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알츠하이머병(AD)은 빠르고 진행성 신경퇴행성 질환으로 노인성 치매의 주요 원인을 나타냅니다. 임상적 특징은 기억 상실, 인지 및 행동 장애입니다[ 1 ]. 병리학의 특징은 아밀로이드 β(Aβ)에 의해 형성된 노인성 반점과 응집된 과인산화된 타우 단백질에 의해 형성된 신경섬유 엉킴(NFT)의 존재입니다[ 2 , 3 ]. AD의 유병률은 65세 이상 인구의 10~30%이고 발생률은 1~3%입니다. 가족성 AD는 Aβ 처리에 관여하는 유전자의 돌연변이를 유전받은 소수의 환자에게 나타나며 조기에 발병(약 45세)하는 것이 특징입니다. 그러나 대부분의 경우(환자의 95% 이상) AD는 약 80~90세에 늦게 발병하는 산발적 형태로 나타나며 뇌에서 Aβ 청소의 결함으로 인해 발생합니다[ 4 ]. 특히, 프레세닐린 1(PSEN1), 프레세닐린 2(PSEN2) 및 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 인코딩하는 유전자의 돌연변이는 조기 발병 AD와 관련이 있는 반면, 아폴리포단백질 E APOE 유전자의 ε4 및 ε2 변이는 AD 감수성에 영향을 미칠 수 있습니다[ 5 ].
Aβ는 I형 막 당단백질인 APP의 절단에 의해 형성된다. 그러나 APP는 단순한 Aβ 전구체가 아니라 정상적인 뇌 기능에 참여한다. 실제로 그 역할이 완전히 명확하지는 않지만 뇌 발달, 기억 및 시냅스 가소성에 관여한다. APP에는 APP 695 , APP 751 및 APP 770 의 세 가지 동형이 있으며 , 이는 엑손 7과 8의 대체 스플라이싱에 의해 생성된다. 뇌에서는 APP 695 동형이 주로 발현된다[ 6 ]. APP는 아밀로이드 생성 경로와 비아밀로이드 생성 경로의 두 가지 경로에 의해 대사될 수 있다[ 6 ]. 비아밀로이드 생성 경로에서 APP는 위치 17에서 α-secretase에 의해 절단되어 C-말단 단편(CTF) α 및 APPsα를 생성하며, 이는 신경 보호 작용을 나타내는 것으로 보인다. 이 경우 α-secretase는 Aβ 펩타이드 영역 내부의 APP를 절단하여 Aβ 형성을 방지합니다[ 7 , 8 ]. 대신 아밀로이드 생성 경로는 β 및 γ-secretase라는 두 효소의 연속적인 작용을 수반하여 Aβ를 생성합니다. β-secretase는 APP를 생성하는 APPsβ와 CTFβ, C99[ 2 , 7 ]를 절단합니다. β-secretase 1(BACE1)은 뇌에서 가장 중요한 β-secretase입니다. PSEN1과 PSEN2는 γ-secretase의 활성을 조절하는 역할을 하며, 이러한 이유로 이러한 유전자의 돌연변이는 γ-secretase 활성을 변화시키는 Aβ 형성을 증가시킬 수 있으며, 앞서 말했듯이 조기 발병 형태의 AD와 관련이 있습니다. CTFβ는 γ-secretase에 의해 절단된 후 서로 다른 크기의 Aβ 펩타이드가 방출됩니다[ 2 , 7 ]. Aβ 1–40 은 뇌에서 가장 풍부한 Aβ 형태이지만 Aβ 1–42는 응집되어 올리고머를 형성하는 경향 때문에 더 독성이 강하고 AD와 관련된 Aβ 동형입니다[ 9 , 10 , 11 ]. 핵이 형성된 후 응집은 올리고머와 불용성 섬유를 계속 형성합니다. 섬유는 연합하여 Aβ 1–40 , Aβ 1–42 및 기타 구성 요소를 포함하는 플라크를 형성합니다[ 12 ]. 처음에는 플라크가 AD의 주요 병리학적 요소로 간주되었지만 현재는 실제 손상 요인은 AD의 인지 저하 정도와 상관 관계가 있는 수치인 Aβ 1–42 올리고머 로 표현될 수 있다고 생각됩니다 [ 13 , 14 ]. 또한, 올리고머 Aβ 1–42 는 섬유형 Aβ 1–42 에 비해 산화 스트레스 표지자를 현저히 증가시키고 산화 스트레스의 결과로 세포사멸도 증가시키는 것으로 나타났습니다 [ 15].
AD에서 Aβ 뇌 수치의 변화는 생산 변화뿐만 아니라 청소 변화로 인해 발생할 수 있습니다. 청소는 분해 효소 활성화와 수용체 매개 세포 및 혈관 청소를 포함한 다양한 경로를 통해 매개됩니다. 수용체 중 저밀도 지단백 수용체 관련 단백질 1(LRP1)은 Aβ 청소를 매개합니다. 또한 P-글리코단백도 Aβ 청소에 관여합니다. Aβ는 네프릴리신, 인슐린 분해 효소(IDE), 엔도텔린 전환 효소를 포함한 일부 펩티다제에 의해 분해됩니다[ 2 ].
산화 스트레스는 AD 시작 및 진행에 관련된 주요 요인 중 하나입니다[ 16 ]. 실제로 뇌는 에너지 요구와 산소 소모의 결과로 산화적 손상에 특히 민감합니다. 특히, 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 Aβ가 산화 스트레스 증가의 원인으로 보이며 과산화수소(H2O2), 지질 과산화물, 단백질 산화 및 산화 스트레스 표지자 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다 [ 7 , 16 , 17 ] . 특히 Aβ 1–42 올리고머는 지질막에 삽입되어 α-나선을 형성하고 반응성 산소종(ROS) 생성을 시작하여 지질 과산화 및 단백질 산화를 유발할 수 있습니다[ 7 ]. 게다가 세포막의 유동성을 교란시킵니다[ 18 ]. 생성된 ROS는 뇌 분자에 산화적 손상을 유발할 수 있습니다. 다양한 연구에서 Aβ에 노출된 세포에서 ROS 생성이 증가하여 세포 사멸이 유도됨이 나타났습니다[ 18 , 19 ]. De Felice et al.[ 20 ]은 Aβ 올리고머가 N- 메틸-d- 아스파르트 수용체(NMDA-R) 활성화를 포함하는 메커니즘을 통해 ROS 형성을 유발한다는 사실을 발견했습니다 [ 20 ].
차례로 산화 스트레스는 Aβ 생산을 증가시킬 수 있습니다. 실제로 미토콘드리아 기능 장애는 ROS 생산을 증가시켜 높은 수준의 Aβ를 유도합니다[ 21 ]. 게다가 산화 스트레스는 Aβ 응집을 증가시키고 타우 인산화와 중합을 촉진하여 AD의 개시와 진행을 촉진할 수 있습니다[ 16 ].
또한 Aβ가 tau 병리학의 가속화를 유도하는 것으로 보이며, 이에 관하여 Aβ 1–42 올리고머가 tau 과인산화를 촉진하여 시냅스에 독성 효과를 미치는 것으로 관찰되었다[ 22 , 23 ]. tau 단백질은 미세소관을 안정화시키는 역할을 한다. AD에서 tau 단백질은 과인산화된다. 과인산화된 tau는 미세소관과의 결합을 감소시키고 tau 응집을 유도하여 NFT를 형성한다. 과인산화된 tau는 신경 기능을 방해하고 미세소관 불안정화와 축삭 수송 손상을 일으킨다[ 24 ].
2. 비타민E
비타민 E라는 용어는 식물에 존재하는 다양한 지용성 화합물을 말하며, 토코페롤과 토코트리에놀이라고 구분할 수 있습니다. 이는 불포화 측쇄의 존재, 즉 3개의 이중 결합으로 구분할 수 있습니다. 각 클래스에는 4개의 동족체가 있으며, 8개의 멤버는 α-, β-, γ-, δ-토코페롤과 메틸기의 수와 위치를 기준으로 α-, β-, γ-, δ-토코트리에놀이라고 구분됩니다[ 25 ].
비타민 E는 인간에게 필수적인 미량 영양소로 세포막의 무결성을 유지하는 데 유용합니다. 비타민 E에 대한 권장 일일 섭취량은 국가마다 3~15mg 사이이며 연령에 따라 다릅니다[ 26 ]. 아몬드, 땅콩, 올리브, 야자유, 카놀라, 옥수수, 대두와 같은 씨앗과 식용유에는 토코페롤과 토코트리에놀이 많이 포함되어 있는 반면 과일과 채소와 같이 지질 수치가 낮은 식물성 식품에는 그 양이 매우 적습니다[ 27 ].
비타민 E의 주요 역할은 항산화 작용으로, 생체 내에서 가장 중요한 친유성 라디칼 소거 항산화제입니다. 비타민 E는 주로 수소 원자 전이 반응에 의해 자유 라디칼을 소거하여 비라디칼 생성물과 비타민 E 라디칼을 얻고, 이 라디칼은 다른 라디칼과 반응하여 안정된 생성물을 생성하거나, 지질을 공격하거나, 비타민 C나 유비퀴놀과 같은 환원제와 반응하여 비타민 E를 재생합니다[ 28 ]. α-토코페롤은 조직에서 비타민 E의 주요 형태이기 때문에 가장 많이 연구되었습니다. α-토코페롤은 지단백질과 세포막에서 사슬 절단 항산화제 역할을 하여 지질 과산화를 제한하고 막 무결성을 유지합니다[ 26 ]. 그러나 일부 연구에서 토코트리에놀이 건강 개선 특성이 다르고 α-토코페롤에 비해 항산화 능력이 더 좋을 수 있음이 밝혀졌습니다[ 29 , 30 ].
비타민 E는 뇌를 포함한 다른 과정과 조직 및 기관 발달에 중요한 요소입니다. 강력한 항산화 작용 외에도 비타민 E는 신호 전달 및 유전자 조절 분자로 작용할 수 있으며, 세포막에 비타민 E가 흡수되면 항산화 활성과 독립적인 분자 메커니즘을 통해 신호 전달을 조절하는 막 관련 및 통합 단백질의 활성에 영향을 미칠 수 있다는 것이 관찰되었습니다[ 26 ].
비타민 E는 뇌에서 중추적인 역할을 합니다. 실제로 인간의 α-토코페롤 전달 단백질(TTP) 유전자 TTPA 의 돌연변이와 Ttpa − / − 녹아웃 마우스 모델에서 발생하는 가족성 증후군 비타민 E 결핍증(AVED)의 병리학적 증상은 신경학적 증상으로 나타납니다[ 31 ]. TTP는 α-토코페롤의 수치와 분포를 조절하며 뇌에서 TTP의 높은 발현이 발견되었는데, 이는 이 단백질이 취약성이 높은 뇌에 항산화 보호 기능을 제공한다는 것을 나타냅니다[ 32 ]. 게다가 뇌에서 비타민 E의 반감기는 다른 기관에 비해 느리기 때문에 중추 신경계(CNS) 비타민 E 수치를 조절하는 특정 메커니즘이 존재하고 α-토코페롤의 농도가 뇌 영역마다 다르다는 것을 시사합니다[ 32 ].
비타민 E 결핍과 관련된 문제는 항산화 보호의 상실과 그에 따른 생물학적 막의 무결성과 기능을 손상시키는 ROS 축적으로 인해 발생할 수 있습니다.세포 수준에서 비타민 E 결핍은 신경 세포의 퇴화를 유발합니다.특히 소뇌에서 α-토코페롤의 중요성을 연구하기 위해 TTP 단백질이 결핍되어 비타민 E 결핍과 산화 스트레스의 모델을 나타내는 Ttpa − / − 마우스를 사용했습니다.이 마우스가 α-토코페롤이 보충된 식단을 섭취하더라도 혈장 비타민 E 수치만 정상으로 보였지만 소뇌와 전두엽 피질의 수치는 약간 증가하여 뇌에서 TTP의 주요 역할을 시사합니다.비타민 E 결핍은 단백질 니트로실화 수치가 높아서 시사하는 것처럼 소뇌 산화 스트레스의 증가를 유발했지만 부분적으로는 식이 비타민 E 보충으로 예방되었습니다. 또한 비타민 E 결핍은 세포 위축을 유발하고 Purkinje 신경 세포의 수상돌기 분지를 감소시켜 비타민 E 보충으로 예방할 수 있는 인지적 결함을 유발했습니다. 이러한 데이터를 종합해 보면 적절한 비타민 E 수치가 Purkinje 신경 세포의 해부학적 무결성과 생리적 기능에 필수적임을 알 수 있습니다[ 33 ]. 나아가 비타민 E 결핍은 세포 손상뿐만 아니라 운동 조정 장애, 인지 기능, 운동 실조 및 지질 과산화와도 관련이 있습니다[ 33 , 34 , 35 ]. 특히 Ttpa − / − 마우스 뇌에서 지질 과산화가 상당히 증가한 반면, α-토코페롤 보충은 지질 과산화와 신경학적 증상 발병을 예방했습니다[ 34 ]. Fukui 등[ 36 ]은 장기간 비타민 E 결핍이 뇌 산화 증가를 통해 마우스의 인지적 결함을 유발한다는 것을 보여주었습니다. 마우스는 생후 1개월에서 3개월 또는 6개월까지 비타민 E 결핍 식단을 섭취했습니다. 비타민 E 결핍 3개월령 마우스에서는 인지기능 저하가 관찰되었다. 또한, 6개월령 비타민 E 결핍 마우스에서는 대뇌피질, 소뇌, 해마의 지질 과산화산물이 유의하게 증가하였다. 혈청 콜레스테롤 함량은 비타민 E 결핍군 두 마우스 모두에서 유의하게 증가하였다[ 36 ].
3. 비타민 E와 알츠하이머병(AD)
흥미롭게도, 시험관 연구에서는 비타민 E가 Aβ에 의해 유도된 산화 스트레스를 상쇄할 수 있음을 보여주었습니다[ 37 , 38 ]. 특히, Yatin et al.[ 38 ]은 비타민 E 가 일차 쥐 배아 해마 신경 세포 배양에서 Aβ 1-42 유도 단백질 산화, ROS 생성 및 신경 독성을 예방할 수 있었으며 , 아마도 Aβ 유도 자유 라디칼을 소거함으로써 가능함을 보여주었습니다[ 38 ]. 나아가, Tamagno et al.[ 39 ]은 Aβ 펩타이드가 4-하이드록시노네날(HNE), H 2 O 2 , 지질 과산화 및 티오바르비투르산 반응성 물질(TBARS) 생성 의 증가로 입증된 것처럼 산화 스트레스를 유도했으며, 세포 사멸, 카스파제 3 활성화 증가, 시토크롬 c 방출 및 폴리-ADP 리보스 중합효소(PARP) 절단을 동반한다는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 이러한 효과는 α-토코페롤에 의해 예방되었습니다[ 39 ]. 세포 생존력 감소와 산화 스트레스 외에도 세포를 Aβ 1–42 에 노출시키면 인지질과 유비퀴논-10 수치가 현저히 감소하고 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 α3 및 α7 서브유닛 수치도 감소합니다. 그러나 비타민 E 전처리는 이러한 변화를 부분적으로 예방했습니다. 이러한 결과는 Aβ로 유도된 지질 과산화가 AD의 병인에 관련된 막 지질 구성의 변화와 nAChR의 발현 감소를 일으킬 수 있음을 시사합니다[ 40 ].
또한 산화 스트레스는 쥐 해마에서 Aβ 유사 물질과 세포 사멸을 유도하여 인지 기능 장애를 유발합니다. 그러나 비타민 E 보충으로 항산화 작용 덕분에 기억력 저하와 세포 사멸이 예방되었습니다[ 41 ].
Aβ 1–42 는 산화 스트레스를 통해 마우스 성상세포에서 성인 뇌의 주요 글루타메이트 수송체인 글루타메이트 수송체-1(GLT-1)의 표면 발현을 감소시키고 세포막에서 GLT-1 유비퀴틴화 및 잘못된 위치 지정을 유발하여 방출된 글루타메이트의 세포 외 수명을 연장시켰지만 이러한 효과는 비타민 E의 수용성 유사체인 트롤록스[ 42 ]에 의해 방지되었습니다.
Aβ로 유도된 산화적 손상은 신경 전구 세포(NPC)에 대해서도 신경 독성을 유발했습니다. 실제로 Aβ 1–40은 NPC의 발달과 분화를 차단했으며, 이는 단백질 카르보닐과 지질 과산화 생성물(예: HNE 및 말론디알데히드(MDA)) 수치 상승 및 Aβ 단량체와 올리고머 축적과 관련이 있었습니다. 비타민 E로 치료하면 이러한 효과가 부분적으로 없어져 Aβ가 산화적 손상을 통해 신경 발생에 영향을 미치지만 비타민 E는 신경 과정의 감소된 형성을 상쇄할 수 없다는 것을 시사합니다[ 43 ].
그러나 비타민 E의 일부 생물학적 효과는 항산화 작용에 의존하지 않았지만 AD에 관련된 유전자의 발현에 영향을 미쳤습니다. 실제로 비타민 E 결핍은 해마의 유전자 발현에 영향을 미치고 특히 비타민 E에 의해 조절되는 유전자는 호르몬과 호르몬 대사, 신경 성장 인자(NGF), 세포 사멸, 도파민성 신경 전달, Aβ 및 최종 당화 생성물의 청소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[ 44 ]. 특히 이 연구에서 쥐는 9개월 동안 비타민 E 결핍 또는 표준 식단을 섭취했습니다. 비타민 E가 없는 식단을 섭취한 쥐는 신경 세포 생존을 촉진하는 신경 영양인 NGF의 발현이 감소했습니다. 도파민 시스템에 관련된 유전자 중 나트륨 의존성 도파민 수송체와 D3 도파민 수용체는 비타민 E가 없는 식단을 섭취한 쥐에서 하향 조절되었습니다. 또한 이러한 쥐에서는 APP에 결합하여 안정화시키는 APP 결합 단백질 구성원 1과 Aβ에 결합하여 수송하는 알부민의 전구체인 전알부민의 발현이 감소했습니다[ 44 ].
3.1. AD 동물 모델에서 비타민 E 보충의 효과
AD에서 산화 스트레스의 중요한 역할은 이미 입증되었지만, 산화 스트레스는 Aβ 플라크가 형성되기 전인 AD 초기에 발생한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 실제로 다양한 AD 모델을 사용하여 지질 과산화 증가로 나타난 것처럼 산화 스트레스가 증가한다는 것이 입증되었습니다[ 45 , 46 ]. 게다가 항산화 효소인 글루타치온 퍼옥시다제와 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)의 활성도 증가했습니다[ 46 ]. 주목할 점은 이러한 변화가 Aβ 플라크와 NFT 형성에 앞서 발생하여 AD에서 산화 스트레스가 일찍 발생한다는 것을 나타냅니다[ 45 , 46 ]. 흥미롭게도 산화 스트레스 마커 수치 증가와 관련하여 비타민 E 수치가 감소하고 글루타치온(GSH)도 감소했습니다[ 46 ]. 이러한 결과는 AD에서 산화 스트레스가 병인 메커니즘이라는 중요성을 보여주는 것 외에도 항산화 화합물을 사용하면 AD 예방/치료에 유용할 수 있음을 시사했습니다. 특히, 앞서 언급한 AD 모델에서 강력한 항산화 작용 덕분에 감소가 입증된 비타민 E는 질병 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있는 적합한 화합물일 수 있습니다. 비타민 E 보충제의 효능을 평가하기 위해 비타민 E가 건강상의 이점을 제공한다는 것을 입증한 다양한 실험 연구가 수행되었습니다.
비타민 E의 작용은 Aβ 1–42를 주입한 쥐에서 Aβ 독성에 대해 테스트되었으며 , Aβ 주입 3일 전부터 경구 투여하면 학습 및 기억력 결핍이 예방되는 것으로 나타났습니다[ 47 ]. 그러나 이 연구에서 Aβ를 투여한 쥐는 산화 스트레스가 증가하지 않았으며 비타민 E의 항산화 작용은 입증되지 않았습니다.
Aβ 1–42를 처리한 마우스는 기억력 결핍과 산화 스트레스 증가를 보였으며, 이는 해마와 대뇌 피질에서 세포질 Cu, Zn-SOD 및 미토콘드리아 Mn-SOD의 활동이 증가하고 지질 과산화 표지자인 MDA와 동일 영역의 단백질 카르보닐이 증가함으로써 입증되었습니다. 그러나 Aβ 주사 7일 전부터 경구로 투여한 α-토코페롤은 기억력 결핍을 포함한 Aβ 1–42 유도 효과를 상당히 약화시켰습니다[ 48 ].
Nishida et al. [ 49 ]은 뇌의 α-토코페롤 결핍으로 인해 산화 스트레스가 발생하는 Ttpa − / − TTP 녹아웃 마우스와 APPsw AD 형질 전환 마우스를 교배하여 얻은 이중 돌연변이 마우스 모델에서 α-토코페롤 결핍의 영향을 연구했습니다.α-토코페롤 결핍 식단을 받은 이중 돌연변이 Ttpa − / − APPsw 마우스는 APPsw 마우스 와 비교하여 모리스 수중 미로, 새로운 사물 인식 및 맥락적 공포 조절 테스트에서 더 심각하고 조숙한 인지 기능 장애를 보였으며 Aβ 침전물이 증가했습니다.그러나 Ttpa − / − APPsw 마우스에 α-토코페롤을 보충하면 인지 기능 장애의 발병을 부분적으로 예방하고 피질과 해마에서 Aβ 침전물을 감소시켰습니다. 그러나 상태의 개선을 얻었더라도 회복이 완전하지는 않았는데, 아마도 α-토코페롤을 보충한 후에도 Ttpa - / - 마우스의 뇌에서 야생형(WT) 마우스에 비해 α-토코페롤의 10%만 회수될 수 있기 때문일 수 있습니다[ 49 ].또한 같은 그룹에서 α-토코페롤 결핍으로 인한 산화 스트레스가 뇌와 혈액에서 Aβ 클리어런스를 손상시켜 결과적으로 Ttpa - / - APPsw 마우스 뇌와 혈장에 Aβ가 축적되었고, 이는 α-토코페롤 보충 식단에 의해 감소되었음을 보여주었습니다[ 50 ].그러나 α-토코페롤 결핍은 Aβ 생성에 영향을 미치지 않았는데, Ttpa - / - APPsw 마우스의 뇌에서 APP mRNA와 APP-β, -α, -γ/ε의 C-말단 단편 단백질 수준이 APPsw 마우스 에 비해 증가하지 않았기 때문입니다.대신 Aβ 축적은 Aβ 클리어런스가 감소했기 때문입니다. 실제로, Aβ 분해 펩티다아제 IDE의 발현 수준은 Ttpa − / − 마우스 뇌에서 감소했습니다. 또한, Aβ 응집은 WT와 비교하여 Ttpa − / − 마우스의 뇌에서 증가했습니다. Ttpa − / − APPsw 마우스는 혈장 Aβ 1–40 과 Aβ 1–42 가 모두 현저히 증가했습니다 .영어: 수준은 α-토코페롤 보충 식단을 섭취한 마우스에서 부분적으로 감소했습니다.혈장 내 Aβ 축적은 또한 혈액에서의 클리어런스 손상으로 인해 발생했습니다.실제로 Aβ를 간세포로 운반하는 Aβ 수용체인 LRP-1 수준이 Ttpa − / − 마우스 간의 세포막 분획에서 감소한 것으로 발견되어 혈액 내 Aβ 클리어런스가 감소했으며 이는 Ttpa − / − APPsw 마우스 혈장에서 Aβ 수준이 증가한 것을 설명할 수 있습니다[ 50 ].이러한 결과를 종합하면 AD 모델에서 비타민 E 결핍은 인지 장애와 Aβ 축적을 유발했지만 비타민 E 보충은 이러한 상태를 적어도 부분적으로 회복시켰음을 보여주었습니다.
혈장 인지질 전달 단백질(PLTP)은 비타민 E 전달에서 주요 역할을 하며, 이 단백질의 결핍은 생쥐의 뇌 비타민 E 수치를 감소시켰습니다. PLTP- 녹아웃( PLTP -KO) 생쥐는 산화 스트레스와 뇌 Aβ 1–42 수치가 증가하는 반면, 시냅스 기능 마커인 시냅토피신의 발현은 감소했습니다. 게다가, PLTP -KO 생쥐는 Aβ 25–35 주사 후 1주일 만에 기억력 결핍이 나타났습니다 . PLTP -KO 생쥐 에게 비타민 E를 식이로 보충하면 Aβ 25–35 로 인한 기억력 결핍과 산화 스트레스가 예방되었습니다 [ 51 ].
Sung et al. [ 52 ]은 비타민 E 투여 시기의 중요성에 주목했습니다. 실제로 조기 비타민 E 투여는 5개월령부터 비타민 E 보충 식단을 섭취한 어린 Tg2576 마우스에서 Aβ 1–40 및 Aβ 1–42 수치와 아밀로이드 침전물을 감소시켰지만, 아밀로이드 플라크가 이미 침전된 14개월령부터 동일한 식단을 섭취한 노년 AD 마우스에서는 감소시키지 않았습니다. 그러나 비타민 E 보충은 두 그룹 모두에서 유도된 산화 스트레스를 상쇄하여 비타민 E 뇌 수치 증가의 결과로 피질과 해마의 8,12- iso -iPF2α-VI 수치를 감소시킬 수 있었습니다 [ 52 ].
영어: Aβ 침전물 외에도 비타민 E는 AD의 다른 특징인 타우 과인산화에 긍정적인 작용을 발휘했습니다. 실제로 인간 타우 단백질을 과발현하는 형질전환 마우스는 중추신경계에 필라멘트형 타우 응집체를 발달시켰지만 α-토코페롤을 보충하면 타우 병리학의 발달이 지연되고 산화 스트레스가 감소하며 운동 기능이 향상되었습니다[ 53 ]. 단백질 타우는 p38을 포함한 다양한 키나제의 작용으로 과인산화됩니다[ 54 ]. 시험관 내 연구에서 Aβ로 배양한 1차 피질 뉴런은 p38 활성화를 보였으며, 이로 인해 타우 과인산화가 발생했습니다[ 55 ]. 게다가 AD 환자의 사후 뇌는 질병의 초기 단계에서 인산화-p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 면역 반응성이 존재함을 보여주었습니다[ 56 ]. Giraldo et al. [ 55 ]는 시험관 내에서 Aβ가 타우 과인산화로 이어지는 p38 MAPK의 활성화를 유도한다는 것을 보여주었지만, 신경세포를 트롤록스와 함께 배양했을 때 이러한 효과가 방지되었습니다[ 55 ]. 게다가 생체 내에서 APP/PS1 형질전환 마우스는 WT 동물에 비해 해마에서 더 높은 수준의 인산화-p38을 나타냈지만 피질에서는 그렇지 않았습니다. 동물에게 비타민 E 보충 식단을 제공했을 때 이러한 증가는 사라졌습니다[ 55 ].
이 연구들은 비타민 E가 Aβ 유도 효과와 타우 과인산포화에 대항할 수 있으며, 이런 방식으로 두 AD 특징에 작용할 수 있음을 나타냈습니다. 그러나 임상적 관점에서 더 중요한 것은 인지 기능에 대한 비타민 E 작용입니다.
APOE 유전자 변이 는 AD 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. 12개월 동안 α-토코페롤이 보충된 식단을 섭취한 아폴리포단백질 E(Apo E) 결핍 마우스는 정상 식단을 섭취한 마우스에 비해 행동 성과가 더 좋았습니다. 더 나은 성과는 비타민 E로 치료한 Apo E 결핍 마우스에서 수상돌기 구조가 보존된 것과 관련이 있었습니다. 게다가, 이 마우스들은 정상적인 수준의 지질 과산화와 글루타치온을 보였습니다. 이 결과는 비타민 E를 보충한 식단이 Apo E 결핍 마우스에서 산화적 손상에 대한 보호 작용을 발휘하고 인지 및 신경병리학적 변화의 결핍을 예방한다는 것을 나타냅니다[ 57 ]. 이 연구는 인지적 결핍의 예방을 비타민 E의 항산화 작용과 연관시켰습니다. 이러한 결과에 따라 Ishihara et al.[ 58 ]은 α-토코페롤이 인지 기능을 개선하고 산화 스트레스를 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 형질전환 AD 마우스는 4개월령에 대뇌 피질과 해마에서 α-토코페롤과 GSH 수치가 감소한 반면 산화 글루타치온(GSSG)과 지질 과산화가 증가했습니다. 그러나 α-토코페롤을 식이 보충제로 섭취하면 GSH 수치 감소와 GSSG 및 TBARS 증가가 완화되었습니다. 나아가 마우스는 6개월령에 인지 장애를 보였지만 α-토코페롤 보충은 인지 기능을 개선할 수 있었습니다. 뇌 산화환원 상태는 3-하이드록시메틸-프록실을 프로브로 사용하여 자기공명영상으로 평가한 결과 4개월령 AD 마우스의 뇌에서 반응성 라디칼 생성이 증가한 것으로 나타났으며 α-토코페롤 보충으로 완화되었습니다. 이러한 결과는 산화 스트레스가 인지 장애와 관련이 있을 수 있으며 α-토코페롤이 인지 기능을 개선하고 산화 스트레스를 감소시킬 수 있음을 시사합니다[ 58 ].
또한, 트롤록스를 15일간 만성 치료한 결과 Aβ 플라크에서 유도된 산화 스트레스가 감소하고 Aβ 플라크와 관련된 이영양성 신경 돌기의 구조적 변화가 역전되는 경향이 나타났습니다[ 59 ]. 그러나 이 경우 감소가 크지 않았으며 이는 더 긴 치료 기간이나 더 높은 용량의 비타민 E가 필요함을 시사하는 것일 수 있습니다.
α-토코페롤의 산화 대사산물인 RRR-α-토코페롤 퀴논은 시험관 내에서 Aβ 유도 세포독성, 염증 및 산화 스트레스를 약화시키고 Aβ 42 섬유 형성을 차단하는 것으로 보고되었습니다[ 60 ]. 생체 내에서 α-토코페롤 퀴닌(α-TQ) 처리가 Aβ 올리고머 수치를 감소시킬 수 있었지만 AD 마우스 뇌에서 총 Aβ 및 Aβ 섬유 올리고머 수치는 감소시키지 못했습니다. 또한 미세아교세포 활성화는 NF-κB 경로 차단을 통해 α-TQ에 의해 억제되었고 결과적으로 염증성 사이토카인 인터루킨 6(IL-6) 및 인터루킨 1β(IL-1β) 수치가 감소했습니다. 또한, α-TQ 투여는 산화 스트레스를 상쇄하여 SOD 활성을 증가시키고, 유도성 일산화질소 생성효소(iNOS) 및 지질 과산화 표지자인 MDA 수준을 AD 마우스와 비교하여 감소시켰습니다. 더욱이, α-TQ 투여는 기억력과 인지 기능 장애를 개선했습니다[ 61 ].
반복성 뇌진탕성 뇌 손상(RCBI)은 뇌 지질 과산화와 병행하여 뇌 Aβ 축적과 행동 장애를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다[ 62 ]. Conte et al.[ 63 ]은 RCBI에 노출된 돌연변이 인간 APP를 과발현하는 AD 유사 뇌 아밀로이드증 마우스 모델인 Tg2576 마우스에서 비타민 E 보충의 효과를 테스트했습니다. 특히, 생후 11개월부터 마우스를 그룹으로 나누어 4주 동안 일반 사료 또는 비타민 E 보충 사료를 제공한 후 RCBI를 실시했습니다. 동일한 식단을 부상 후 8주 동안 유지했습니다. 비타민 E를 투여받은 동물은 비타민 E 뇌 수치가 증가한 반면 뇌 지질 과산화 수치는 감소했습니다. RBCI 후 비타민 E 보충 사료를 투여받은 마우스는 일반 사료를 섭취한 동물과 비교하여 Aβ 펩타이드가 증가하지 않았지만 학습 장애가 완화되었습니다. 이러한 결과는 RCBI에 따른 뇌 산화 스트레스 증가가 Tg2576 마우스에서 Aβ 축적과 행동 결함을 가속화했지만 지질 과산화를 억제하는 비타민 E가 이러한 마우스에서 Aβ 축적과 행동 결함을 예방했다는 것을 시사합니다[ 63 ].
α-토코페롤이 비타민 E 계열에서 가장 많이 연구된 화합물이기는 하지만, 최근에는 토코트리에놀도 보호 효과에 대해 연구되었고, 때로는 가장 유명한 α-토코페롤보다 더 두드러진 작용을 보였습니다. α-토코페롤과 토코트리에놀은 스트렙토조토신(STZ)에 대해 시험되었습니다. 특히, 쥐에게 아당뇨성 용량으로 스트렙토조토신을 뇌실 내 주사하면 인지 장애와 산화 및 질산화 스트레스가 유발되었지만, α-토코페롤과 토코트리에놀을 경구 투여한 쥐는 인지 기능이 향상되었습니다. 게다가, α-토코페롤과 토코트리에놀 투여는 GSH와 SOD 및 카탈라제 활성의 감소를 막고, STZ를 투여한 쥐의 뇌에서 MDA, 아질산염 및 콜린에스테라제 활성을 용량 의존적으로 감소시켰습니다. 주목할 점은, 이러한 모든 결과가 토코트리에놀의 더 강력한 작용을 보였다는 것입니다[ 64 ].
팜유에서 얻은 다양한 비타민 E 유사체를 함유한 토코트리에놀이 풍부한 분획(TRF)을 APPswe/PS1dE9 이중 형질전환 마우스에서 시험했습니다. TRF는 용량 의존적 방식으로 시험관 내에서 Aβ 섬유질과 Aβ 올리고머 형성을 차단할 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 10개월 동안 매일 TRF를 보충한 결과 APPswe/PS1dE9 이중 형질전환 마우스의 피질에서 Aβ 침전과 해마와 피질에서 티오플라빈 -S- 양성 섬유질 유형 플라크가 완화되었고 인지 기능이 향상되었습니다. 그러나 TRF 보충은 항염 작용을 나타내지 않았으며 미세아교세포 활성화에 아무런 작용이 없는 것으로 나타났고 저자들은 이것이 용량이 부족하거나, 투여 방법이 최적이 아니거나, 생체이용률이 낮거나, 개시 연령이 늦었기 때문일 수 있다고 제안했습니다(5개월)[ 65 ].
비타민 E 보충을 평가하는 실험 모델의 요약은 다음과 같습니다.표 1.
3.2. AD 동물 모델에서 비타민 E와 기타 화합물을 이용한 복합 치료
일부 연구에서는 비타민 E 치료가 항산화 또는 항염 효과가 있는 다른 분자와 관련이 있었습니다. 이런 식으로, 서로 다른 화합물이 시너지 효과를 발휘하여 더 강력한 보호 효과를 발휘할 수 있습니다.
AD 마우스 모델인 Tg2576 마우스는 7개월 동안 α-토코페롤과 항염제인 인도메타신이 보충된 식단을 섭취했습니다.8개월(Aβ가 축적되기 전)부터 15개월(Aβ가 풍부할 때)까지였습니다.보충 식단을 섭취한 동물은 뇌의 비타민 E 수치가 증가하고 뇌의 산화 스트레스와 염증이 억제되었습니다.이는 지질 과산화와 단백질 산화의 바이오마커인 신경교 섬유성 산성 단백질(GFAP), IL-1β, 피질 및 해마의 프로스타글란딘 E 2 (PGE 2 ), 트롬복산 A 2 (TxB 2 ), 이소프로스탄 F 2α -VI (iPF 2α -VI) 및 단백질 카르보닐이 각각 감소함으로써 입증되었습니다. 항염증 및 항산화 효과는 신피질과 해마에서 가용성 및 불용성 Aβ 1–40 과 Aβ 1–42 및 Aβ 침전물의 감소와 관련이 있었습니다. 이 결과는 두 약물이 뇌 염증과 산화 스트레스에 대해 상가적 효과가 있음을 보여주었습니다[ 66 ].
비타민 C와 E 사이에는 상승효과가 있는데, 비타민 C는 비타민 E 라디칼을 재활용하여 항산화 특성을 재생하기 때문입니다[ 67 ]. 따라서 APP/PSEN1 마우스에서 다양한 용량의 비타민 E와 비타민 C를 병용한 효과를 테스트했습니다. 고용량의 비타민 E와 비타민 C를 병용한 경우 간과 뇌의 비타민 E 수치가 증가했지만 인지 기능은 개선하지 못했고 산화 스트레스를 줄이는 데 효과가 떨어지는 것으로 관찰되었습니다. 비타민 E 보충제가 너무 높아 산화 스트레스와 인지 기능에 부정적인 영향을 미치는지 확인하기 위해 더 낮은 비타민 E 용량으로 다른 실험을 수행했습니다. 낮은 비타민 E 용량과 비타민 C 치료는 APP/PSEN1 마우스의 공간 기억력 결손을 개선했고 보충제를 투여받은 마우스는 대조군 동물보다 신경프로스탄 수치가 낮았습니다. 그러나 아밀로이드 침전은 비타민 치료의 영향을 받지 않았습니다[ 68 ]. 이 데이터는 뇌의 응집된 아밀로이드 단백질에 영향을 미치지 않더라도 비타민 보충제로 산화 스트레스와 기억력을 개선할 수 있음을 나타냅니다.
엽산과 α-토코페롤을 병용한 요법은 측뇌실에 Aβ 1–40을 주입한 마우스에서 평가되었습니다 . 엽산 25mg/kg과 α-토코페롤 250mg/kg 또는 엽산 50mg/kg과 α-토코페롤 500mg/kg으로 치료한 결과 Aβ 1–40으로 인한 공간 학습 장애가 상당히 개선되었지만 , 고용량은 Aβ 1–40 으로 인한 인지 장애에 대한 보호 효과가 없었습니다. 엽산과 α-토코페롤을 병용한 요법은 시냅스 기능 장애를 감소시켜 Aβ 1–40 으로 인한 인지 저하에 대한 보호 효과를 나타냈습니다. 실제로 Aβ 1–40이 마우스에서 시냅스 손실을 유도한 반면, 시냅토피신 수치 감소로 입증된 바와 같이 엽산과 α-토코페롤로 치료한 경우 해마에서 시냅토피신 수치 감소가 예방되었습니다. 게다가 Aβ 1–40 을 주사 하면 성상세포와 미세아교세포가 활성화되어 신경 염증이 발생했으며, 이는 각각 GFAP와 CD68 양성 세포의 수가 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 이 치료는 성상세포 활성화와 해마의 CD68 양성 세포 수에 영향을 미치지 않았기 때문에 신경 염증에는 영향을 미치지 않았습니다. 흥미롭게도 엽산과 α-토코페롤을 병용하면 항산화 효과가 나타났으며, 이는 Aβ 1–40 으로 유도된 iNOS와 신경 세포 일산화질소 합성효소(nNOS) 상향 조절을 억제하고 마우스 해마에서 Aβ로 유도된 신경 세포 사멸을 예방하는 능력으로 입증되었습니다. 또한 Aβ 1–40을 주입한 마우스는 미토콘드리아 복합체 I, II 및 IV의 활성이 증가한 것으로 나타났으며, 이 활성은 엽산(50mg/kg) 및 α-토코페롤(500mg/kg) 처리에 의해 감소하였으며 복합체 II 활성은 예외로 나타났다[ 69 ].
18개월에서 22~24개월 된 노령 쥐에게 N- 아세틸시스테인, α-리포산, α-토코페롤 의 조합을 투여한 결과 산화 스트레스, 염증, 시냅스 소포 매개변수의 연령 의존적 변화가 예방되었고 지질 과산화가 감소했으며 학습 및 기억 기능이 향상되었습니다[ 70 , 71 ]. 동일한 조합을 노령 쥐에게 시험하여 Aβ에 대한 작용을 평가했습니다. 특히 Sinha et al.[ 72 ]은 4~6개월 된 쥐와 비교하여 22~24개월 된 쥐의 뇌 피질에서 APP의 발현 및 단백질 수치가 증가하고 β-secretase의 활성이 더 높아지고 아밀로이드 단백질 분해에 관여하는 효소인 네프릴리신 활성이 감소했다는 것을 보여주었습니다. 결과적으로 노령 쥐는 뇌 피질에 Aβ42가 축적 되었습니다 . 그러나 18개월령부터 N- 아세틸시스테인, α-리포산 및 α-토코페롤의 혼합물로 된 식이 보충제를 섭취한 쥐는 정상적인 식이를 섭취한 쥐에 비해 APP, β-세크레타제 활성 및 Aβ 42 가 감소한 반면 네프릴리신 활성은 증가했습니다. 게다가 보충 식이는 공간 학습 및 기억 장애를 예방했습니다[ 72 ].
다른 화합물과 함께 비타민 E 보충제를 평가하는 실험 모델의 요약은 다음과 같습니다.표 2.
3.3 AD 환자의 비타민 E 보충
실험 연구에서 비타민 E가 AD 동물 모델에서 유익한 효과를 발휘한다는 것이 나타났지만 AD 환자의 효능에 대해서는 여전히 논란이 있습니다. 실제로 AD 환자의 혈장과 뇌척수액에서 비타민 E 수치가 낮았지만[ 73 , 74 ] 혈장 수치가 높을수록 AD 위험이 감소하는 것으로 나타났지만[ 75 ] AD 환자에 대한 연구 결과는 명확하지 않습니다. 실제로 일부 연구에서만 비타민 E 보충의 이점이 입증되었습니다(표 3). Sano et al. [ 76 ]은 중증 AD에 걸린 환자 집단에서 비타민 E(2000 IU/일)가 AD 진행을 지연시킨다는 것을 보여주었습니다. 특히, α-토코페롤을 투여받은 환자들은 위약군에 비해 주요 결과(사망, 기관화, 일상생활의 기본 활동 수행 능력 상실, 중증 치매)에 이르는 시간이 지연되는 것으로 보고되었습니다. 그러나 인지 기능의 개선은 관찰되지 않았지만 이는 이 집단에서 AD의 중증도로 인해 발생한 것일 수 있습니다. 따라서 또 다른 연구에서는 경증에서 중증 AD 환자를 대상으로 비타민 E(2000 IU/일)가 기능 저하와 간병인 부담을 줄인다는 것을 보여주었습니다. α-토코페롤군에서는 유의미한 부작용이 보고되지 않았습니다[ 77 ].
이러한 데이터와 대조적으로 다른 보고서에서는 대조적인 결과를 보였으며, 비타민 E 치료가 AD에 긍정적인 효과를 미칠 수 있다는 설득력 있는 증거를 보여주지 못했습니다[ 78 ]. 3년 연구에서 비타민 E 투여는 경미한 인지 장애(MCI) 환자에게 유익한 작용을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 특히 MCI에서 AD로의 진행 속도를 평가했지만 비타민 E 치료는 AD로의 진행 가능성에 영향을 미치지 않았습니다[ 79 ]. Lloret et al.[ 80 ]은 6개월 동안 AD 환자를 800IU/일로 치료했습니다. 치료 후 환자를 두 그룹으로 나누었습니다. 비타민 E 투여 후 GSSG 수치가 감소하고 인지 검사에서 점수가 유지된 "응답자"와 비타민 E 치료 후 산화 스트레스가 감소하지 않은 "비응답자"입니다. 게다가 비응답 환자의 경우 이러한 환자의 인지 기능이 위약으로 치료받은 환자보다 더 많이 감소했기 때문에 비타민 E 투여가 해로울 수 있습니다. 저자들은 이 경우 비타민 E가 산화촉진제로 작용할 수 있다고 추측했습니다[ 80 ]. 체계적 고찰에서는 비타민 E가 인지 기능을 개선하거나 치매 진행을 예방한다는 증거는 없지만 AD의 기능적 저하를 늦출 수 있으며 특히 비타민 E는 심각한 부작용이나 사망 위험을 증가시키지 않는다는 결론을 내렸습니다[ 81 ].
Kryscio 등[ 82 ]은 비타민 E(400 IU/일)가 무증상 노인 남성의 치매를 예방할 수 있는지 평가하여 부정적인 결과를 얻었습니다. 그러나 그 이유는 추적 조사 중 발견된 AD 및 치매의 발생률이 낮았기 때문일 수 있습니다[ 82 ]. 그러나 투여된 비타민 E 용량은 다른 연구보다 낮았습니다.
비타민 E 치료에 대한 주요 우려 중 하나는 고용량이 사망률을 증가시킬 수 있다는 것입니다. 실제로 메타 분석에 따르면 고용량의 비타민 E(≥400 IU/일)가 사망 위험을 증가시킬 수 있다고 합니다[ 83 ]. 그러나 Dysken et al.[ 77 ]은 위약을 투여받은 환자에 비해 비타민 E를 투여받은 AD 환자의 사망률이 증가하지 않고 오히려 감소한다는 것을 발견했습니다. 따라서 고용량의 비타민 E를 복용하는 환자 코호트에 대한 Pavlik et al.[ 84 ]의 연구에 따르면 비타민 E는 사망률을 증가시키지 않는다고 보고했습니다. 실제로 비타민 E(2000 IU/일)를 포함한 치료를 받은 환자는 콜린에스테라제 억제제나 약물을 투여받지 않은 환자에 비해 더 오래 생존했습니다[ 84 ]. 게다가 메타 분석에 따르면 복용량과 사망 위험 사이에는 관련성이 없으며 특히 비타민 E는 최대 5500 IU/일의 복용량에서 전인구 사망률에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다[ 85 ].
다른 연구에서는 음식의 비타민 E가 AD에 대해 유익한 효과를 낼 수 있는지 평가했습니다. 비타민 E 함량이 높은 음식을 많이 섭취하면 치매와 AD의 위험이 약간 감소할 수 있으며[ 86 ] 노인의 인지 저하가 줄어드는 것과 관련이 있었습니다[ 87 ]. Morris et al.[ 88 ]은 음식의 비타민 E나 개별 토코페롤이 AD와 인지 저하에 대해 보호 작용을 할 수 있는지 조사했습니다. 결과에 따르면 음식에서 비타민 E를 많이 섭취하면 AD 발생률이 감소하고 인지 점수가 더 느리게 감소하는 것과 관련이 있었습니다. 다양한 형태의 토코페롤 중에서 α-토코페롤과 γ-토코페롤은 인지 저하가 더디고 AD 위험이 감소하는 것과 관련이 있었습니다. 특히, 결과에 따르면 다양한 토코페롤 형태를 함께 섭취하면 α-토코페롤만 섭취하는 것보다 AD에 대한 보호에 더 유용할 수 있습니다. 그런 다음 일부 연구에서 보고된 AD와 비타민 E 투여 간의 연관성이 없는 것은 일반적으로 보충제에 α-토코페롤만 포함되어 있기 때문일 수 있습니다. 흥미롭게도 토코페롤과 Aβ의 뇌 농도 간의 연관성이 조사되었습니다. γ-토코페롤 수치는 감소된 Aβ 부하와 관련이 있었습니다. 게다가, 높은 α-토코페롤 수치는 γ-토코페롤 농도가 감소했을 때 높은 Aβ 부하와 관련이 있었고, γ-토코페롤 농도가 높았을 때 낮은 Aβ 부하와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[ 89 ]. 비타민 E의 보호 작용이 α-토코페롤만이 아닌 다양한 비타민 E 형태를 혼합하여 발휘될 수 있다는 것을 시사하는 유사한 결과가 Mangialasche et al.에 의해 얻어졌습니다[ 75 ]. 이는 비타민 E의 높은 혈장 수치가 노년기에 AD의 낮은 위험과 관련이 있음을 보여주었습니다. 특히, 그들은 80세 이상의 대상 집단에서 가장 높은 3분위수에 총 토코페롤, 총 토코트리에놀 또는 총 비타민 E의 혈장 수치를 가진 사람들이 가장 낮은 3분위수에 있는 대상자들에 비해 AD를 발병할 위험이 낮다는 것을 발견했습니다.
이러한 모든 결과는 토코페롤의 조합이 개별 토코페롤이 아닌 AD 발병에 대한 더 강력한 신경 보호 작용을 가질 수 있음을 나타낼 수 있습니다. 이러한 이유로 α-토코페롤을 제외한 다른 토코페롤은 덜 연구되었다는 점을 감안할 때 다른 연구가 필요합니다.
또 다른 시험에서는 위약을 받은 여성에 비해 비타민 E를 받은 여성의 인지 기능상의 이점을 보고하지 않았습니다. 그러나 비타민 E 그룹은 비타민 E의 식이 섭취량이 낮은(하루 6.1mg 미만) 여성을 포함한 위약 그룹과 비교했을 때 인지 저하가 적었지만, 식이 비타민 E의 섭취량이 많은 위약을 받은 여성과 비교했을 때는 그렇지 않았다는 점이 흥미롭습니다[ 90 ].
흥미롭게도 비타민 E와 비타민 C와 같은 다른 항산화제의 조합은 AD에 유익한 작용을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다. 특히, 음식이나 보충제를 통해 비타민 E와 C를 많이 섭취하면 인지 저하와 AD의 위험이 낮아지는 것으로 나타났습니다[ 91 , 92 , 93 ]. 한 연구에 따르면 장기간 비타민 E와 비타민 C 보충제를 복용한 노년 여성은 비타민 E나 C 보충제를 전혀 사용하지 않은 여성에 비해 인지 기능이 더 좋았으며 치료 기간이 길어질수록 점수가 더 높았습니다. 대신 비타민 E만을 사용한 치료는 약간의 인지적 이점과 관련이 있었습니다[ 94 ]. 그러나 또 다른 연구에서는 비타민 E 및/또는 비타민 C 보충제가 치매나 AD의 발병을 늦추지 않는다는 사실을 발견했습니다. 그러나 이 연구의 한계점은 복용량과 치료 기간에 대한 정보가 부족하다는 것이었습니다[ 95 ].
이전 연구에서는 비타민 E 보충의 긍정적 효과에 대한 일관된 증거가 나타나지 않았다는 점을 감안하여 영국 정신약리학회(British Association for Psychopharmacology)에서는 비타민 E를 AD 치료 또는 예방에 권장할 수 없다고 밝혔습니다[ 96 ].
여러 요인이 서로 다른 연구에서 얻은 서로 다르고 상충되는 결과에 영향을 미치고 이를 설명할 수 있습니다. 첫째, 비타민 E 복용량은 평가해야 할 중요한 변수입니다. 고용량의 비타민 E를 사용하여 성공적인 결과를 얻었습니다. 그런 다음 일부 보고서에서는 사용된 비타민 E 복용량이 임상 결과를 얻기에 충분하지 않았습니다. 그러나 최적의 복용량을 결정하는 것은 쉽지 않으며 추가 연구가 필요하지만 고용량이 사망률 증가 및 부작용과 관련이 없는 것으로 보인다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 두 번째로 중요한 점은 사용된 비타민 E 형태입니다. 대부분의 경우 보충제에 α-토코페롤이 포함되어 있지만 다른 식이 토코페롤과 토코트리에놀, 그리고 이들의 조합이 더 강력한 신경 보호 효과를 얻는 데 더 유용할 수 있습니다. 해결해야 할 또 다른 사항은 연구를 시작하는 시점입니다. 실제로 어떤 연구에서도 질병 과정을 역전시킬 수 있는 능력이 입증되지 않았다는 점을 감안할 때 조기에 투여하는 것이 인지적 결핍을 예방하는 데 더 유용할 수 있다고 추측할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 AD의 중증도 고려해야 할 중요한 요소이며 이는 치료의 성공에 영향을 미칠 수 있습니다. 게다가 의미 있는 결과를 얻으려면 장기적인 치료가 필요한 것으로 보인다.
게다가 모든 연구가 비타민 E 치료의 성공 여부를 평가하기 위해 동일한 매개변수를 고려하지 않았다는 점을 고려해야 하며, 이러한 이유로 서로 다른 연구의 결과를 서로 비교할 수 없습니다. 실제로 일부 연구는 일상 생활 활동을 수행하는 능력을 평가한 반면, 다른 연구는 MCI에서 AD로의 진행을 고려했습니다. 또한 결과에 영향을 미칠 수 있는 다른 약물의 사용이나 수반 질환의 존재와 같은 교란 변수도 배제할 수 없습니다.
특히, Cervantes와 Ulatowski[ 97 ] 는 그들의 리뷰에서 단일염기다형성이 비타민 E 치료에 대한 반응성에 역할을 할 수 있다는 흥미로운 가설을 제안했습니다 . 그들은 개인의 비타민 E 반응성을 예측하기 위해 "개인화된 의학 접근 방식"을 고려하여 임상 시험을 설계해야 한다고 제안했습니다.
4. 결론
AD에 걸린 사람의 수는 지속적으로 증가하고 있으며, 이러한 이유로 질병의 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있는 치료법이 필요합니다. 증거에 따르면 산화 스트레스는 AD 병리학에서 주요 역할을 합니다. 특히 Aβ가 산화 스트레스를 증가시켜 ROS 생성을 유발하고 지질 과산화 및 단백질 산화로 이어지는 것으로 관찰되었습니다. 차례로 산화 스트레스는 Aβ 생성을 촉진합니다. 이를 감안할 때 항산화 화합물은 AD의 예방/치료에 도움이 될 수 있습니다. 비타민 E는 가장 중요한 항산화제 중 하나이며 일부 데이터는 Aβ로 유도된 산화 스트레스를 상쇄할 수 있음을 나타냈습니다. 전임상 연구의 증거에 따르면 비타민 E 투여는 AD에 유익할 수 있습니다. 실제로 비타민 E는 Aβ로 유도된 산화 스트레스를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 기억력과 인지 장애를 개선할 수도 있습니다. 특히 조숙하고 장기간 투여하는 것이 더 나은 결과와 관련이 있는 것으로 보입니다. α-토코페롤이 비타민 E 계열에서 가장 많이 연구된 성분이지만, 토코트리에놀도 AD 동물 모델에서 좋은 결과를 보였으며, 어떤 경우에는 α-토코페롤보다 더 강한 작용을 했습니다. 나아가, 비타민 E와 시너지 효과를 내는 항염증 또는 항산화 활성이 있는 다른 화합물을 조합하면 AD 치료에 유용할 수 있습니다. 그러나 임상 시험에서는 AD 예방 및/또는 치료에 있어서 비타민 E의 효능에 대해 상충되는 결과가 나왔습니다. 고용량 비타민 E와 장기간 보충은 더 나은 결과와 관련이 있는 것으로 보입니다. 더욱이, 다양한 형태의 비타민 E를 조합한 비타민 E가 풍부한 음식을 더 많이 섭취하면 인지 기능이 더 좋아지는 것으로 나타났습니다. 그러나 AD에서 비타민 E의 효능에 대한 명확한 결과를 얻으려면 추가 연구가 필요합니다. 이러한 맥락에서 다양한 용량과 형태의 비타민 E와 이들의 조합을 평가하는 시험이 도움이 될 수 있습니다.
감사의 말
이 연구는 이탈리아 보건부의 연구비(Ricerca Finalizzata RF-2013-02359594, "비타민 E, miRNA 및 염증: 알츠하이머병의 조정 가능한 네트워크")로 지원되었습니다.
약어
| 광고 | 알츠하이머병 |
| 베타 | 아밀로이드β |
| NFT(무형자산) | 신경섬유 엉킴 |
| PSEN1 | 프레세닐린 1 |
| PSEN2 | 프레세닐린2 |
| 앱 | 아밀로이드 전구단백질 |
| 아포 E | 아폴리포단백질 E |
| 한국어 | C-말단 단편 |
| 베이즈1 | β-세크레타제 1 |
| 엘피에프1 | 저밀도지단백질 수용체 관련 단백질 1 |
| IDE | 인슐린 분해 효소 |
| H2O2 ( 과산화수소 ) | 과산화수소 |
| 로오스 | 반응성 산소종 |
| NMDA-R | N- 메틸 -d- 아스파르트 수용체 |
| 아베드 | 비타민 E 결핍으로 인한 운동실조 |
| 티피티피 | α-토코페롤 전달 단백질 |
| 중추신경계 | 중추신경계 |
| HNE | 4-하이드록시노네날 |
| 티바르스 | 티오바르비투르산 반응성 물질 |
| 파프 | 폴리-ADP 리보스 중합효소 |
| nAChRs | 니코틴성 아세틸콜린 수용체 |
| GLT-1 | 글루타메이트 수송체-1 |
| NPC | 신경 전구 세포 |
| 엠디에이 | 말론디알데히드 |
| 한국어: | 신경 성장 인자 |
| 잔디 | 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 |
| GSH(지스하) | 환원된 글루타치온 |
| 무게 | 야생형 |
| PLTP | 인지질 전달 단백질 |
| PLTP-KO | 인지질 전달 단백질-녹아웃 |
| 맵키 | 미토겐 활성화 단백질 키나제 |
| GSGSG는 | 산화 글루타치온 |
| α-TQ | α-토코페롤 퀴닌 |
| 일리노이주-6 | 인터루킨6 |
| 인터루킨-1β | 인터루킨 1β |
| 아이노스 | 유도성 일산화질소 합성효소 |
| RCBI | 반복적인 뇌진탕성 뇌 손상 |
| 스티즈 | 스트렙토조토신 |
| 트레스 | 토코트리에놀이 풍부한 분획 |
| GFAP | 신경교세포 섬유성 산성 단백질 |
| PGE2( 2 세대) | 프로스타글란딘 E2 |
| 티엑스비 2 | 트롬복산 A 2 |
| iPF2α - VI | 이소프로스탄 F 2α -VI |
| 노오스 | 신경 일산화질소 합성효소 |
| 엠씨아이 | 경미한 인지 장애 |
