지가 비타민 C와 골다공증성 골절 간의 관계를 평가했습니다. 그 중 두 연구에서 아스코르브산의 보호 효과가 입증되었습니다. Martínez-Ramírez 등의 연구[ 71 ]에서 그룹 간 식단에서 비타민 C의 일일 섭취량에는 차이가 없었지만 골절 환자의 혈청 농도가 낮았습니다. 또한 식단 섭취량과 혈청 수치 모두에서 비타민 C의 가장 낮은 사분위수(각각 <203mg/d 및 ≤1.48mg/L)가 가장 높은 골절 위험과 관련이 있었습니다. Sun 등의 연구[ 79 ]에서도 유사한 결과가 나타났지만 검사 대상 그룹에서 일일 VC 섭취량이 낮았고 혈청 VC 농도는 결정되지 않았습니다. 위의 두 연구에서 비타민 C 섭취량은 FFQ를 기준으로 평가되었지만 항목 수가 달랐습니다.
위와 대조적으로 Lumbers et al.[ 77 ]은 고관절 골절 환자와 골절이 없는 연령 및 성별이 일치하는 대조군에서 혈청 수치와 일일 비타민 C 섭취량(24시간 식이 회상)을 모두 평가했습니다. 골절군에서 아스코르브산 수치는 대조군(혈청 3.66 ± 2.50, p < 0.001; 식이 55.2 ± 38.8 mg/d)보다 높았습니다. 두 가지 이전 연구와 비교하여 관찰 결과가 일치하지 않는 가능한 원인은 식습관 데이터 수집 방식이 달랐고 대조군이 주간 센터에서 모집되었다는 사실일 수 있습니다. 게다가 전체 연구군에서 일일 섭취량이 극히 낮았고 다른 연구에 비해 1사분위와 2사분위수에 포함되었습니다. 그러나 저자들은 고관절 골절 환자의 혈청에서 높은 수준의 비타민 C를 병원 메뉴에 오렌지 주스가 있는 것과 연관시킨다.이로 인해 얻은 결과의 신뢰성을 평가하기 어렵다.또한 골절 이후 모집까지 걸린 시간이 달랐다(2주 대 6개월 이상).Matínez-Ramírez 팀은 부상 부위의 지속적인 염증과 치유와 관련된 비타민 C 혈장 수치의 잠재적인 변화로 인해 연구에 환자를 적격자로 선정하기 전에 골절 시점부터 최소 6개월의 유예 기간이 필요하다고 가정한다[ 71 ].
나머지 두 저자는 골다공증 진단을 받은 폐경 후 여성을 대상으로 했습니다.Maggio 팀[ 81 ]은 절단점 T-점수 ≤-3.5를 고려한 반면, Park et al.은 표준 T-점수 ≤-2.5를 사용했습니다[ 75 ].두 연구 모두 대퇴경부 BMD와 일일 비타민 C 섭취량 사이에 양의 상관관계를 보였습니다.또한 비타민 C 섭취량이 높은 환자(136.9~176.3mg/d)는 가장 낮은 섭취량(≤91.5mg/d)[75 ] 에 비해 골다공증 발병 위험이 유의하게 낮았고 혈청 비타민 C 농도도 유의하게 낮았습니다(5.28±0.65 대 9.77±2.31mg/L; p <0.001)[ 81 ].
3.4. 종단 및 전향 연구
제시된 세 번째 유형의 연구는 장기 전향적 관찰입니다. 연구 그룹에서 통합된 데이터를 얻은 여러 시점 덕분에 환경 요인에 대한 노출과 질병 발병 간의 관계에 대한 보다 신뢰할 수 있는 정보 출처를 제공합니다. 지난 20년 동안의 이용 가능한 문헌 중에서 장기 연구는 5개에 불과했습니다(표 3). 추적 기간은 2년에서 17년까지였으며 총 3천 명이 넘는 환자가 포함되었으며, 주로 폐경 후 여성이었습니다. 한 건을 제외한 모든 출판물[ 77 ]에서 일일 식단에 제공된 성분에 대한 평가는 표준 반정량적 FFQ 설문지를 기반으로 이루어졌습니다.
Sahni et al.만이 저에너지 고관절 또는 기타 비척추 골절을 연구의 종료점으로 선택했습니다. 그들은 918명의 노인 여성과 남성 그룹에 대한 15~17년 관찰 결과를 제시했습니다. 관찰 그룹에서 척추 외부에 위치한 100건의 고관절 골절과 180건의 기타 골절이 보고되었습니다. 분석에서 식이 VC와 고관절 및 비척추 골절 위험 간의 상관관계에서 보호적 경향이 관찰되었습니다. 요약 VC 섭취의 최상위 3분위수(중간값 > 300mg/d)와 고용량 보충제를 섭취한 그룹(중간값 260mg/d)에서 두 가지 유형의 골다공증성 골절 위험이 유의하게 낮았습니다. 대퇴경부의 BMD는 기준선에서 측정되어 최종 통계 분석에서 수정에 사용되었습니다. 제시된 나머지 연구에서 BMD 변화는 하드 종료점과 동일했으며 연구 그룹에 남성이 포함된 것은 두 가지뿐입니다[ 72 , 77 ]. 제시된 연구 중 첫 번째 연구[ 77 ]에는 70대와 80대(평균 연령 72세)의 남성 470명이 포함되었습니다. 영양 습관은 7일간의 음식 일기를 사용하여 추정되었으며, 흡연, 신체 활동, BMI와 같은 라이프스타일 및 인체 측정 변수도 데이터 분석에 고려되었습니다. 남성 연구 그룹의 경우 VC 일일 섭취량과 전체 고관절 BMD 손실 사이에 관련성이 관찰되지 않았습니다.
Sahni et al.은 관찰에 비슷한 연령대의 남성(평균 연령 75세)을 포함시켰습니다[ 72 ]. 4년의 비슷한 평균 추적 관찰을 거친 이 연구에서는 비타민 C 섭취량이 가장 높은 그룹에서 요추 척추와 대퇴골 원위부의 골 손실이 유의하게 낮았음을 보여주었습니다. 그러나 이 효과는 칼슘과 비타민 E 섭취량이 낮은 남성 흡연자 집단에서만 볼 수 있다는 점이 지적되었습니다. 두 연구의 결과는 상호 보완적이라고 볼 수 있지만, 비슷한 연령대, 관찰 기간, 같은 성별과 관련이 있더라도 비교하기 어렵습니다. 연구 설계의 다른 요소는 상당히 다릅니다.Kaptoge 등의 연구에서는 7일간의 음식 일지를 사용하여 식단 구성을 평가하고 총 고관절 BMD를 종료점으로 사용한 반면, Sahni의 관찰에서는 표준 반정량적 FFQ를 사용하여 영양소 섭취량을 평가하고 첫 번째 BMD 측정은 대퇴경부와 요추 척추 위치에서 이중 광자 흡수 측정기를 사용하여 수행했으며 후속 조치에는 X선 흡수 측정법을 사용했습니다.기준선에서 얻은 결과는 방법 간 비교를 가능하게 하기 위해 계산되었습니다.저자들은 X선 흡수 측정기 측정값이 이중 광자 흡수 측정기 측정값보다 낮다고 지적하지만[ 72 , 83 ], 이는 결과를 간단히 비교할 수 없게 하며 관찰된 효과의 품질과 크기에 영향을 미칠 수 있습니다.
위에 언급된 두 코호트에는 여성 인구도 포함되었습니다. 얻어진 결과는 다시 대조되는 것처럼 보이는데, Sahni의 [ 72 ] 연구에서는 일일 VC 섭취량과 BMD 변화 사이에 상관 관계가 없었기 때문입니다. Kaptoge et al.에서 설명한 인구에서는 [ 84 ] 식단에서 비타민 C의 일일 섭취량이 가장 낮은 그룹에서 중간 및 높은 섭취량에 비해 유의하게 더 큰 뼈 손실이 발견되었습니다. 각각 연간 -0.65%, -0.31% 및 -0.30%였습니다. 위에서 논의하지 않은 다른 두 가지 관찰 결과는 여성만 포함합니다. 187명의 폐경 후 여성으로 구성된 첫 번째 소규모 그룹은 영양 조사(구조에 대한 자세한 정보 없음), 카로티노이드의 혈청 농도 및 기준선과 4년의 추적 조사 후에 수행된 비우세 전완의 밀도 측정을 기반으로 했습니다. [ 70 ] 이 연구의 결과로, VC 섭취량이 많고 혈청 β-크립토잔틴 수치가 높은 그룹에서 골다공증 발병 위험이 통계적으로 유의하게 감소(OR = 0.16 95% Cl 0.03–0.95)한 것으로 나타났습니다. VC가 높고 β-크립토잔틴 수치가 낮거나 CV가 낮고 β-크립토잔틴 수치가 높거나 높은 다른 시험 그룹에서는 상관 관계가 관찰되지 않았습니다. 안타깝게도 기준 연구 그룹이 제한적이어서 4년 후에 새로 발병한 골다공증 사례가 15건에 불과했지만, VC 섭취량과 혈청 β-크립토잔틴 수치가 모두 높은 그룹에서는 2건에 불과했습니다. 게다가 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 비타민 D를 조정한 후에는 낮은 교차비의 통계적 중요성이 사라졌습니다. 연구된 영양소와 골다공증 발병 위험 간의 관련성이 없어서 얻은 결과가 나왔는지, 관찰된 그룹이 너무 작아서 그런 것인지 평가하기 어렵습니다.
우리가 확인한 마지막 연구는 또한 연구 시작 시 참가자가 중년(45~55세)이었던 유일한 연구였습니다[ 74 ].이 스코틀랜드 코호트는 요추 척추 밀도 측정법과 대퇴 경부 검사를 받은 891명의 여성을 모아 FFQ를 통해 영양 습관을 평가했습니다.데이터 분석 과정에서 지방산, 레티놀 및 VE와 같은 영양소와 뼈 밀도 변화의 수많은 연관성이 발견되었습니다.폐경 전 여성의 경우 대퇴 경부 내 뼈 밀도와 관찰된 BMD 변화 사이에 양의 상관관계가 입증되었으며, 두 경우 모두 음식 에너지로 조정되었습니다.
제시된 연구의 대부분에서 관찰 대상 환자 수가 천 명에 가깝지만, 여전히 그룹이 너무 작고 관찰 기간이 너무 짧아 식단과 함께 섭취한 비타민 C 수치와 골다공증 및 저에너지 골절 위험과의 연관성을 완전히 신뢰할 수 있는 그림으로 얻을 수 없습니다. 제시된 연구 중 중년 여성을 포함한 연구는 하나뿐이고 VC의 역할은 보조 정보로만 포함되었기 때문에 젊은 사람에 대한 정보는 특히 제한적입니다. 또한 남성에 대한 정보의 가용성이 제한적이며 중년 또는 젊은 남성에 대한 관찰 연구는 확인되지 않았습니다.
3.5. 개입 연구
개입 연구는 질병 발병의 치료 또는 예방에 약물이나 식이 보충제를 사용하는 것의 임상적 이점을 결정할 수 있는 유일한 연구입니다. 이 경우 골다공증의 예방 및 치료에 아스코르브산 보충제의 유용성을 결정하는 것입니다. 그러나 지난 20년 동안 그러한 연구가 수행된 적은 거의 없습니다(표 4). 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구가 가장 신뢰할 수 있는 것으로 간주됩니다. 우리가 아는 한, 무작위화와 이중 맹검 설계를 사용한 연구는 두 건뿐이고 무작위화만 사용한 연구는 두 건뿐입니다.
Ruiz-Ramos 등의 팀이 멕시코에서 실시한 최초의 무작위 이중맹검 연구에서는 90명의 노인(남성과 여성 모두)을 모은 후, 이들을 3개 그룹으로 나누었습니다.한 그룹은 위약을 받았고, 두 그룹은 12개월 동안 비타민 E(400IU)와 각각 500mg 또는 1000mg의 VC를 보충 받았습니다[ 82 ].만성 질환과 흡연 상태는 제외 요인으로 사용되지 않았습니다.일상적인 영양 습관과 혈청 VC 및 VE 농도는 통제되지 않았습니다.통계적으로 유의미하게 더 작은 고관절 뼈 손실은 위약 대조군에 비해 가장 높은 VC 섭취군에서 관찰되었으며 요추 척추 밀도에는 유사한 관계가 없었습니다.
두 번째 이중 맹검 시험에는 33명의 노인 남성 참가자가 무작위로 두 그룹으로 나뉘었습니다. 위약 또는 VC 1000mg 및 VE 235mg 보충제와 연결된 근력 운동 프로그램(주 3회)[ 85 ]. 참가자는 건강하고 심각한 장애가 없으며 스테로이드나 항산화 보충제를 사용하지 않았으며 포함되기 전에 체계적으로 훈련하지 않았습니다. 식이 습관은 4일간의 일기 등록을 통해 평가했습니다. 위약군에서 항산화제를 추가로 보충받은 사람에 비해 요추 척추의 상당한 BMD 증식이 보고되었습니다. 총 고관절 BMD의 증가는 위약군에서만 관찰되었고 대퇴경부와 전신 밀도는 두 그룹 모두에서 변화가 없었습니다. 비타민 C와 E 보충제가 저항 운동이 뼈 리모델링에 미치는 긍정적 효과를 제한하는 것으로 보입니다. 그러나 이 연구는 단기간(12주) 동안 소수의 자원봉사자를 대상으로 수행되었으며 흡연 상태나 1차 VC 혈청 수치는 고려되지 않았습니다. 영어: 더 긴 6개월 추적 조사를 실시한 유사하게 예측된 연구[ 86 ]에서 체계적인 저항 훈련의 이점을 얻기 위한 항산화 보충제의 유사한 제한 효과는 나타나지 않았습니다. 항산화 보충제, 체계적인 신체 활동 및 두 개입의 연결이 있는 그룹 간에는 차이가 관찰되지 않았습니다. 위의 모든 사례에서 요추 척추 BMD의 안정화가 관찰되었지만 위약군에서는 BMD가 상당히 감소했습니다. Mainini et al.의[ 87 ] 연구에서 아스코르브산과 비타민 E, 셀레늄 및 알파-리포산이 연결된 것과 Masse et al.의[ 73 ] 비타민 B6 및 프로린이 연결된 것과 유사한 결과가 나타났습니다. 두 연구 모두에서 위약군은 뼈 손실을 경험한 반면 개입은 혼합된 결과(뼈 질량의 눈에 띄는 증가[ 88 ] 또는 뼈 손실 억제[ 87 ]) 와 연결되었습니다 .
다른 제시된 임상 시험에서는 골 대사의 실험실 마커만 고려되었습니다.그 중 첫 번째는 Stunes [ 86 ] 및 Chuin [ 88 ]과 유사한 설계를 가진 연구로, 근력 운동 프로그램이 테스트된 개입 중 하나였습니다.Maïmoun 팀 [ 68 ] 파일럿 연구는 9명의 노인 여성과 4명의 남성을 모집하여 VC(500mg) 및 VE(100mg) 보충제를 8주 동안 복용하고 주 3회 1시간씩 감독하에 훈련하는 실험에 참여시켰습니다.비타민 D, 칼슘, 부갑상선호르몬 및 골 대사 인자의 혈청 농도를 측정했습니다.2개월 후, 비타민 D 혈청 수치와 골 알칼리성 인산가수분해효소가 상당히 증가했으며, 이는 칼시오트로픽 호르몬 프로필이 개선되었음을 시사합니다.유감스럽게도 이 연구에서는 BMD를 평가하지 않았으므로 임상적 효과를 평가하기 어렵습니다.
지금까지 수행된 두 가지 개입 연구[ 83 , 89 ] 의 경우 , 단일 요법으로서 VC 보충의 효과를 평가했습니다. 두 경우 모두 500mg의 아스코르브산을 12주와 13주 동안 보충했지만 위약 대조는 아니었습니다. Bjarnson 등의 연구[ 83 ]에서 VC 보충과 플루바스타틴과의 조합은 연구된 골 대사 표지자(알칼리성 인산가수분해효소 포함)에 유의미한 변화를 일으키지 않았습니다. Chavan 팀의 관찰[ 90 ]에서는 다른 결과가 얻어졌는데, 알칼리성 인산가수분해효소 농도와 타르트레이트 내성 산성 인산가수분해효소, 말론디알데히드, 칼슘 이온, 글루타치온 환원효소 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제의 농도가 유의미하게 감소한 것이 확인되었습니다. 이 효과는 비타민 E만 보충한 그룹(적혈구 감소로 글루타치온과 알칼리성 인산가수분해효소 수치가 감소)과 비타민 C만 보충하고 두 가지 항산화제를 동시에 보충한 그룹에서 모두 관찰되었습니다. 관찰된 결과는 파골세포 활동의 감소와 산화 스트레스를 방지하는 메커니즘의 조절을 나타낼 수 있으며, 이는 뼈 회전 메커니즘과 직접 관련이 없습니다.
개입 연구에 대한 프로토콜이 매우 다양하기 때문에 이들에서 얻은 결과를 비교하기 어렵다. 현재 이용 가능한 연구 중 3건의 개입 기간은 1년이었고 다른 것들은 상당히 짧았다. 게다가 관찰 대상도 소규모였다(가장 큰 규모의 시험에는 90명의 참여자가 포함됨[ 82 ]). VC를 위약과 비교한 연구는 없었다. 단 2건[ 83 , 89 ]에서만 단독 요법으로 사용했다. Masses 등의 연구에서 관찰 대상이었던 젊은 집단에서 보충제의 효과도 확인하기 어렵다. 지금까지 체계적인 VC 보충제의 이점에 대한 명확한 증거는 없지만, 유익한 효과가 있다는 전제가 있다. 그러나 젊은 사람과 노인 모두로 구성된 대규모 집단에 대한 장기 연구를 수행하고 아스코르브산 보충제의 개별 효과를 평가할 필요가 있다.
4. 결론
건강에 미치는 영양의 영향은 매우 매력적인 주제입니다. 매일 신체에 전달되는 식이 화합물은 신진대사를 조절하고 유기체의 적절한 발달과 기능에 필요한 영양소를 제공함으로써 신체 기능에 상당한 영향을 미칩니다.
비타민 C가 골격계에 미치는 상당한 영향을 확인하는 많은 시험관 내 및 동물 모델 연구가 있습니다. 가정된 다방향 효과는 파골세포 활동 억제 및 I형 콜라겐 합성 증가에 의한 골모세포 성숙 자극에서 유전자 전사, DNA 및 히스톤 메틸화 조절에 이르기까지 다양합니다. 괴혈병의 형태로 나타나는 심각한 비타민 C 결핍의 임상적 양상도 의심할 여지가 없으며 이미 고대에 설명되었습니다. 그러나 심각한 결핍이 없는 사람들에게 비타민 C 보충제가 유익한 효과를 미친다는 증거는 그렇게 명확하지 않습니다. 다양한 임상 시험, 소규모 환자 그룹, 다양한 후속 조치 시간 및 보충 일정으로 인해 효과를 명확하게 평가하기 어렵습니다. 또한 일부 개입 연구는 뼈 질량 증가의 형태로 예상한 결과를 가져오지 못했습니다. 지금까지 사용 가능한 데이터로는 골다공증 예방 및 치료에 비타민 C 보충제의 유용성을 명확하게 평가할 수 없습니다. 그러나 식단에 적절한 VC 함량이 뼈 대사에 유익한 영향을 미치는 것으로 보이므로 비타민 C가 함유된 제품이 풍부한 적절한 식단의 유익한 영향에 주목할 가치가 있습니다. 이는 하루에 야채와 과일을 5회 섭취하라는 현재 권장 사항의 일부입니다. 현재 아스코르브산 보충제의 임상적 효능은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 환자에게 적절하고 균형 잡힌 식단을 따르도록 권장하는 것이 가장 적절한 접근 방식인 것으로 보입니다. 명확한 결론을 도출하려면 광범위한 인구에 대한 장기 관찰과 다양한 환자 하위 그룹에서 통합 연구 설계에 따른 장기간 개입 연구가 필요합니다.
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