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임상 시험에 대한 이전 메타 분석은 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도에 대한 비타민 E 보충의 유익한 효과를 밝혔습니다. 그러나 이 비타민이 다른 염증성 바이오마커에 동일한 영향을 미치는지는 알 수 없습니다. 또한 이전 메타 분석이 발표된 이후로 여러 임상 시험이 발표되었습니다. 따라서 성인의 염증성 바이오마커에 대한 비타민 E 보충의 효과에 대한 현재 증거를 요약하기 위해 포괄적인 메타 분석을 수행하는 것을 목표로 했습니다. 2019년 11월까지 관련 키워드를 사용하여 온라인 데이터베이스를 검색했습니다. 위약과 비교하여 비타민 E가 염증성 사이토카인의 혈청 농도에 미치는 효과를 조사하는 무작위 임상 시험(RCT)이 포함되었습니다. 전반적으로 20~70세의 총 표본 크기가 2102명인 33건의 시험을 포함했습니다. CRP의 혈청 농도에 대한 26개 RCT의 36개 효과 크기를 기반으로, 우리는 비타민 E 보충 후 유의미한 감소를 발견했습니다(-0.52, 95% CI -0.80, -0.23mg/L, P <0.001). 비타민 E 보충이 인터루킨-6(IL-6)의 혈청 농도에 미치는 전반적인 효과는 유의미하지 않았지만, α-토코페롤을 사용한 연구와 인슐린 저항성과 관련된 장애가 있는 환자를 포함한 시험에서 이 사이토카인이 유의미하게 감소했습니다. 게다가, 우리는 고용량의 비타민 E에서 종양괴사인자-α(TNF-α) 농도에 대한 비타민 E 보충의 유의미한 감소 효과를 발견했습니다. 따라서 용량-반응 분석에 따르면, 혈청 TNF-α 농도는 비타민 E를 700mg/일 이상 투여했을 때 유의미하게 감소했습니다(P 비선형성 = 0.001). 비타민 E의 다양한 화학적 형태를 고려할 때, 다른 형태와 달리 α-토코페롤은 혈청 CRP 및 IL-6 수치를 감소시키는 효과가 있었습니다. 결론적으로, 우리의 연구 결과는 비타민 E 보충, 특히 α-토코페롤의 형태가 성인의 임상 전 염증에 유익한 효과가 있음을 보여주었습니다. 비타민 E의 이러한 항염증 효과를 임상적 환경으로 전환하기 위해 앞으로 고품질 RCT를 수행해야 합니다.
소개
비타민 E는 신체 조직에 존재하는 가장 풍부한 지용성 항산화제입니다 .1 항산화제 섭취는 뇌졸중, 고혈압, 당뇨병 및 지방간 질환을 포함한 만성 질환의 예방 및 관리에 유익한 효과가 있습니다 .2 , 3. 임상 전 염증은 염증의 전형적인 임상적 징후가 없는 상태에서 C-반응성 단백질(CRP) 수치가 약간만 상승하는 저급 만성 염증입니다.이러한 염증의 주요 기능은 조직 항상성을 회복하는 것입니다 .4 – 6. 이러한 만성 질환에 대한 비타민 E의 유익한 효과가 염증 과정을 통해 매개되는지는 명확하지 않습니다.비타민 E는 핵심 핵 전사 인자인 NF-κB의 활성화를 억제하여 염증성 사이토카인 발현을 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났습니다 .7 , 8. 또한 관찰 연구의 증거에 따르면 비타민 E 섭취와 혈청 염증성 사이토카인 수치 사이에 전반적으로 유리한 연관성이 있습니다 .9 , 10 . 앞서 언급한 사항에도 불구하고, 비타민 E 보충이 임상 전 염증에 미치는 영향을 조사한 임상 시험 결과는 상충됩니다 .11 – 43 일부 임상 시험에서는 비타민 E 보충이 혈청 C-반응성 단백질(CRP)과 인터루킨-6(IL-6) 농도에 미치는 상당한 감소 효과를 보인 반면, 다른 시험에서는 유의미한 효과를 발견하지 못했습니다.17, 19 , 27 놀랍게도 무작위 임상 시험 ( RCT ) 에서 비타민 E 보충 은 혈청 CRP와 IL-6 농도를 상당히 증가시켰습니다 .33 혈청 CRP 수치에 대한 비타민 E 보충에 대한 이전 메타분석에서는 비타민 E가 α-토코페롤 또는 γ-토코페롤의 형태로 유익한 효과를 나타냈습니다 .44 또한, 2014년 메타분석에서는 비타민 E로 코팅된 투석기가 임상 전 염증에 유익한 효과를 나타냈습니다. 그러나 해당 메타분석의 저자들은 혈액투석 환자를 대상으로 시행된 임상 시험만을 포함 했습니다 .
전반적으로 이 분야에서 이용 가능한 모든 결과를 요약한 포괄적인 메타분석이 필요합니다. 따라서 현재 메타분석은 성인의 염증성 바이오마커에 대한 비타민 E 보충제의 효과에 대한 현재 증거를 요약하기 위해 수행되었습니다.
행동 양식
본 연구는 체계적 고찰 및 메타분석 보고를 위한 PRISMA(체계적 고찰 및 메타분석을 위한 선호 보고 항목) 프로토콜을 기반으로 수행되었습니다.
검색 전략
우리는 2019년 11월까지 PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar의 온라인 데이터베이스에서 포괄적인 문헌 검색을 수행했습니다. 검색에서 우리는 성인의 염증성 사이토카인에 대한 비타민 E 보충제의 효과를 조사하는 임상 시험을 식별하는 것을 목표로 했습니다. 다음 키워드는 검색 전략에서 사용되었습니다: ("비타민 E" 또는 토코페롤 또는 토코트리에놀 또는 "비타민 E") 그리고 ("염증" 또는 "염증성" 또는 "인터루킨-10" 또는 IL-10 또는 "인터루킨-8" 또는 IL-8 또는 "인터루킨-6" 또는 IL-6 또는 "종양 괴사 인자" 또는 TNF 또는 "C-반응성 단백질" 또는 "고감도 C-반응성 단백질" 또는 CRP 또는 hs-CRP 또는 "형질 전환 성장 인자 베타" 또는 "사이토카인" 또는 "사이토카인" 또는 "급성기 반응물" 또는 "매트릭스 메탈로프로테아제" 또는 "e-셀렉틴" 또는 "p-셀렉틴" 또는 "세포 간 접착 분자-1" 또는 "단핵구 화학주성 단백질 1" 또는 MCP-1 또는 "염증 매개체" 또는 "신경성 염증" 또는 "미오카인" 또는 "아디포카인" 또는 "인터루킨-1B" 또는 IL-1B 또는 "인터루킨" 또는 "인터루킨" 또는 "전신 염증" 또는 "생물학적 마커" 또는 "피브리노겐"). 언어 또는 시간 제한은 적용되지 않았습니다. 관련 연구의 참고 문헌 목록은 적격 출판물을 놓치지 않도록 수동으로 검토되었습니다. 미공개 연구는 고려되지 않았습니다. 문헌 검색은 두 명의 독립적인 조사자가 수행했습니다.
포함 기준
우리는 다음 기준을 충족하는 적격 연구를 포함했습니다: (1) 무작위 대조 임상 시험, (2) 성인 피험자(≥ 18세)를 대상으로 실시한 연구, (3) 알파, 베타, 감마, 델타 토코페롤 및 알파, 베타, 감마, 델타 토코트리에놀을 포함한 다양한 화학 형태의 비타민 E를 투여한 연구, (4) 최소 1주일 동안의 개입 기간을 가진 RCT, (5) 개입 및 대조군 모두에 대한 시험 전체에 걸쳐 염증성 사이토카인의 평균 변화와 표준 편차(SD)를 보고하거나 해당 효과 크기를 계산하는 데 필요한 정보를 제시한 대조 시험. 한 데이터 세트에 대해 1개 이상의 기사가 출판된 경우 보다 완전한 기사를 포함했습니다. 추가 개입 그룹이 있는 임상 시험은 2개의 별도 연구로 간주되었습니다.
제외 기준
현재 메타분석에서 우리는 실험 연구, 코호트, 횡단면 및 사례-대조 설계를 가진 연구, 리뷰 기사 및 생태학적 연구를 제외했습니다. 또한 위약이나 대조군이 없는 시험과 어린이 또는 청소년을 대상으로 수행된 시험도 제외했습니다.
데이터 추출
두 명의 독립적인 조사자가 각 적격 RCT에서 데이터 추출을 수행했습니다. 다음 정보가 추출되었습니다. 첫 번째 저자 이름, 출판 연도, 개인의 특성(평균 연령 및 성별), 연구 설계, 표본 크기(대조군 및 개입군), 처방된 비타민 E 유형, 비타민 E 복용량, 개입 기간, 개입군 및 대조군에 대한 시험 전체에 걸친 염증성 바이오마커의 평균 변화 및 SD, 분석에서 조정된 교란 변수. 염증성 바이오마커에 대한 데이터가 다른 단위로 보고된 경우 가장 자주 사용된 단위로 변환했습니다.
편향 평가의 위험
우리는 현재 메타분석에 포함된 각 연구에 대한 편향 위험을 평가하기 위해 Cochrane 품질 평가 도구를 적용했습니다 46 , 47 . 이 도구에는 무작위 순서 생성, 할당 은폐, 보고 편향, 성과 편향, 탐지 편향, 이탈 편향 및 기타 편향 출처를 포함한 7개 도메인이 포함되었습니다. 각 도메인은 연구에 결과에 영향을 미칠 수 있는 방법론적 결함이 있는 경우 "고위험" 점수, 해당 도메인에 결함이 없는 경우 "저위험" 점수, 정보가 영향을 결정하기에 충분하지 않은 경우 "불분명한 위험" 점수가 부여되었습니다. RCT에 대한 전반적인 편향 위험은 다음과 같이 고려되었습니다. (1) 낮음: 모든 도메인에 "저위험"이 있는 경우, (2) 보통: 하나 이상의 도메인에 "불분명한 위험"이 있는 경우, (3) 높음: 하나 이상의 도메인에 "고위험"이 있는 경우 48 . 편향 위험 평가는 두 명의 검토자가 독립적으로 수행했습니다.
통계 분석
비타민 E군과 대조군에서 염증성 사이토카인의 평균 변화와 SD를 사용하여 전반적인 효과 크기를 얻었습니다. 평균 변화가 보고되지 않은 경우 개입 중 사이토카인 농도의 변화를 고려하여 계산했습니다. 또한 Hozo 등의 방법을 사용하여 표준 오차(SE), 95% 신뢰 구간(CI) 및 사분위 범위(IQR)를 SD로 변환했습니다.49 전반적인 효과 크기를 얻기 위해 연구 간 변동을 고려하는 임의 효과 모델을 적용했습니다. 이질성은 I 2 통계량과 Cochrane의 Q 검정으로 결정했습니다 . Q 검정에 대한 I 2 값 > 50% 또는 P < 0.05는 연구 간 이질성이 유의한 것으로 간주되었습니다 .50 – 52 . 이질성의 가능한 원인을 찾기 위해 개입 기간(≥ 8주 대 < 8주), 비타민 E의 종류(알파 토코페롤 대 감마 토코페롤 대 혼합형) 및 복용량(≥ 500mg/일 대 < 500mg/일), 참가자의 건강 상태(겉보기에 건강한 사람 대 건강하지 못한 사람), 염증성 사이토카인의 기저 혈청 수치(상승 대 정상 수치), 결과 변수의 기저 수치에 대한 조정(조정 대 조정 안 함)을 포함한 사전 정의된 변수에 따라 하위 그룹 분석을 수행했습니다. 사이토카인 농도에 대한 비타민 E 복용량(mg/d)의 비선형 효과를 확인하기 위해 분수 다항식 모델링을 적용했습니다. 민감도 분석을 사용하여 특정 연구에 대한 전반적인 효과 크기의 종속성을 감지했습니다. 출판 편향 가능성은 Begg의 공식 검정을 통해 조사했습니다. 메타 분석은 Stata 버전 11.2(StataCorp)를 사용하여 수행했습니다. P- 값 < 0.05는 유의수준으로 간주되었다.
결과
초기 검색에서 식별된 3786개의 출판물 중 1212개의 중복된 기사가 제외되었습니다. 나머지 2574개의 기록을 검토한 후 제목과 초록 평가를 기준으로 관련 없는 기사 2532개도 제거했습니다. 그런 다음 전체 텍스트의 추가 평가를 위해 42개의 출판물이 남았습니다. 이 42개의 연구 중 2개의 RCT는 말초 혈액 백혈구에서 사이토카인 생성이나 농도를 평가하여 제외되었습니다 .53 , 54 Silva 등의 연구도 사이토카인 농도의 기준값을 보고하지 않아 시험 전체에 걸친 사이토카인의 평균 변화를 계산할 수 없었기 때문에 제외되었습니다 .55 또한 비타민 E와 비타민 C, α-리포산, 오메가-3 지방산과 같은 다른 영양소와 함께 투여했을 때의 효과를 조사한 4개의 RCT 도 제외 했습니다 . 철분 결핍 영유아를 대상으로 수행된 Tang 등의 연구도 제외 되었습니다 .60 또한, 동일한 데이터 세트에 대해 두 개의 적격 논문이 출판되었는데, 35 , 61 그 중 보다 완전한 논문은 포함되었고 35 다른 논문은 제외되었습니다 .61 이러한 제외 후, 현재의 체계적 고찰 및 메타분석에 포함할 33개의 적격 RCT가 남았습니다 .11 – 43 그 중 26개 연구에서는 CRP 11 , 13 – 20 , 22 , 25 – 31 , 33 – 35 , 37 , 38, 40 – 43 , 14 개 연구에서 IL-6 17 , 20 – 23 , 26 – 31 , 33 , 37 , 38 , 12개 연구에서는 비타민 E 보충 후 종양괴사인자-α(TNF-α) 12 , 17 , 20 , 21 , 24 , 29 – 32 , 36 , 38 , 39 의 혈청 농도를 평가 했습니다 . IL-1(n = 1), IL-2(n = 2), IL-4(n = 1), IL1β(n = 1)를 포함한 다른 염증성 사이토카인에 대한 데이터는 메타분석을 수행하기에 충분하지 않았습니다. 연구 선택의 흐름도는 그림에 나와 있습니다. 1.
포함된 연구의 특징
현재 체계적 고찰 및 메타분석에 포함된 33개 RCT의 특징은 표에 설명되어 있습니다.표1.1. 이러한 RCT는 2000년과 2018년 사이에 출판되었으며 미국 14 , 20 , 27 , 29 , 42 , 43 , 유럽 13 , 15 , 19 , 21 , 22 , 아시아 11 , 18 , 23 ~ 26 , 28 , 30 ~ 37 , 39 ~ 41 , 캐나다 12 , 호주 16 , 17 , 38 에서 이루어 졌습니다. 4개의 연구는 남성 23, 24, 28, 35 및 두 성별 모두를 대상으로 독점적으로 수행되었습니다 . 포함 된 RCT 의 표본 크기 는 16~110명의 참여자로 다양했으며, 총 표본 크기는 2102명이었습니다. 참여자의 평균 연령은 20~70세였습니다. 비타민 E 보충제의 복용량은 15~1080mg/일의 범위였고 개입 기간은 선택된 RCT에서 1~104주 범위였습니다. 대부분의 연구는 병렬 설계를 사용했지만, 단 하나의 연구만이 교차 연구였습니다 22. 비타민 E의 유형과 관련하여, 총 27개의 연구에서 α-토코페롤 11 ~ 15 , 17 ~ 26 , 28 , 30 ~ 37 , 39 , 42 , 43이 투여되었고 , 3개의 연구에서 γ-토코페롤 16 , 20 , 29가 투여되었고 , 다른 3개의 연구에서는 다양한 유형의 토코페롤을 조합하여 개입을 수행했습니다. 6개의 시험에서 비타민 E 그룹과 대조군의 참가자는 주된 개입 외에 농축된 적포도 주스 19 또는 α-리포산 26 , 30 또는 n-3 지방산 14 , 18 , 32 보충제를 투여받았습니다. 건강한 개인 14 , 16 , 23 , 24 , 29 , 2형 당뇨병 환자 11 , 17 , 25 , 31 , 33 , 36 , 38 , 대사 증후군 20 , 30 , 비알코올성 지방간 질환 21 , 39를 대상으로 RCT를 시행했습니다 .40 , 심혈관 질환(CVD) 12 , 13 , 22 , 35 , 41 , 42 , 류마티스 관절염 18 , 32 , 발기 부전 28 , 신장 결석 34. 또한 5건의 시험에 혈액 투석 환자 15 , 19 , 26 , 37 , 43 이 포함되었습니다 . 33건의 RCT 중 11건의 연구가 분석에서 염증성 사이토카인의 기준값을 통제했습니다 11 , 16 ~ 19 , 25 , 36 , 37 , 39 , 40 , 43. Cochrane 편향 위험 평가 도구의 모든 영역에 대해 편향 위험이 전혀 낮은 고품질 연구로 간주할 수 있는연구는 단 하나 30 뿐입니다. 2개의 RCT 29 , 38은 하나 이상의 도메인에 불분명한 편향 위험이 있는 중간 품질이었습니다. 다른 RCT는 하나 이상의 도메인에 대한 편향 위험이 높았기 때문에 품질이 낮았습니다(보충 표 1 ).
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체계적 검토의 결과
혈청 CRP 농도를 평가한 26개 연구 중 6개 연구에서 비타민 E 보충이 혈청 CRP 농도를 유의하게 감소시키는 효과가 있는 것으로 나타났지만 11 , 34 , 37 , 40 , 42 , 43 다른 연구에서는 유의한 효과를 발견하지 못했습니다. 4개 연구에서 유의한 감소가 나타났고 26 , 28 , 30 , 37 한 연구에서 비타민 E 보충 후 혈청 IL-6 농도가 유의하게 증가한 것으로 나타났지만 33 다른 연구에서는 유의한 변화가 발견되지 않았습니다. 혈청 TNF-α 농도에 대한 비타민 E 보충의 효과를 조사한 12개 RCT 중 2개 연구에서 유익한 효과가 보고되었고 36 , 39 다른 연구에서는 비타민 E 보충이 혈청 TNF-α 농도에 미치는 증가 효과가 있는 것으로 나타났습니다 21 , 30. 나머지 TNF-α 연구에서는 유의한 효과가 보고되지 않았습니다.
메타분석 결과
전반적으로 체계적 고찰의 33개 RCT가 메타분석에 포함되었습니다. 이러한 시험의 총 표본 크기는 20세 이상의 2102명이었습니다.
비타민 E가 혈청 CRP 농도에 미치는 영향
총 1743명의 피험자를 대상으로 한 26개의 RCT가 분석에 포함되었습니다 .11 , 13 – 20 , 22 , 25 – 31 , 33 – 35 , 37 , 38 , 40 – 43. 이 연구에서 36개의 효과 크기를 결합하면 비타민 E 보충은 대조군과 비교하여 혈청 CRP 농도의 상당한 감소를 초래한다는 것을 나타냅니다[가중 평균 차이(WMD) - 0.52, 95% CI - 0.80, - 0.23 mg/L, P < 0.001](그림 2).
그러나 연구 간 이질성이 중간 정도인 증거가 있었습니다( I 2 = 59.9, P < 0.001).
이질성의 잠재적 원인을 탐지하기 위해 하위 그룹 분석이 수행되었습니다(표(표2).2). 연구 간 이질성은 토코페롤의 유형과 복용량, 참여자의 건강 상태, CRP의 기준 혈청 농도에 의해 설명된다는 것을 발견했습니다. 이러한 분석을 통해 개입 기간이 ≥ 8주인 RCT, α-토코페롤 또는 혼합 유형의 토코페롤을 투여한 시험, 비타민 E를 ≥ 500mg/일 처방한 RCT에서 비타민 E 보충이 혈청 CRP 농도에 미치는 상당한 감소 효과를 발견했습니다. 그 밖에 혈액 투석 환자나 CVD 및 인슐린 저항과 관련된 장애가 있는 대상자를 포함한 건강에 해로운 참여자를 대상으로 실시한 연구, 정상 또는 높은 수준의 CRP를 가진 개인을 대상으로 한 시험, 기준 혈청 CRP 농도를 조정했는지 여부와 관계없이 효과 크기를 제공한 연구에서도 상당한 감소가 관찰되었습니다. 민감도 분석에서 단일 연구를 제외해도 비타민 E 보충이 혈청 CRP 농도에 미치는 영향에 대한 전반적인 추정치에 영향을 미치지 않았습니다(요약 추정치 범위: -0.84, -0.12). 또한 Begg의 검정에 따르면 실질적인 출판 편향의 증거는 발견되지 않았습니다( P = 0.20).
혈청 CRP 농도에 대한 26개의 적격 RCT가 비선형 용량-반응 메타분석에 포함되었습니다. 유의하지는 않았지만, 비타민 E 용량이 순환 CRP에 미치는 영향에 대해 거의 U자 모양의 곡선이 있었는데, 비타민 E의 감소 효과가 점차 증가한 다음, 효과가 점차 감소하여 ≥ 1000mg/일의 용량에서 0 값에 도달했습니다(P 비선형성 = 0.39). 가장 높은 감소 효과는 300–600mg/일의 비타민 E 용량에서 나타나는 것으로 보입니다(그림 3A). γ-토코페롤에 대한 연구를 제외하고 α-토코페롤을 투여한 연구만 유지한 후 비타민 E 복용량과 CRP 수치 변화 사이의 비선형적 연관성에 변화가 나타나지 않았습니다(P 비선형성 = 0.32)(보충 자료 그림 1 A).
비타민 E가 혈청 IL-6 농도에 미치는 영향
총 14개 RCT에서 902명을 포함한 21개 효과 크기 17 , 20–23 , 26–31 , 33 , 37 , 38 이 메타 분석에 포함되었습니다. 효과 크기를 결합한 결과, 비타민 E 보충이 혈청 IL-6 농도 에 미치는 유의미한 효과는 없음을 발견했습니다(WMD - 0.16, 95% CI - 0.54, 0.23 pg/mL, P = 0.42)(그림 4).
연구 간 이질성은 이와 관련하여 유의미했습니다( I 2 = 74.3, P < 0.001). 하위 그룹 분석에서 처방된 비타민 E 유형과 참가자의 건강 상태가 연구 간 이질성을 설명할 수 있습니다. 또한 비타민 E 보충은 개입에 α-토코페롤을 사용한 RCT와 인슐린 저항성과 관련된 장애가 있는 사람을 포함한 건강에 해로운 참가자를 대상으로 수행된 시험에서 혈청 IL-6 농도를 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 민감도 분석 결과에 따르면, 단일 연구는 비타민 E 보충이 혈청 IL-6 농도에 미치는 전반적인 효과에 영향을 미치지 않았습니다(요약 추정치 범위 - 0.61, 0.30). 게다가 베그 검정은 상당한 출판 편향이 존재한다는 가설을 기각했습니다(P = 0.62). 비선형 용량-반응 분석에서 비타민 E 용량이 혈청 IL-6 농도에 미치는 유의미한 효과를 찾지 못했습니다(P 비선형성 = 0.57)(그림 3B). 이러한 결과는 γ-토코페롤에 대한 연구를 제외하고 α-토코페롤 보충을 한 연구만 유지한 후에도 관찰되었습니다(P 비선형성 = 0.60)(보충 자료 그림 1 B).
혈청 TNF-α 농도에 대한 비타민 E의 효과
12개의 RCT에서 19개의 효과 크기( 12 , 17 , 20 , 21 , 24 , 29 – 32 , 36 , 38 , 39) 를 결합 하고 총 표본 크기 792명을 포함하여 비타민 E 보충이 혈청 TNF-α 농도에 미치는 유의미한 영향을 발견하지 못했습니다(WMD - 0.01, 95% CI - 0.16, 0.17 pg/mL, P = 0.93)(그림 5).
연구 간 상당한 이질성이 관찰되었습니다( I 2 = 78.9, P < 0.001). 개입 기간, 비타민 E 유형 및 참가자의 건강 상태에 따른 하위 그룹 분석은 연구 간 이질성을 설명했습니다. 이러한 분석을 통해 비타민 E 보충은 8주 미만의 기간 동안의 RCT와 다른 유형의 토코페롤이 아닌 γ-토코페롤을 투여한 연구에서 ≥ 500mg/day의 용량에서 혈청 TNF-α 농도를 상당히 감소시키는 것을 관찰했습니다. 놀랍게도 비타민 E 보충은 TNF-α 수치가 높은 개인의 혈청 TNF-α 농도를 상당히 증가시켰습니다. 민감도 분석에 따르면 혈청 TNF-α 농도에 대한 비타민 E 보충의 전반적인 효과 크기는 특정 연구에 따라 달라지지 않는다는 것을 발견했습니다(요약 추정 범위 - 0.20, 0.21). 또한, Begg 검정에 근거한 상당한 출판 편향의 증거는 발견되지 않았습니다(P = 0.34). 용량-반응 분석에 근거하여, 우리는 비타민 E 용량이 혈청 TNF-α 농도에 미치는 유의한 비선형 효과를 관찰했습니다. 즉, 혈청 TNF-α 농도는 비타민 E 용량 ≥ 700mg/day에서 유의하게 감소했습니다(P 비선형성 = 0.001)(그림 3C). α-토코페롤 보충을 실시한 연구에 대해 용량-반응 분석을 실시했을 때, 비타민 E의 유의미한 효과는 여전히 유의미했습니다(P 비선형성 = 0.004)(보충 자료 그림 1 C).
논의
현재 메타분석에서 우리는 비타민 E 보충이 성인의 혈청 CRP 수치에 약 0.52mg/L의 상당한 감소 효과를 미칠 수 있음을 발견했습니다. 이 메타분석은 전반적으로 혈청 IL-6 수치에 대한 비타민 E의 상당한 효과를 찾지 못했지만, α-토코페롤을 사용한 연구와 인슐린 저항성과 관련된 장애가 있는 개인을 대상으로 실시한 연구에서는 상당한 감소 효과가 있었습니다. TNF-α의 혈청 수치에 대한 비타민 E 효과의 전반적인 효과 크기는 유의하지 않았지만, 비타민 E를 ≥ 500mg/일의 용량으로 사용한 연구, 개입 기간이 8주 미만인 연구, 비타민 E를 γ-토코페롤 형태로 투여한 연구에서는 상당한 유익한 효과를 관찰했습니다.
비타민 E는 인체에서 가장 널리 연구된 항산화제입니다. 시험관 내 연구에서 α-토코페롤이 배양된 내피 세포에서와 같이 죽상경화성 플라그 발달에서 보호 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다 .62 실제로 비타민 E는 산화된 저밀도 지단백질(LDL)에 의해 자극된 접착 분자의 발현을 억제합니다 .63 마찬가지로, 생체 내 동물 연구에서 α-토코페롤은 순환 CRP를 상당히 감소시키고 활성 산소종(ROS)의 소거 활동을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다 .64 반면, 비타민 E의 주요 심혈관 특성에 대한 임상 시험 결과는 결정적이지 않습니다 .65 현재 메타 분석에서 우리는 α-토코페롤 또는 혼합 동형의 형태로 비타민 E 보충이 혈청 CRP 수치에 전반적으로 상당한 감소 효과를 나타내는 것을 관찰했습니다. 마찬가지로, 임상 시험에 대한 이전의 메타분석에서, 비타민 E 코팅 투석기를 보충한 후 혈액 투석 환자에서 순환 CRP가 상당히 감소한 것이 관찰되었습니다 45. 또한, 2015년의 메타분석에서 α 및 γ-토코페롤의 동형인 비타민 E 보충제가 혈청 CRP 수치에 상당한 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다 44. 그러나 그 메타분석 44 에는 결과를 왜곡했을 수 있는 몇 가지 한계가 있었습니다. 예를 들어, 포함 기준을 충족했음에도 불구하고 그 연구에서 상당수의 출판물 19 , 20 , 25 , 27 , 30 , 31 , 42 이 누락되었습니다. 또한, 저자는 α 및 γ-토코페롤이 아닌 다른 비타민 E 동형을 사용한 연구를 제외했습니다. 염증에 대한 결론에도 불구하고, 그들은 CRP의 혈청 수치에만 초점을 맞추었습니다.
메타분석에서 비타민 E 투여 후 CRP 농도가 평균 0.52mg/L 감소한 것은 생활 방식 개선과 비만 수술이 각각 CRP 수치를 0.13mg/L와 0.16mg/L 감소시킨 것과 비교할 때 임상적 측면에서 중요한 발견입니다 66. 분석에 포함된 연구에 참여한 거의 모든 참가자는 저등급 염증(CRP < 10mg/L)이 있었습니다. 따라서 이 범위에서 혈청 CRP가 0.5mg/L 감소하는 것은 임상적으로 중요합니다. 이전 보고서에서는 전 세계 다양한 인구 집단에서 CRP 농도와 CVD 위험 사이에 직접적인 연관성이 있음을 발견했습니다. 인구 기반 연구에서 혈청 CRP가 3mg/L 이상인 경우 CVD로 인한 사망률이 2배 더 높은 것으로 보고되었지만 AHA와 CDC에서 확인한 최적 수준은 < 1mg/L입니다 67 . 여성 건강 연구에서 CRP 5분위수를 증가시키면(≤ 0.49, > 0.49~1.08, > 1.08~2.09, > 2.09~4.19, > 4.19 mg/L) 조정된 모델에서 첫 번째 심혈관 사건의 해당 상대 위험은 1.0, 1.4, 1.6, 2.0, 2.3(추세에 대한 P < 0.001)이었습니다 . CVD 위험을 줄이는 대부분의 개입은 낮은 CRP 수치와 관련이 있습니다 .69 그러나 CRP 수치를 낮추면 반드시 심혈관 사건이 감소한다는 확실한 증거는 부족합니다. 게다가 비타민 E가 염증에 미치는 유익한 효과가 잘 알려져 있고 비타민 E 섭취와 만성 질환 위험 사이에는 반비례 관계가 있음에도 불구하고 많은 대규모 개입 연구에서 암이나 심혈관 질환과 같은 만성 질환을 예방하는 데 비타민 E가 일관된 이점을 제공한다는 것을 뒷받침하지 못했습니다 .70 , 71
CRP 측정은 심혈관 사망률에 대한 강력한 예측 지표입니다 72. 그러나 염증이나 건강 상태에 따른 높은 변동을 감안할 때 CRP 측정만으로는 면역 조절 변화를 나타내기에 충분하지 않습니다 73 , 74. 따라서 임상 전 염증의 다른 바이오마커를 평가할 필요가 있습니다. 저희 분석에서 혈청 CRP 농도와 달리 순환 IL-6 및 TNF-α에 대한 비타민 E의 전반적인 효과는 유의하지 않았습니다. 마찬가지로 인구 기반 코호트 연구에서 α-토코페롤 섭취는 교란 변수를 조정한 후 혈청 CRP 수치와 음의 연관성이 있었지만 IL-6와는 관련이 없었습니다(65). 그러나 이 발견은 비타민 E 코팅 투석기 보충 후 순환 IL-6가 상당히 감소한다는 것을 시사한 혈액 투석 환자에 대한 이전 메타분석의 결과와 일치하지 않습니다 45 .
하위 그룹 분석을 했을 때, 우리는 2형 당뇨병, 대사 증후군, 비알코올성 지방간 질환을 포함한 인슐린 저항성 관련 질환이 있는 피험자를 대상으로 수행한 연구에서 비타민 E가 혈청 IL-6 및 CRP 수치에 상당한 감소 효과를 나타냄을 발견했습니다. 이러한 대사 상태는 여러 병태생리학적 문제와 관련이 있으며, 이로 인해 염증성 바이오마커의 기저 수치가 상승합니다 . 75 염증성 바이오마커 수치가 상승하면 항산화제 보충에 더 민감하기 때문에 76 이 하위 그룹에서 우리의 결과를 설명할 수 있습니다.
우리는 또한 비타민 E(또는 α-토코페롤) 복용량이 혈청 CRP 감소에 미치는 유의하지 않은 U자형 용량-반응 효과를 발견했는데, 이 효과는 0~400mg/일에서 점차 증가하는 추세를 보이다 400~1000mg/일에서 감소하는 추세를 보였습니다. 즉, ≥ 1000mg/일의 복용량에서 비타민 E는 혈청 CRP 농도에 유의한 효과를 미치지 않았습니다. 가장 큰 감소 효과는 300~600mg/일의 복용량에서 나타나는 것으로 보입니다. 이는 성인을 위한 비타민 E의 권장식이섭취량(RDA)과 허용상한섭취량(UL)이 각각 15mg(22.4IU)과 1000mg α-토코페롤(1500IU)로 제안된 것과 일치합니다 77 . 고용량의 항산화제는 산화촉진제로 작용할 뿐만 아니라 최적의 세포 기능에 필요한 생리적 ROS 농도와 상호 작용하여 산화환원 균형을 깨뜨려 세포 기능 장애를 유발합니다 .78 하위 그룹 메타분석에서 비타민 E를 ≥ 500mg/일의 용량으로 사용한 연구에서 혈청 CRP 및 TNF-α 수치가 유의미하게 감소하는 것을 관찰했습니다.마찬가지로, 용량-반응 메타분석에서 비타민 E를 ≥ 700mg/일의 용량으로 사용한 연구에서 혈청 TNF-α가 유의미하게 감소하는 것으로 나타났습니다.그러나 이 발견은 400IU/일 미만의 용량이 순환 CRP를 유의미하게 감소시킨다는 이전 메타분석과 모순됩니다 .44 용량-반응 메타분석의 결과에 따르면 LDL을 감소시키려면 최소 400IU/일(266mg/일)의 α-토코페롤 용량이 필요합니다.79 따라서 더 적은 용량의 비타민 E로는 항염 효과를 발휘하기에 충분하지 않을 수 있습니다. 그러나 비타민 E를 고용량으로 복용할 경우 모든 사망 원인의 위험 이 증가할 가능성이 있으므로 신중하게 사용해야 합니다 .
우리는 또한 장기간의 개입(≥ 8주)을 거친 연구에서 CRP 농도가 상당히 감소한 것을 발견했습니다. 이는 단기간의 개입(< 8주)을 거친 연구에서 유익한 효과가 나타난 TNF-α에 대한 우리의 연구 결과와 상반되는 듯합니다. CRP와 TNF-α의 모순된 결과는 TNF-α 수치를 평가한 대부분의 연구에서 이 바이오마커의 기준 값에 대한 분석을 통제하지 않은 반면, 순환 CRP 에 대한 포함 된 거의 모든 RCT가 이 바이오마커의 기준 농도 를 조정 했다는 사실로 설명될 수 있습니다. 나아가 , 추적 기간 이 긴 연구에서 TNF-α에 대한 유의미한 효과가 없었던 것은 정상 수준 의 TNF-α를 초래하는 잘 통제된 질병 상태의 환자를 선택했기 때문일 수 있습니다.
비타민 E의 다양한 동종 형태를 고려해 볼 때, α-토코페롤만이 혈청 CRP와 IL-6 수치를 크게 감소시켰고, γ-토코페롤의 효과는 크지 않은 것으로 나타났습니다.
두 동형 모두 식단, 보충제 및 조직에서 가장 흔한 비타민 E 형태이지만, 조직에서 α-토코페롤의 수치는 지질 입자로의 우선적 전달로 인해 γ-토코페롤보다 약 10배 더 높습니다.81 따라서 α-토코페롤은 γ-토코페롤보다 ROS 소거를 강화할 가능성이 더 큽니다.또한 분석에서 α-토코페롤과 γ-토코페롤을 함께 투여하면 혈청 CRP 수치가 감소했습니다.염증에 대한 비타민 E의 다른 동형의 반대 조절 기능에 대한 보고가 있는 이전 검토와 달리 82 , 최근의 전임상 및 임상 연구에서는 다른 형태의 비타민 E가 고유한 항염 특성을 가지고 있음을 보여주었습니다 .83 게다가 일부 임상 시험에서 비타민 E의 α-토코페롤 동형을 보충하면 혈장 γ-토코페롤을 줄일 수 있다는 것이 밝혀졌습니다 84 . 이는 간 α-토코페롤 전달 단백질(α-TTP) 85 의 기능으로 인해 발생할 수 있습니다 . α-TTP는 ATP 결합 카세트 수송체 A1(ABCA1)과 함께 α-토코페롤을 혈장에 통합하고 γ-토코페롤 대사를 증가시킬 가능성이 있습니다 86 , 87 . 그러나 최근 연구에서는 α-토코페롤 보충으로 유도된 γ-토코페롤 수치가 조합으로 보충되었을 때 감소한다는 것을 부인했습니다 20 . 따라서 두 동형 모두 보충한 후 잠재적인 부작용을 피하는 데 이점이 있을 수 있습니다.
위에서 언급한 사항을 고려할 때, 비타민 E에 대한 CRP, IL6, TNF-α의 다양한 반응은 이 비타민의 동형, 복용량, 소비 기간, 소비자의 건강 상태에 따라 달라지는 것으로 보입니다. 예를 들어, CRP와 IL6 수치는 α-토코페롤 보충으로 감소했으며, 특히 인슐린 저항성 관련 장애가 있는 사람과 같이 건강에 해로운 상태를 가진 대상자의 경우 감소했고, TNF-α 수치는 γ-토코페롤 보충으로 감소했거나, CRP와 TNF-α 모두 고용량 비타민 E(≥ 500mg/일)에 반응했습니다. 성인의 다른 염증성 바이오마커에 대한 비타민 E 보충의 효과를 조사하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
α-토코페롤의 항염 특성에 대한 기전적 증거는 완전히 발견되지 않았습니다. 이 토코페롤은 단백질 키나아제 C(PKC)를 탈인산화하고 평활근 세포의 증식을 억제할 수 있는 활성화 단백질 1(AP-1)을 활성화하여 단핵구에서 ROS 생성을 줄입니다 88 . ROS는 세포막 무결성과 그에 따른 세포 사멸을 변경하여 내피 기능 장애를 일으키는 중요한 자유 라디칼 종입니다 89 . 또한 ROS는 염증성 사이토카인의 농도를 증가시키는 데 중요한 역할을 합니다 90 . 게다가 다양한 세포 유형에서 비타민 E는 COX-2 및 5-LUX 매개 에이코사노이드를 억제하고 NF-κB 및 JAK-STAT6 또는 JAK-STAT3 신호 전달 경로를 억제하여 항염 효과를 유발할 수 있습니다 83 .
현재 메타분석에서 우리는 모든 유형의 보충 비타민 E가 혈청 염증 바이오마커 농도에 미치는 영향에 대한 모든 가능한 증거를 수집했습니다. 그러나 우리의 연구 결과를 해석할 때 몇 가지 잠재적인 한계를 해결해야 합니다. 포함된 연구 간에는 상당한 이질성이 있었습니다. 하위 그룹 분석에서 토코페롤의 유형과 복용량, 참가자의 건강 상태, 염증성 사이토카인의 기준 혈청 농도가 연구 간 차이를 설명할 수 있습니다. 게다가, 선택된 연구에서 심각한 부작용이 없었기 때문에 보충 비타민 E의 안전 한계를 결정할 수 없었습니다. 고용량 비타민 E는 안전성에 대해 논쟁이 있었는데, 400IU/일 이상의 복용량은 장기 출혈 시간의 위험을 증가시켜 전인구 사망률을 증가시키는 것으로 보고되었습니다 80 . 그러나 다른 메타분석에서는 이러한 총 사망률 증가를 보고하지 않았습니다 91 , 92 . 게다가 포함된 일부 연구는 다양한 대사 질환이 있는 환자를 대상으로 수행되었으므로, 우리의 연구 결과를 일반 인구에 외삽할 때는 주의해야 합니다. 마지막으로, 대부분의 연구에서 α-토코페롤의 혈청 수치를 보고하지 않았기 때문에 그 효과가 혈청 비타민 E 상태에 따라 달라지는지는 불분명합니다.
전반적으로 이 메타분석의 결과는 α-토코페롤 보충의 CRP 감소 효과를 지지하는데, 특히 ≥ 500mg/day의 용량에서 단독으로 또는 γ-토코페롤과 함께 보충하는 경우 그렇습니다. 더 높은 용량의 비타민 E(> 1000mg/day)는 임상 전 염증을 감소시키는 데 효과적이지 않으므로 권장되지 않습니다. 나아가 α-토코페롤을 사용한 연구에서 IL-6의 혈청 수치가 상당히 감소하는 것으로 나타났습니다. 비타민 E의 건강 효과가 확인되었음에도 불구하고, CRP의 혈청 농도 감소로 인한 이환율이나 사망률을 포함한 하드 엔드 포인트에 대한 실제 임상적 이점을 뒷받침하는 문헌은 실망스럽습니다. 따라서 토코트리에놀의 항염 특성에 대한 증거가 축적됨에 따라 임상적 환경과 더 많은 인구에 대한 향후 연구가 필요합니다. 더욱이 두 동형 모두 보충한 후 잠재적 부작용을 피하는 데 이점이 있을 수 있으므로 이 문제를 더 자세히 조사하기 위한 향후 연구가 필요합니다.
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