비타민 E의 생물학적 이용 가능성 및 약동학: 최근 진행 상황 및 과제

비타민 E의 수많은 효과는 미래의 치료적 사용에 유망하지만, 특히 토코트리에놀의 경우 경구 생물학적 이용률이 낮아 그 적용이 크게 방해받고 있습니다. 식품의약국(FDA)에서 정의한 생물학적 이용률은 약물이나 활성 약제 화합물이 흡수되어 작용 부위에서 이용 가능해지는 속도와 정도입니다. 토코트리에놀의 약동학적 한계는 용해도, 흡수, 분포, 제거 속도를 포함한 다양한 요인에서 비롯됩니다.

다른 지용성 비타민과 마찬가지로 비타민 E 흡수는 체내의 식이성 지방, 담즙산, 췌장 효소에 크게 의존합니다. 경구 투여 시 비타민 E는 장에서 킬로미크론(주로 지방산과 콜레스테롤인 지질에서 생성된 대형 중성지방이 풍부한 지단백질)으로 포장되어 림프절을 통해 순환계로 들어갑니다. 비타민 E가 킬로미크론으로 포장되면 조직이나 간으로 보내질 수 있습니다. 순환계에서 지단백질 리파아제 효소에 의한 킬로미크론의 가수분해를 통해 지질과 비타민 E가 조직으로 전달됩니다. ^{47 킬로} 미크론 잔여물은 간에서도 흡수됩니다. 킬로미크론 잔여물에 있는 비타민 E의 대부분은 초저밀도 지단백질(VLDL)과 통합되고 나머지는 담즙으로 배출됩니다. 그런 다음 비타민 E는 시토크롬 P450에 의한 측쇄의 수산화 및 산화를 통해 대사됩니다. 최종 대사산물인 카르복시에틸 하이드록시크로만(CEHC)과 카르복시메틸부틸 하이드록시크로만(CMBHC)은 소변과 대변으로 배출됩니다. ^48 , 49

건강한 인간 자원 봉사자를 대상으로 한 이전 연구에서 Yap et al은 공복 상태에 비해 섭취 상태에서 TRF의 24시간 곡선 아래 면적(AUC0-∞)이 약 2배 증가했음을 보여주었습니다.50 섭취 ^상태 에서 자원 봉사자가 기록한 최대 혈장 농도에 도달하는 시간이 짧고 TRF 농도가 더 높은 것은 음식 섭취가 비타민 E 흡수를 늘려 생물학적 이용 가능성을 향상시켰음을 나타냅니다.50 ^최근 _{연구에 따르면 경구 보충을 통해 토코트리에놀의 최대 혈장 농도( Tmax} ) 에 도달하는 데 걸리는 시간은 식사 후 3~4시간인 반면, 토코페롤은 식사 후 약 6시간에 _{Tmax에 도달했습니다} ^.51 , 52 _{이러한 연구 결과는 또한 α-토코페롤의 최대 혈장 농도( Cmax} )가 토코트리에놀보다 훨씬 높다는 것을 보여주었습니다 (각각 1.82~2.92 µM 및 0.89~1.92 µM). 인체에서 α-토코페롤의 제거 반감기(t _1/2 )는 약 20시간으로 보고되었지만, 토코트리에놀 이성질체의 경우 t _1/2은 2.3~4.4시간 사이였습니다.53 ^{따라서 토코트리에놀 보충 빈도는 일반적으로 생물학적 활성 수준을 유지하기 위해 하루 두} 번이 권장됩니다.

경구 투여 외에도 비타민 E는 정맥, 피하, 근육 및 복강 내 주사를 통해 비경구적으로 투여할 수 있습니다. 토코트리에놀의 비경구 투여는 경구 투여보다 흡수 속도가 훨씬 빠릅니다. 연구 간 비교 결과 TRF(300mg)를 경구 투여하면 3~4시간 이내에 Tmax 값이 나타나는 ^반면 , _{토코트리에놀} (δ-토코트리에놀 300mg/kg 투여량)을 단일 피하 주사하면 주사 후 1시간에 Tmax 값이 나타났습니다. ₅₄ ^쥐 에게 토코트리에놀을 근육 및 복강 내 주사한 결과 경구 투여에 비해 혈장 농도가 낮아져 ⁹ 이러한 투여 경로를 따른 토코트리에놀 흡수가 최소임을 시사합니다. 근육 및 복강 내 주사는 경구 투여와 달리 흡수를 높이기 위한 혼합 미셀을 형성하지 않는 것으로 알려져 있습니다.

다른 지용성 비타민에 비해 비타민 E는 신체, 특히 혈장, 간, 지방 조직에 더 고르게 분포되는 것으로 나타났습니다.55 ^{, 56 생체} 내 연구에서 0.05% γ-토코트리에놀이 함유된 토코페롤 제거 식단(AIN76m)을 투여한 쥐 그룹은 토코트리에놀과 그 대사산물이 폐, 비장, 대장을 포함한 다른 장기에서도 검출될 수 있음을 보여주었습니다.49 ^또 다른 연구에서 토코트리에놀이 쥐의 지방 조직에 의해 선호적으로 흡수되는 것으로 나타났지만 토코페롤이 존재하면 이러한 흡수가 약화되었습니다.57 ^토코페롤 이 존재하면 토코트리에놀은 순환계의 주요 비타민 E 운반 단백질인 알파-토코페롤 전달 단백질(α-TTP)과 결합하기 위해 경쟁합니다. α-TTP는 비타민 E의 다른 동형체보다 α-토코페롤에 대한 친화성이 더 높은 것으로 널리 알려져 있습니다. 그러나 Khanna 등이 실시한 또 다른 연구에서는 α-토코트리에놀(5mg/kg)을 경구 보충하면 여러 중요 장기로 성공적으로 운반된다는 사실을 발견했습니다 ^.58 이는 토코트리에놀의 분포가 α-TTP 이외의 다른 메커니즘을 통해서도 달성될 수 있음을 시사하지만 그 정도는 더 작습니다.

지난 10년 동안 비타민 E의 생체이용률을 높이기 위한 여러 전략이 제안되고 수행되었습니다. 그 중 한 가지 전략은 분획에서 토코트리에놀 이성질체의 구성을 조절하는 것이었습니다. 인간 피험자를 대상으로 한 이전 연구에서 γ 및 δ 이성질체만(각각 75% 및 25%) 함유한 토코트리에놀 분획을 보충한 결과 기존 TRF와 비교했을 때 γ-토코트리에놀 이성질체의 생체이용률이 우수했지만 δ-토코트리에놀 이성질체의 생체이용률은 그렇지 않았습니다. ⁵⁹ γ-토코트리에놀과 δ-토코트리에놀만 함유한 피험자에서 γ-토코트리에놀 이성질체의 생체이용률이 더 높은 것은 기존 TRF 보충군의 24,256.29µg/L*h에 비해 41,091.37의 더 높은 AUC0-∞ 값으로 나타났습니다.

다른 연구에서도 비타민 E 에멀젼과 고리형 올리고당인 사이클로덱스트린의 복합물을 용해도를 개선하여 생물학적 이용가능성을 높이는 전략으로 탐구했습니다.60 ^{, 61 사이클로} 덱스트린은 다양한 약물의 용해제로 일반적으로 사용되는 FDA 승인 물질입니다.Ikeda 등의 연구에서 72.8mg의 γ-토코트리에놀/β-사이클로덱스트린(γ-T3/β-CD) 복합체를 투여한 쥐는 토코트리에놀 13.9mg을 단독으로 투여하거나 토코트리에놀 13.9mg과 β-CD 62.2mg을 병용 투여한 쥐에 비해 토코트리에놀의 혈장 농도가 더 높은 것으로 나타났습니다(각각 Cmax _값 은 0.09, 0.05 및 0.04 nmol/mL). ⁶⁰ 마찬가지로, 토코트리에놀의 생체이용률을 개선하는 데 있어 사이클로덱스트린의 잠재력을 탐구한 또 다른 연구에서는 TRF/γ-사이클로덱스트린(TRF/γ-CD) 복합체(옥수수 기름 200 µL에 희석한 14.5mg)로 치료한 쥐가 토코트리에놀의 혈장 농도(Cmax _값 11.4)가 TRF로 치료한 대조군(옥수수 기름 200 µL에 희석한 2.79mg)보다 높았으며, Cmax 값은 7.9 µM이었다는 것을 보여주었습니다 _. 61 ^또한 TRF/γ-CD 복합체의 AUC0-∞가 TRF 단독에 비해 약 1.4배 증가했습니다. 종합적으로 볼 때, 사이클로덱스트린과 비타민 E의 복합체화는 제형의 용해도 향상으로 인해 생체이용률을 개선할 수 있습니다. 그러나 이 접근법은 제조 후 1시간 후에 제형이 불안정해질 가능성과 같은 몇 가지 제한 사항을 가지고 있으며, ⁶⁰ 또한 비타민 E의 용해제로서 사이클로덱스트린의 적합성도 있습니다. 사이클로덱스트린의 당지수는 탄수화물 잔류물의 한 형태이기 때문에 고려해야 하며, 특히 당뇨병 환자의 경우 혈당 수치를 높일 수 있습니다.

토코트리에놀의 생체이용률을 개선하기 위해 제안할 수 있는 또 다른 전략은 나노제형을 적용하는 것입니다. 나노제형은 활성 약제 성분의 효능 개선, 생체적합성, 독성 감소, 작은 크기와 넓은 표면적으로 인한 생체이용률 향상을 포함한 많은 이점을 제공합니다. ⁶² 위에서 언급한 다른 접근 방식과 비교했을 때, 나노제형은 다양한 형태로 나타난다는 점을 고려할 때 탐색할 수 있는 더 광범위한 전략을 제공하는 것으로 보입니다.

기타 나노제형 – 고분자 나노입자

고분자 나노입자의 합성에는 다양한 소수성을 지닌 하나 이상의 고분자 사슬을 통합하는 것이 포함되며, 이는 수용액에서 자체 조립된 미셀을 형성하는 능력에 기여합니다. 고분자 나노입자는 일반적으로 나노침전 및 용매 증발 방법으로 제조됩니다. ^93–96 간단히 말해서, 사용된 활성 화합물과 고분자는 물과 섞이지 않는 유기 용매에 용해되고 지속적으로 교반하면서 혼합됩니다. 프로브 초음파 처리 또는 미세유동화와 같은 기술은 증발을 통해 유기 용매를 제거하기 전에 입자 크기(나노입자 크기 10~170nm)를 더욱 줄이는 데 적용됩니다. ^93–96 고분자 나노입자의 예로는 폴리(락틱-코-글리콜)산(PLGA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 키토산이 있습니다. 이전 연구에서는 고분자를 사용하면 비타민 E를 포함한 다양한 친유성 화합물의 용해도와 생물학적 이용 가능성을 개선하는 데 특히 많은 이점이 있다는 것이 입증되었습니다.

Simon 등이 α-토코페롤의 경구 생체이용률을 개선하고자 실시한 연구에서는 α-토코페롤을 PLGA 또는 PLGA와 키토산(PLGA/키토산) 나노입자에 통합했을 때 위 환경과 장 상태에서 α-토코페롤의 분해가 방지되는 것을 발견했습니다.93 ^이는 이후 α-토코페롤의 혈장 생체이용률을 높이는 결과를 가져왔습니다.α-토코페롤을 함유한 PLGA 및 PLGA/키토산 나노입자는 모두 유리 α-토코페롤(C max : 2.91 µg/mL; AUC0-∞: 36.64 µg/mL)보다 높은 C max 및 AUC0-∞ 값을 갖습니다 ₍ C max : 각각 3.81 및 3.92 µg/mL; AUC0-∞: 각각 99 및 80.9 µg/h _/ mL ₎ . PLGA 및 PLGA/키토산 나노입자에 α-토코페롤을 통합한 ^경우 (1.5mg/mL 용량) 동일 용량의 자유 α-토코페롤과 비교했을 때 생체이용률이 각각 170% 및 121% 향상되었습니다.

α-토코페롤과 TRF를 PLGA 또는 PLGA/키토산 나노입자에 캡슐화하면 세포 흡수, 항산화 활성 및 항암 활성이 향상되는 것으로 나타났습니다. ⁹⁴ 이러한 나노입자는 무독성이며 Caco-2 세포에서 세포 사멸을 유도하지 않았으며 평균 세포 생존율이 95%를 넘었습니다. ⁹⁴ 흥미롭게도 같은 연구에서 PLGA와 PLGA/키토산 나노입자는 α-토코페롤과 TRF가 없어도 항산화 활성이 있음을 보여주었습니다. 이러한 결과는 이러한 폴리머를 매개체로 사용하면 비타민 E의 항산화 특성을 더욱 향상시킬 수 있음을 시사했습니다.

NLC와 유사하게, 폴리머 나노입자를 사용하면 토코트리에놀의 항암 효과도 향상되었으며, 이는 이전 연구에서 입증되었습니다. 토코트리에놀이 적재된 폴리머 나노입자는 농도 의존적 ​​방식으로 유방암 세포 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. ^94–96 이러한 연구 결과를 종합해 보면 폴리머 나노입자가 비타민 E 전달을 개선하는 데 적합하고 매우 유망한 매개체가 될 수 있음을 시사할 수 있습니다.