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심각하고 장기적인 비타민 C 결핍은 치명적인 괴혈병으로 이어질 수 있으며, 다행히도 오늘날 이러한 현상은 드문 것으로 간주됩니다. 그러나 혈장 농도 23μM 미만으로 정의되는 중등도 상태의 비타민 C(vitC) 결핍(C저 비타민증)은 괴혈병 외에 임상적 특징이 있지만 서구 세계 인구의 최대 10%에 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. vitC 결핍과 관련이 없습니다. 뇌는 결핍 기간 동안 높은 vitC 함량과 고유한 높은 수준을 유지하여 뇌에서 vitC의 중요성을 뒷받침합니다. 활동에는 항산화 기능과 보조 인자 기능이 모두 포함되어 비타민 C 결핍이 뇌의 여러 표적에 영향을 미칠 가능성이 높으며, 높은 세포 대사와 미성숙한 항산화 시스템이 민감도를 증가시킬 수 있는 발달 과정에서 특히 중요할 수 있습니다. 그러나 vitC 결핍의 비전혈성 상태와 발달 중인 젊은 뇌에 미치는 영향에 대한 조사는 거의 없습니다. 이 서술적 검토는 생체 내, 특히 뇌에서 vitC 항상성을 조절하는 복잡한 메커니즘에 대한 포괄적인 개요를 제공합니다. 뇌에서 vitC의 기능과 뇌 발달 중 결핍으로 인한 잠재적인 결과는 주로 실험 동물 모델의 결과를 바탕으로 강조됩니다. vitC에 대한 향후 조사에 대한 전망이 설명되어 있습니다.
1. 소개
대부분의 동물은 간에서 비타민 C(vitC)를 합성할 수 있지만 물고기, 새, 인간, 인간이 아닌 영장류, 기니피그 및 박쥐를 포함한 일부 종은 생존을 보장하기 위해 적절한 식이성 vitC 공급에 전적으로 의존하도록 진화했습니다 . , 2 , 3 , 4 , 5 ]. 내인성 간 vitC 생산의 중단은 L-굴로노-γ-락톤 산화효소 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 영장류와 기니피그에서 약 6천만년 및 1천4백만년 전에 발생했습니다[ 6 , 7 , 8 , 9 ]. 돌연변이는 vitC 생합성 기능 장애를 일으키고 식이 공급이 부족한 경우 생명을 위협하는 vitC 결핍의 위험을 초래합니다.
인간의 vitC 섭취에 대한 권장 사항(일일 섭취 권장량, RDI)은 주로 괴혈병 예방을 목표로 하며 국가마다 다르며 성인의 경우 하루 40~110mg 범위로 혈장 농도는 25~60μM이 됩니다. [ 10 , 11 , 12 ]. 권장 사항에도 불구하고 혈장 농도가 23μM 미만(11μM 미만은 심각한 vitC 결핍을 나타냄)으로 정의되는 vitC 결핍/C 비타민 결핍증[ 13 ]은 서구 인구의 최대 10%에 영향을 미치는 것으로 추정되며, 일부 그룹(예: 흡연자, 예비 엄마 및 어린이) [ 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ] ([ 20 , 21 ]에서 검토됨). 대규모 인구 연구에서는 vitC 결핍이 심혈관 질환, 암, 제2형 당뇨병 및 지방간 질환과 같은 대사 질환과 같은 질병 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 괴혈병 외에도 vitC 결핍의 진단 특징은 확인되지 않았습니다 [ 22 ].
vitC를 고려할 때 뇌는 특히 흥미롭습니다. 뇌는 높은 수준의 vitC를 가지며 결핍 시 다른 기관보다 최대 100배 더 높은 수준을 유지할 수 있어 뇌에서 vitC에 대한 선호도를 강조합니다[ 23 , 24 ]. 괴혈병의 초기 증상에는 불특정 기분 장애 및 우울증이 포함되며, 이는 뇌에 대한 vitC 결핍 진행의 부정적인 영향을 뒷받침합니다[ 25 ]. 또한, 뇌로의 활성 vitC 수송이 결여된 생쥐는 뇌출혈을 보이고 출생 후 오랫동안 생존하지 못하며, 이는 vitC 고갈이 뇌 및 주산기 생존에 해롭다는 것을 보여줍니다[ 26 , 27 ]. 젖을 떼는 기니피그의 VitC 고갈(vitC 섭취 없음)은 뇌의 산화 스트레스와 DNA 복구 마커를 유도하여 신생아 뇌가 vitC 감소에 민감하다는 것을 뒷받침합니다. 이는 아마도 초기 생애 동안 높은 성장률과 상대적으로 미성숙한 항산화 시스템으로 인해 악화될 수 있습니다 [ 24 ]. 따라서 뇌는 vitC의 표적 기관을 구성하며 어린 뇌는 특히 결핍 상태에 취약할 수 있습니다. 따라서 뇌 발달 및 기능에 대한 추정 효과는 인간에서도 비타민 C 결핍증의 상세하지 않고 인식되지 않은 결과를 나타낼 수 있습니다.
이 서사적 리뷰는 Pubmed, Web of Science 및 Google Scholar를 통한 온라인 검색에서 파생된 선별된 문헌을 기반으로 하며 과학 분야 내에서 핵심 결과를 식별하기 위해 주제별 접근 방식을 적용합니다. 키워드에는 비타민 C, 아스코르브산, 아스코르브산염, 결핍, 뇌 및 뇌 발달이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
2. 생체 내 비타민 C 조절
신체 내 VitC 흡수, 분포 및 배설은 다양한 수송 메커니즘에 의해 조절되며, 이는 세포 내 재활용을 위한 세포 능력과 함께 매우 복잡한 분포 프로필을 초래합니다[ 28 ]. vitC 연구를 수행하고 평가할 때 관련된 문제에 대한 통찰력을 제공하기 위해 생체 내 vitC 항상성을 관리하는 메커니즘이 아래에 자세히 설명되어 있습니다.
2.1. 세포 비타민 C 흡수
건강한 개인의 경우, 수용성 vitC는 주로 아스코르베이트 음이온(ASC)으로 존재하며 데히드로아스코르브산(DHA)과 같은 산화된 형태로는 무시할 수 있는 비율만 존재합니다[ 29 ]. 대부분의 세포는 DHA의 ASC를 효과적으로 재활용하므로 일반적으로 두 세포 모두 전체 vitC 풀에 기여하는 것으로 간주됩니다.
2.1.1. 아스코르브산 수송
vitC의 1차 수송은 ASC의 능동 수송을 통해 이루어집니다. 이는 막 결합 나트륨 의존성 vitC 공동 수송체(SVCT)에 의해 제어되며, 에너지 요구 및 나트륨 결합 공동 수송을 통해 세포와 조직에서 ASC의 농도를 증가시킬 수 있습니다[ 28 , 30 , 31 , 32 ]. SVCT를 발현하지 않고 ASC의 단순 확산 및 촉진된 DHA 확산에 의존하는 적혈구 및 성상교세포와 같은 예외가 있지만[ 33 , 34 ], SVCT 매개 수송은 생체 내 vitC 수송의 주요 조절자로 간주됩니다. SVCT는 조직과 세포에 균일하게 존재하지 않는 SVCT1 및 SVCT2 수송체( 각각 SLC23A1 및 2 유전자에 의해 인코딩됨)의 두 가지 유형으로 구성됩니다[ 32 , 35 ].
분포 및 화학적 특성(친화도 및 용량)을 기반으로 SVCT1은 장 흡수 및 신장 재흡수에 관여하여 전신 vitC 항상성을 조절하는 주요 수송체로 간주되는 반면, SVCT2 수송체는 혈액 및 세포외액에서 조직으로의 ASC 수송을 제어합니다. [ 28 , 34 , 36 ]. SVCT-1은 주로 상피 세포에 존재하며 낮은 친화도(65~252μM의 Km) 및 고용량(Vmax 약 15pmol/min/세포) 수송을 특징으로 하며 ASC의 "대량 수송체" 역할을 지원합니다. 30 , 37 , 38 ]. 예를 들어, SVCT1 수송체는 장 내강 함량으로부터 ASC 흡수를 가능하게 하는 장 상피 표면 세포의 정점 측에 위치하며, 신장 세뇨관 상피에서는 사구체 초여과물로부터 ASC의 재흡수를 허용합니다[ 32 , 39 ].
SVCT2 수송체는 대부분의 세포 유형에서 발현되며 SVCT1에 비해 친화력은 높지만(Km 8~69μM) 용량은 낮습니다(Vmax 약 1 pmol/min/cell). 세포외 농도는 낮다[ 30 , 35 , 40 ]. 두 개의 추가 SVCT(SVCT3/ SLC23A3 및 SVCT4/ SLC23A4 ) 가 특성화되었지만 vitC 전송에 관여하는 것으로 나타나지 않았습니다[ 41 , 42 ]. SVCT1과 두 개의 단일 뉴클레오티드 다형성 모두 수송체 용량에 잠재적으로 영향을 미치는 것으로 확인되었습니다. 그러나 vitC 동역학 및 집단 내 다형성 분포에 대한 추정 효과에 대한 데이터는 현재 부족합니다[ 22 , 43 , 44 ].
2.1.2. 디히드로아스코르브산 수송
세포외 DHA 수준은 혈장과 세포외액에서 세포로 수동 확산을 가능하게 하는 세포막 전체의 농도 구배를 유지합니다[ 28 ]. 적혈구의 재활용 능력 계산에 따르면 혈류 내 ASC의 총량은 3분 이내에 재활용될 수 있으며, 이는 순환 산화환원 균형을 유지하는 적혈구의 중요한 역할과 잠재적으로 ASC 저장소 역할도 한다는 점을 강조합니다. 45 , 46 ]. 일반적으로 혈류의 DHA 농도는 ASC의 농도보다 훨씬 낮으므로 세포의 vitC 풀에 대한 기여는 대개 무시할 수 있는 것으로 간주됩니다. 그러나 DHA 농도가 증가한 경우(예: 전신 산화 스트레스 및 염증 상태)에는 DHA의 기여도가 더 높아질 수 있습니다[ 31 ].
세포막을 통한 단순한 확산 외에도 DHA 흡수는 신체의 여러 세포 유형에 존재하는 막 결합 포도당 운반체(GLUT 1-4 및 8)를 통한 촉진 확산에 의해 발생합니다[ 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]. 적혈구 및 성상교세포와 같은 일부 세포는 GLUT 수송체만 발현하므로 vitC 공급원으로 DHA 흡수에만 전적으로 의존합니다[ 33 , 34 ]. DHA는 본질적으로 GLUT 매개 수송에서 포도당과 경쟁합니다. 원칙적으로 촉진 확산은 GLUT 수송체를 통한 농도 중심의 양방향 수송을 허용하지만, DHA가 ASC로의 세포내 환원은 세포 내로의 지속적인 DHA 확산을 선호하는 반면, 세포내 DHA 농도의 능동적인 증가는 허용하지 않습니다. 수준.
세포내 재활용은 vitC 항상성의 초석을 구성합니다. 가장 효율적인 저분자량 항산화제 중 하나로서의 역할을 수행하는 ASC는 전자를 쉽게 기증하여 자유 라디칼을 소멸시켜 결과적으로 산화되어 DHA 형성을 유도합니다[ 29 ]. DHA는 다시 ASC로 재활용되거나 대사될 수 있습니다[ 34 , 52 , 53 ] (그림 1). 세포외 DHA가 세포에 흡수되면 즉시 ASC로 환원되어 평형 유도 DHA 흡수가 촉진됩니다. 이러한 방식으로, 필요한 환원제가 이용 가능한 한 ASC와 DHA의 세포 농도는 균형을 이룰 수 있습니다.
2.2. 세포 비타민 C 유출
몸 전체의 항상성을 유지하는 데 필수적임에도 불구하고 vitC를 세포 밖으로 운반하는 메커니즘은 놀랍게도 밝혀지지 않았습니다. SVCT는 유입 수송체 역할만 하며 ASC 유출에는 적극적으로 관여하지 않는 것으로 보입니다[ 54 ]. 수동적 확산이 예상됩니다. 그러나 이 경로는 생리학적으로 중성 pH에서 <1% 결합된 ASC 분획에만 관련됩니다[ 28 ]. 적혈구에서 DHA의 세포내 감소는 ASC 방출을 촉진하지만 DHA 흡수에 비해 약 10%의 낮은 속도로 진행되며[ 55 ] 간세포와 내피 세포 모두 세포내 ASC 축적에 반응하여 ASC를 더 빠른 속도로 방출하는 것으로 나타났습니다. 단순 확산에 의해 허용되는 것보다 [ 56 , 57 ].
따라서 다른 해외 운송 경로도 vitC 규제에 참여해야 하는 것으로 보입니다. 이는 또한 인간에게 250mg의 아스코르브산을 경구 투여한 후 약 3시간 후에 최대 혈장 농도가 발생한다는 점을 고려하면 분명하며, 장 상피 세포의 기저외막을 가로질러 혈류로의 단순 확산에 의해 달성될 가능성은 거의 없습니다. [ 58 ] .
ASC 유출을 위한 막 결합 음이온 채널이 제안되었습니다. 그러나 생체 내 vitC 항상성에 대한 기여는 확인되지 않았습니다 [ 31 , 54 , 59 ]. 시험관 내에서 성상교세포의 삼투성 팽창은 ASC 방출을 유도하는데, 이는 세포외 ASC를 제공하는 메커니즘(예: 뉴런에서의 흡수)으로서 삼투압 조절 및 부피 민감성 음이온 채널을 암시합니다[ 31 , 60 ]. 마찬가지로, 배양된 신경모세포종 세포에 대한 연구는 음이온 채널이 글루타메이트에 반응하여 신경 ASC 유출에 관여한다는 것을 시사합니다 [ 61 ]. 인간 혈관 주위 세포에 대한 시험관 내 연구는 이들 세포의 대체 유출 시스템을 제안합니다. 하나 이상의 밝혀지지 않은 vitC 유출 메커니즘의 존재는 부신피질자극 호르몬의 정맥 투여에 반응하여 부신에 의한 신속한(몇 분 이내) 방출과 같은 내인성 신호에 반응하여 특정 세포 유형이 vitC를 분비하는 능력에 의해 입증됩니다. 62 ]. 또한, 뇌의 ASC 유출은 신경 전달 물질인 글루타메이트에 의해 유도되어 신경 신호 전달을 ASC 유출 및 vitC 항상성과 연결합니다[ 63 , 64 ].
종합적으로, 이러한 발견은 ASC 유출을 조절하는 하나 이상의 메커니즘이 존재함을 강력하게 뒷받침하며 일부는 뚜렷한 조직 또는 세포 특이성을 가지고 있습니다. 그러나 세포내 ASC가 세포외 환경으로 방출되는 것은 논쟁의 여지가 없지만 vitC 항상성 조절에 대한 몇 가지 알려지지 않은 특성이 궁극적으로 결과를 예측하고 해석하는 능력을 제한합니다.
2.3. 비타민 C 약동학
주로 막 결합 수송체에 의해 조절되는 vitC 흡수 및 배설은 포화 과정이며 용량 의존적 비선형 약동학 프로파일을 따릅니다[ 28 ]. vitC 복용량을 늘리는 건강한 사람의 경우 혈장 농도는 일일 200~300mg vitC 섭취 시 70~80μM(정상 상태)에서 안정됩니다[ 11 , 12 , 65 ]. 조직 수준(정상 상태)의 범위는 근육에서 0.3mM, 간에서 1mM이며, 신체에서 가장 높은 수준을 갖는 뇌 뉴런과 부신에서는 최대 10배입니다[ 28 , 30 , 66 ] (그림 2). 조직 내 vitC 농도의 우선적인 증가는 특정 세포 유형(수송체의 발현) 및 vitC 농도에 따라 달라집니다. 이러한 측면에서 뇌와 부신은 만성 결핍 및 고갈 상태에서도 높은 vitC 수준을 유지하는 능력으로 구별됩니다[ 23 ]. 기니피그의 데이터에 따르면 vitC 고갈(식이 요법에 vitC가 없고 임신 전 상태로 이어짐)은 간 수준을 60~100배 감소시켜 약 26 nmol/g으로 조직 및 신장 수준은 50배 이상 감소한 약 13 nmol/g으로 나타났습니다. 21일 이내 조직 [ 24 , 67 ]. 그러나 뇌는 500-300 nmol/g 조직(뇌 영역에 따라 다름)의 vitC 수준을 유지했는데, 이는 고갈되지 않은 수준의 약 1/3에 해당하며 뇌척수에서 1 및 3 μM의 매우 낮은 vitC 혈장 농도에도 불구하고 유체 (CSF) [ 24 , 67 ]. 전반적인 수준은 기니피그에서 보고된 수준과 다르지만, 결핍 및 고갈 상태에서 뇌에 vitC를 유지하는 능력은 vitC를 합성할 수 없는 gulo -/- 생쥐에서 보존됩니다[ 68 , 69 ]. 손상된 vitC 합성은 알데히드 환원효소 1a 결핍( akr1a -/- ) 및 노화 표지 단백질 30/글루코락토나제 녹아웃(SMP30/GNL -/- ) 마우스 계통 에서도 나타났으며 , 이는 vitC 연구에도 적용됩니다[ 70 , 71 , 72 ].
다양한 수준의 vitC를 섭취한 기니피그의 경우, 500mg vitC/kg 사료 용량과 40μM(±17.6SD)의 혈장 농도를 통해 대부분의 조직에서 포화 상태가 달성되었습니다[ 73 ]. 특히, 뇌와 부신의 용량-농도 곡선은 더 일찍 포화되는 것으로 나타났습니다. 부신은 250mgvitC/kg 사료에서 안정기에 도달했고, 뇌에서 전두엽 피질과 소뇌는 150~250mgvitC/kg 사료에서 안정기에 도달했으며 해마는 250~400mgvitC/kg 사료에서 안정기에 도달했습니다[ 73 ] (그림 2). 개별 데이터 포인트에 따르면 간과 신장은 증가하는 혈장 농도를 계속해서 반영하지만(더 느린 속도이지만), 뇌와 부신은 이를 동일한 정도로 나타내지 않습니다. 더욱이, 뇌와 부신은 더 높은 수준의 vitC가 도입되면 쉽게 보충되며, 이는 이러한 기관의 우선순위가 높다는 것을 의미합니다[ 28 , 73 , 74 ]. 이는 함께, 다양한 포화도에서 조직에 대한 vitC의 매우 복잡하고 차등적인 분포를 강조합니다. 중요한 점은 혈장 농도만으로는 조직 농도를 직접적으로 예측할 수 없다는 점입니다.
3. 비타민 C를 뇌로 전달
뇌는 vitC 수송 및 분포와 관련하여 독특한 특성을 가지고 있으며, 뉴런은 혈장 농도 50-70 μM에서 매우 높은 수준의 vitC(최대 10 mM)를 표시합니다[ 75 , 76 ]. 더욱이, 대부분의 다른 기관이 고갈되는 경우에도 뇌는 결핍 기간 동안 놀라울 정도로 높은 vitC 수준을 유지합니다[ 24 , 73 ]. 기니피그를 대상으로 한 연구에 따르면 vitC를 섭취하지 않으면(고갈) 간과 신장이 3~4주 내에 고갈되어 수준이 대조군 수준의 2% 미만으로 떨어지는 것으로 나타났습니다[ 24 , 67 ]. 그러나 뇌는 혈장 농도가 1μM이고 괴혈병(체중 정체)의 초기 임상 증상이 나타나는 경우에도 대조군의 약 25~30%(3~500nmol/g vitC) 수준을 유지합니다[ 67 ]. 지속적으로 낮지만 괴혈병이 아닌 vitC(100mgvitC/kg 사료) 섭취로 인해 혈장 농도가 4~5μM이 된 후 뇌는 혈장 농도의 15~150배에 비해 혈장 농도가 100~150배 더 높은 수준을 유지합니다. 혈장 농도가 70μM인 경우 20배 증가합니다[ 67 , 73 ]. 뇌의 vitC 결핍 상태가 장기간 지속되는 동안에도 vitC 수준을 선호하는 능력은 유아기부터 젊고 성숙한 기니피그까지 연령 그룹 전반에 걸쳐 보존됩니다[ 24 , 74 , 77 , 78 , 79 ]. 이는 뇌의 우선순위가 높다는 점을 강조하고 vitC가 모든 생애 단계에서 뇌의 중추적인 역할을 한다는 점을 뒷받침합니다. 그러나 뇌 vitC 수준의 이러한 우선적 수송 및 유지를 관리하는 메커니즘은 아직 불완전하게 이해되어 있습니다.
3.1. 혈액-뇌 장벽을 넘다
몇 가지 예외를 제외하고, 분자는 세포외 공간과 뇌 조직에 도달하기 위해 혈액뇌관문(BBB) 또는 맥락막 신경총을 통과하여 뇌척수액으로 들어가야 하며, 이에 따라 뇌로의 통과에 대한 제한적인 장벽을 형성해야 합니다[ 80 ].
3.1.1. ASC 운송
vitC의 뇌로의 주요 수송은 SVCT2 수송체를 통해서 이루어지는 반면, SVCT1은 존재하지 않습니다[ 32 , 38 ]. SVCT2 수송체( svct2 -/- 또는 slc23a2 -/- ) 가 없는 녹아웃 마우스에 대한 연구는 SVCT2 매개 vitC가 뇌로 수송되는 필수적인 역할을 입증했습니다[ 26 , 27 ]. 태아 발달은 정상으로 보이지만 자손 수는 감소합니다. 뇌와 폐의 vitC 수준은 감지할 수 없을 정도로 높아 SVCT2 수송이 없음을 확인하며, 일단 태어나면 새끼는 거의 즉시 죽고 대뇌 피질 표면과 더 깊은 뇌 구조에서 뇌출혈, 뇌의 산화 스트레스 및 세포 사멸을 나타냅니다. 일반 괴혈병의 징후 [ 26 , 27 ].
SVCT2 수송체는 맥락막 신경총 내피에 위치하며 혈류에서 ASC의 활성 흡수를 가능하게 하며[ 33 , 81 , 82 , 83 ], 쥐를 대상으로 한 생체 내 연구에서는 14C 표지 vitC가 맥락총에 빠르게 분포하는 것으로 나타났습니다. 주입 시 [ 84 ]. 현장 혼성화 연구를 통해 맥락막 신경총에 SVCT2의 존재가 확인되었으며, 이는 ASC 흡수의 주요 조절 인자로서 활성 및 Na 의존성 수송(67μM의 Km)을 보여주는 시험관 내 배양 연구에 의해 뒷받침되어 맥락막에서 SVCT2 매개 수송을 통합합니다. 신경총 [ 85 ]. 그런 다음 ASC는 확산 또는 유출 메커니즘을 통해 맥락막 상피를 통과하여 CSF로 들어갑니다. SVCT2 면역 반응성은 심실 뇌실막 세포와 탄핵 세포에서 발현이 밝혀졌는데, 이는 이것이 CSF에서 뇌로 ASC 수송 경로임을 시사합니다. 그러나 이 수송의 범위는 아직 결정되지 않았습니다 [ 82 , 83 ].
3.1.2. DHA 운송
혈액뇌관문 내피세포는 SVTC2 수송체를 발현하지 않지만 DHA 확산을 촉진하는 막 결합 GLUT1 수송체를 가지고 있습니다[ 86 , 87 ](그림 3). 뇌 미세혈관에서 GLUT1은 성상교세포 돌기에 인접한 강도가 증가하여 내피세포의 관강측에서 발현됩니다[ 88 ]. 뇌의 전반적인 vitC 상태에 대한 BBB를 통한 DHA 수송의 기여는 건강한 개인의 경우 무시할 수 있을 가능성이 높지만, 예를 들어 질병 중에 산화 속도가 증가하는 경우 뇌로의 DHA 수송이 증가할 수 있습니다 . 90 ]. 그러나 극도로 낮은 vitC 수준, 유발된 뇌 손상 및 svct2 -/- 마우스의 사망은 뇌로의 DHA 수송 자체가 고갈 상태 동안 적절한 vitC 수준을 유지하기에는 불충분하다는 것을 효과적으로 강조합니다[ 26 , 27 ].
3.2. 뇌 내부
3.2.1. 비타민 C를 뉴런으로 수송
뉴런은 체내에서 가장 높은 수준의 vitC를 표시하며 혈장 농도 50~70μM에서 최대 10mM에 도달합니다[ 75 , 76 ](그림 3). 뉴런은 SVCT2 및 GLUT 수송체를 모두 발현하며, SVCT2 수송체는 vitC 흡수의 주요 공급원으로 간주됩니다. 생체 내에서 SVCT2 발현은 주로 체세포에 위치하는 것으로 보이지만 시험관 내에서는 신경 축삭에서도 광범위하게 발현되는 것으로 나타났습니다[ 32 , 75 , 83 , 91 , 92 , 93 ]. SVCT2 발현은 뇌 영역마다 다르며 대뇌 피질, 해마, 치아이랑 및 소뇌에서 가장 집중적입니다[ 83 ]. VitC 수준은 인간, 쥐, 생쥐 및 기니피그의 피질(전두엽 및 두정엽), 소뇌 및 해마의 높은 vitC 수준에 반영되는 일차 신경 ASC 수송체로서 SVCT2를 지원하지만 절대 수준은 종마다 다를 수 있습니다[ 67 , 68 , 73 , 76 , 94 , 95 , 96 ]. 기니피그의 용량-농도 곡선은 해마에 비해 소뇌와 전두엽 피질에서 더 높은 Cmax(1689, 1552 및 1223nmol/g)를 보여주며, ~200mg vitC/kg 사료 용량에서 소뇌와 피질의 포화도를 나타냅니다. 해마와 비교(~300 mg vitC/kg 사료) [ 73 ] (그림 2). 이는 뇌로의 vitC 수송이 지역 간에 우선순위가 높으며 해마는 장기간 결핍 시 우선순위가 덜할 수 있으며 아마도 낮은 vitC 섭취로 인한 부정적인 결과에 더 취약할 수 있음을 보여줍니다[ 73 ]. svct2 -/- 마우스 의 배양된 해마 뉴런은 대조군에 비해 감소된 성장을 나타내며, 이는 뉴런 발달 및 기능에서 SVCT2의 필수적인 역할을 뒷받침합니다[ 93 ]. 놀랍게도 생체 내 vitC 고갈 및 결핍은 뇌 조직에서 SVCT2 수송체의 mRNA 발현 상향 조절에 의해 반영되지 않으며, 이는 다른 메커니즘이 뇌 vitC 수준을 유지하는 데 중요할 수 있음을 의미합니다[ 67 , 77 , 79 , 97 ].
SVCT2 매개 ASC 수송 외에도 뉴런은 시냅스 활동과 같은 고에너지 요구에 따라 주로 신경 과정(예: 신경필의 축삭 말단 및 수상돌기) 에서 GLUT - 3 를 발현 합니다 . 99 , 100 ]. 특히, DHA는 잠재적으로 뉴런에 독성이 있어 재활용 과정에서 환원제를 소비하므로 GLUT 매개 DHA 흡수는 잠재적으로 산화 스트레스 및 관련 세포 손상 효과를 악화시킬 수 있습니다[ 101 , 102 ]. GLUT-3 면역반응성은 성인과 비교하여 신생아 영아에서 차별적인 발현 패턴을 나타내며, 이는 뇌의 발달 및 성숙 과정에서 수송체 메커니즘의 잠재적인 성숙을 나타냅니다[ 99 ].
배아 발달 동안 ASC 수준은 뇌 영역과 시간에 따라(생쥐의 배아일(E) 15-18) 다르며, 이는 요구 사항 증가로 인해 발생하는 것으로 보입니다[ 97 ]. SVCT2 발현은 생쥐의 피질과 소뇌에서 ASC의 증가를 유발하지 않았지만 발달 단계에 따라 E13(신경성 기간) 주변에서 신경교생성 기간(E15-19)으로 그리고 출생 후 초기에 증가했습니다[ 97 , 103 ]. 심실 및 심실하 구역의 배아 신경 표피 및 배아 맥락막 신경총 세포에서의 SVCT2 발현은 ASC가 CSF로의 수송, 이어서 신경 및 신경교 전구체 세포가 초기 발달 동안 세포 분화에 중요하다는 것을 추가로 뒷받침합니다[ 92 ]. 발달 중인 생쥐에서 SVCT2 mRNA 및 단백질 발현은 ASC 수준에 대해 역발현 패턴을 나타냈으며, 이는 출생 후 피질 및 소뇌의 현저한 증가와 함께 발달 중 뇌 ASC 요구 사항 및 SVCT2 분포의 변화를 시사합니다[ 97 , 104 ]. 출생 후 생쥐 새끼에서 SVCT2 mRNA의 분포는 뉴런과 시냅스의 순차적 성숙으로 인해 시간이 지남에 따라 대뇌 피질 및 소뇌 영역 내에서 달랐으며, 성체 뇌에서 보다 균일한 분포와 반대되었습니다[ 104 , 105 ].
3.2.2. 비타민 C를 신경교세포로 수송
뇌의 비뉴런 세포/교세포는 생체 내에서 SVCT2를 발현하지 않으며 GLUT-1을 통한 GLUT 매개 DHA 수송에 의존하며 성상교세포는 현재 가장 많이 연구되고 있습니다[ 81 , 106 , 107 ]. GLUT-1 발현은 신경필 내의 성상교세포 과정과 혈관계에 근접한 성상교세포 발 과정에서 보고됩니다[ 88 , 100 ]. 성상세포는 뉴런에 비해 높은 환원 능력을 갖고 있으며 DHA는 급속히 감소하여 세포 내 ASC 농도가 증가하고 vitC 수준은 약 1 mM에 도달합니다[ 33 , 75 ] (그림 3). 이웃 세포에서 GLUT 매개 흡수를 위해 DHA를 방출하여 높은 vitC 수준을 축적하는 능력, 후속 감소 및 ASC 축적("방관자 효과")은 다른 세포 유형에 대해 보고되었으며 vitC를 조절하기 위한 신경교세포 상호작용의 모델로 제안되었습니다. 뇌의 항상성 [ 87 , 108 , 109 ]. GLUT-1 매개 수송을 통해 성상교세포는 DHA를 흡수하고 이를 ASC로 재활용하며 세포외 기질(ECM)로의 방출과 후속 신경 세포 흡수를 위해 ASC를 세포 내에서 격리합니다. 이러한 방식으로 DHA는 세포 구획화를 통해 효과적으로 재활용되어 성상교세포를 중요한 ASC 공급원으로 강조합니다[ 87 ]. ASC가 성상교세포에서 ECM으로 어떻게 방출되는지는 명확하지 않지만, 체적 및 이온 조절 채널 메커니즘과 글루타메이트 방출 및 재흡수 교환 시스템에 대한 잠재적인 결합이 시험관 내 연구에서 제안되었습니다[ 60 , 63 , 110 , 111 ].
성상교세포 "ASC 저장소"가 뇌의 산화적 손상으로부터 추가적인 보호를 제공할 수 있는 가능성이 있습니다. 예를 들어 신경 저산소증의 경우에는 과잉 DHA를 빠르게 흡수하고 재활용하여 ASC를 방출할 수 있습니다. 저산소증은 뇌 모세혈관 내피세포에서 SVCT2 단백질을 유도하고 [ 112 , 113 ] 핵심 병변을 둘러싼 뉴런과 성상교세포에서 SVCT2 mRNA 발현을 증가시켰습니다. 이는 저산소증이 뇌 ASC 수송 메커니즘의 유도자임을 강조하고 성상교세포가 ASC 수송을 유도하는 능력을 보유할 수 있음을 시사합니다. 저산소 상태 [ 81 , 106 , 112 , 113 ]. 쥐를 대상으로 한 최근 연구는 성상교세포의 SVCT2 발현을 유도된 반응성 성상교증 및 잠재적으로 직접적인 뇌 외상과 연관시키며, 이는 성상교세포 반응성이 적어도 특정 유형의 뇌 질환에서 ASC 수송의 변화를 유도할 수 있음을 시사합니다[ 114 ].
4. 뇌의 비타민C 기능
VitC는 생물학적 시스템에서 가장 효율적인 저분자량 항산화제 중 하나이며, 알려진 모든 생물학적 기능은 ASC의 환원 특성과 연관되어 있습니다. 자유 라디칼 반응의 1전자 환원 전위("펙킹 순서")가 낮은 ASC는 활성 산소종(ROS)과 같은 자유 라디칼을 억제하거나 비타민 E와 같은 다른 항산화제를 복원하기 위해 환원 등가물을 쉽게 제공합니다. 과정에서 산화됩니다 [ 29 , 115 , 116 , 117 ]. 정상적인 세포 대사 ROS의 일부는 효소 및 항산화 감소에 의해 억제되어 이 대사 부산물의 균형을 유지하여 산화환원 항상성을 유지합니다. 예를 들어, 항산화 수준 감소로 인해 균형이 깨지면 ROS가 축적되어 불리한 수준에 도달하여 세포막, 소기관 및 DNA를 손상시킬 수 있는 산화 스트레스를 생성하고 궁극적으로 세포 기능과 생존에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 비특이적인 항산화 기능 외에도 vitC는 효소 반응에서 원인 인자로 작용하는 등 보다 구체적인 기능을 가지고 있습니다. 아래 섹션에서는 뇌의 vitC와 연결되어 있으며 결과적으로 vitC 결핍 시 부정적인 영향을 받을 수 있는 주요 기능에 대한 개요를 제공합니다(그림 4).
4.1. 다중불포화지방산의 산화 방지
뇌에서 ASC의 중요하고 일반화된 항산화 기능은 ROS가 지질 과산화를 유도하는 것을 방지하여 막 무결성과 기능을 보존하는 것입니다[ 29 ]. 낮은 vitC는 다른 항산화제(비타민 E 및 글루타티온(GSH))가 존재하는 경우에도 지질 과산화를 직접적으로 증가시키며, 이는 세포막의 산화 손상을 방지하는 데 ASC의 중심 역할을 입증합니다[ 118 , 119 ]. 이러한 측면에서 뇌는 산화되기 쉬운 높은 수준의 장쇄 다중불포화지방산(PUFA)과 결합된 높은 대사 활동으로 인해 증가된 민감도를 가질 수 있습니다[ 120 , 121 , 122 ]. 미성숙한 항산화 시스템과 높은 세포 성장률로 인해 이는 뇌 발달에 더욱 중요할 수 있습니다 [ 123 ].
도코사헥사엔산 및 아라키돈산과 같은 PUFA는 신경 시냅스를 포함한 신경 세포막의 주요 구성 요소입니다[ 122 , 124 , 125 ]. 시냅스 전 및 시냅스 후 막의 구성과 완전성은 신경 전달 물질 방출, 수용체 결합 및 분해에 핵심이며, 시냅토솜 지질 막의 동적 조절이 신경 신호 전달에 중요하다는 점을 강조합니다([ 126 ]에서 검토함). PUFA 및 PUFA 유도체는 또한 모노아민 신경 전달 물질, 감마 아미노부티르산(GABA) 및 글루타메이트 방출 및 재흡수의 방출을 통해 신경 신호 전달과 연결됩니다[ 120 , 127 , 128 , 129 ]. 세포 내부에서 ROS는 막 PUFA와 반응하여 지방산 라디칼, 지질 퍼옥실 라디칼 및 지질 과산화물을 생성할 수 있으며, 이는 추가적인 지질 과산화를 촉진하고 자가 전파 악순환을 설정할 수 있습니다. 산화는 PUFA를 더 작은 세포독성 분자(예: 말론디알데히드(MDA) 및 4-히드록시-2-노네날 및 카르복시알킬피롤 단백질 부가물)로 조각화하여 세포와 세포막을 손상시키고 신경 기능 저하 및 신경퇴행성 장애와 관련이 있습니다[ 120 , 130 , 131 , 132 , 133 ]. 특히, 뇌 발달 동안 PUFA는 신경 전구 세포의 증식 및 생존 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다[ 134 , 135 , 136 ]. 심각한 vitC 결핍은 결핍되지 않은 기니피그와 svct2 -/- 생쥐 새끼 F 2 - 이소 프로스탄 및 F 4 - 뉴로프로 스탄(각각 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 과산화 생성물)에 비해 이유기 기니피그에서 MDA가 두 배 이상 증가했습니다. 24 , 27 ]. 이와 일치하여 gulo -/- 생쥐의 연구 결과는 뇌 MDA 수준이 증가한 것으로 나타났으며 이는 ASC 수준 감소를 반영하고 뇌 지질 과산화의 지역적 차이도 나타냅니다 [ 137 ]. 이는 뇌에서 PUFA의 필수 기능을 강조하고 ASC를 지질 과산화를 방지하고 신경막 무결성, 기능 및 생존을 보호하는 중추적인 항산화제로서 지원합니다.
4.2. Fe 2+ -2-옥소글루테레이트 의존성 디옥시게나제 에 대한 보조인자
4.2.1. 콜라겐 합성
vitC의 가장 잘 알려진 기능은 콜라겐 형성에서의 역할로, Fe 2+ -2-옥소글루타레이트 의존성 디옥시게나제 에 의한 콜라겐 폴리펩티드의 수산화에서 보조 인자로 작용하여 삼중 나선 콜라겐의 조립을 가능하게 합니다 . ASC 결핍은 불충분한 수산화 및 안정적인 콜라겐 대신 프로콜라겐의 후속 방출을 초래합니다 [ 138 , 139 , 140 ]. 결과적으로 기능 장애가 있는 콜라겐 형성은 궁극적으로 모세혈관 취약성으로 인해 피부, 치은 및 골막하의 점상출혈이 있는 괴혈병의 임상적 특징에 반영된 바와 같이 혈관벽에서 콜라겐 구조의 붕괴를 유발합니다[ 141 , 142 , 143 , 144 ]. 태아 s vct2 -/- 마우스는 뇌 기저막에서 콜라겐 IV 수준이 감소했지만 두정 내배엽 세포에서는 수준이 증가했는데, 이는 프로콜라겐의 세포 합성이 온전하더라도 성숙한 콜라겐 IV의 분비 및 조립이 손상되지 않았음을 뒷받침 합니다 . .
4.2.2. 저산소증 유발 전사 인자
Fe 2+ -2-옥소글루테레이트 의존성 디옥시게나제 수산화 의 역할은 또한 ASC를 저산소증 유도성 전사 인자(HIF)의 조절에 위치시키며, 이 중 HIF1α가 가장 풍부합니다[ 145 , 146 ]. HIF는 산소 장력 감소에 반응하여 혈관 신생, 세포 사멸 및 세포 대사 변화를 촉진하는 유전자의 전사를 조절합니다 [ 147 , 148 ]. 생리학적으로 정상적인 산소 수준에서 HIF α-서브유닛은 수산화되어 분해될 예정이지만, 산소가 없으면 수산화가 억제되고 HIF α-서브유닛이 활성화됩니다(안정화되고 조립됨)[ 147 ]. ROS가 HIF 축적을 촉진함에 따라 ASC도 ROS 억제를 통해 HIF 조절에 간접적인 역할을 합니다 . HIF1α에 의해 유도된 전사는 뇌 외상 및 저산소증-허혈로 인한 뇌 손상 후 증가된 신경 세포 사멸 및 기능적 결함과 관련이 있습니다[ 150 , 151 , 152 ]. 그러나 덜 심각한 저산소 상태에서는 HIF 활성화가 에리스로포이에틴 및 혈관 내피 성장 인자와 같은 신경 보호 유전자의 전사를 증가시킵니다 [ 153 , 154 ]. 발달 중인 뇌에서 저산소증과 그에 따른 HIF 활성화는 세포 대사, 증식 및 혈관 신생을 조절하여 기관 형성 및 세포 분화를 보장합니다 [ 155 , 156 ]. 이러한 방식으로, HIF 활성화와 그에 따른 표적 유전자의 전사는 저산소증의 발생 정도와 심각도에 따라 보호 및 파괴 메커니즘이 유도될 수 있는 '양날의 검'을 나타냅니다. vitC 결핍의 경우, 뇌에서 ASC의 가용성 감소는 HIF 분해를 감소시키고 ROS를 증가시켜 정상적인 뇌 발달에 잠재적으로 중요한 요소의 균형 잡힌 전사 조절을 방해한다고 추측할 수 있습니다[ 123 ].
4.2.3. 전염병 규제
VitC는 히스톤 탈메틸화에 관여하는 Fe 2+ -2-옥소글루테레이트 의존성 디옥시게나제와 TET1-3(ten-eleven-translocation 1-3) 효소를 통해 세포 프로그래밍의 후생적 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다. DNA CpG-디뉴클레오티드에서 5-메틸시토신의 5-히드록시메틸시토신으로의 수산화 [ 157 , 158 , 159 ]. 인간 배아줄기세포의 데이터에 따르면 vitC는 다른 항산화제와 달리 TET 효소 활성을 강화하고 배반포 특성을 촉진하는 DNA 메틸화 패턴을 변경하는 능력이 있는 것으로 나타났습니다[ 160 ]. vitC 결핍 gulo -/- 어미 로부터 유래된 생쥐 새끼(E 13.5)에 대한 생체 내 연구는 vitC 결핍을 비정상적인 TET1 활동과 연관시키고 이어서 생식 세포 발달 동안 DNA 메틸화 패턴을 벗어났습니다 [ 161 ]. 또한 산모의 VitC 고갈은 배아의 뇌와 간에서 5-하이드록시메틸시토신 수준을 감소시켰습니다[ 161 ]. 마찬가지로, SMP30/GNL -/- 자손의 vitC 결핍은 간에서 조사된 표적 유전자의 DNA 메틸화 상태에 상당한 변화를 일으켰습니다[ 162 ].
쥐의 태아 중뇌 줄기 세포는 배양에서 도파민성 뉴런의 성숙 특성(예: 핵 수용체 관련 1, Nurr1 ) 유전자의 분화 및 전사에서 ASC를 핵심으로 지원합니다 [ 163 ]. ASC는 5-하이드록시메틸사이토신 양성 세포뿐만 아니라 티로신 하이드록실라제 및 도파민 생산을 용량 의존적으로 증가시켰는데, 이는 SVCT2 수송체의 차단과 TET1의 차단에 의해 폐지되었습니다[ 163 ]. 이는 vitC가 도파민성 표현형의 발달에 중요하며 전사 조절이 TET1 매개 메틸화 패턴을 통해 적어도 부분적으로 조정된다는 것을 나타냅니다[ 163 ]. 또한, vitC는 Jumonji 도메인 함유 단백질 D3의 활성 증가를 통해 히스톤 탈메틸화(리신 27 삼중메틸화를 갖는 히스톤 H3 하위 단위, H3K27m3)를 조절하는 것으로 나타났습니다[ 163 , 164 ].
함께, 이러한 발견은 배아 발달 및 신경 분화 동안 메틸화 및 탈메틸화 패턴에서 vitC 매개 누화의 중요한 역할을 제시하며, 아마도 TET 활성 및 히스톤 탈메틸화에 대한 효과를 통해 달성될 수 있습니다. 그러나 규제 역할을 할 가능성은 낮지만, vitC 결핍과 DNA 메틸화의 불균형 사이의 직접적인 연관성은 아직 확립되지 않았습니다. 또한 생체 내에서 정상적인 TET 및 메틸화-탈메틸화 활동을 유지하는 데 필요한 ASC의 농도와 이것이 일일 vitC 섭취량으로 어떻게 해석되는지는 현재 알려져 있지 않습니다.
4.2.4. 카르니틴 가용성
카르니틴은 식단을 통해 공급될 뿐만 아니라 간, 신장 및 뇌에서 합성됩니다. 여기서 ASC는 Fe 2+ -2-옥소글루테레이트 의존성 디옥시게나제(6-N- 트리메틸리신 디옥시게나제 및 γ- 부티로베타인 디옥시게나제) [ 165 ]. ASC 결핍은 이전에 스코르부틴 기니피그의 카르니틴 합성 감소와 관련이 있었습니다[ 166 , 167 ]. 그러나 나중에 합성 감소보다는 카르니틴 배설 증가가 vitC 결핍 동안 보고된 카르니틴 수준 감소의 가장 유력한 원인인 것으로 나타났습니다[ 71 , 168 , 169 ]. 6-N- 트리메틸리신 디옥시게나제 또는 γ-부티로베타인 디옥시게나제 활성의 중단은 인간의 뇌 발달 및 뇌 기능에 심각한 결과를 초래할 수 있습니다[ 170 , 171 ]. 또한, 카르니틴 보충은 성인 쥐에서 저산소증으로 유발된 뇌 산화 스트레스와 인지 장애를 개선하는 것으로 나타났으며, 신생아 쥐에서 카르니틴은 유발된 저산소증/허혈성 뇌 신경 세포 사멸, 산화 스트레스 및 HIF1α 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. [ 172 , 173 , 174 ]. 아세틸화-L-카르니틴은 신생아 저산소증 및 외상성 뇌 손상의 실험 모델에서 운동 및 인지 결과를 개선했으며, 신생아 저산소성 허혈성 뇌병증을 앓고 있는 유아에서 아실-카르니틴 수치가 감소한 것으로 보고되어 카르니틴이 신경 보호 역할을 한다는 것을 뒷받침합니다. 뇌에서 [ 175 , 176 , 177 , 178 ].
또한, 근육 약화, 피로, 움직이기 꺼리는 것이 괴혈병의 특징입니다[ 144 ]. 이는 잠재적으로 가로무늬 근육의 카르니틴 수치 감소의 말초 효과 때문일 수 있으며, 이는 인간의 vitC 결핍과 적당한 운동 중 지방산 산화 및 피로 감소를 연결하는 예비 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다 [ 179 ]. 카르니틴 조직 수준의 감소와 카르니틴 배설의 증가가 전갈병 기니피그에서 나타났으나 이는 전갈병 쥐(SMP30/GNL -/- )에서는 검출되지 않았으며 이는 카르니틴에 대한 vitC 결핍의 영향이 종 간에 균일하지 않을 수 있음을 시사합니다. [ 71 ].
4.3. 신호 변환
4.3.1. 단일아민성 신경전달물질
VitC는 도파민을 노르에피네프린으로 전환할 때 도파민-β-수산화효소의 보조 인자로 작용하고, 뇌에 환원성 등가물을 공급하여 세로토닌과 카테콜아민 전구체의 합성을 강화함으로써 모노아민성 신경전달 조절을 통해 뇌 신호 전달과 연결됩니다. 트립토판과 티로신의 테트라하이드로비오테린 매개 수산화 [ 180 , 181 , 182 , 183 ]. 뇌 피질의 MDA 및 단백질 카르보닐 증가와 함께, scorbutic gulo -/- 생쥐는 도파민 및 세로토닌 대사산물(3,4-디히드로페닐아세트산(DOPAC), 호모바닐린산(HVA), 3-메톡시티라민(3-MT))의 수준이 감소했습니다. 및 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA))[ 180 ]. 야생형 및 vitC 보충 gulo -/- 대조군과 비교하여 미로에서 유도된 행동 실험에서 마우스는 운동 활동, 악력 및 성능이 감소한 것으로 나타났습니다. 행동의 차이는 vitC 보충 후 근절되었으며, 이는 신경 신호 전달 및 후속 기능에 대한 vitC의 직접적인 효과를 뒷받침합니다[ 180 ]. 장기간(8주) 비스코르부틴성 vitC 결핍증이 있는 어린 기니피그는 대조군에 비해 모리스 수중 미로에서 성능이 현저히 저하되었으며 해마에서 5-HIAA:5-하이드록시트립타민 비율이 증가하여 대사산물의 불균형을 나타냅니다. [ 184 , 185 ]. 따라서 vitC 결핍 그룹의 기록된 행동 변화는 카테콜아민 신호 전달의 중단과 연관될 수 있습니다.
4.3.2. 글루타메이트 신호
선조체 및 해마 영역(각질암모니스 1,3(CA1,3) 및 치아이랑(DG))에서 글루타메이트와 ASC 사이의 농도 의존적 관계가 쥐의 생체 내에서 나타났으며, 이는 글루타메이트 신호 전달과 ASC 변동 사이의 동적 상호 작용을 강조합니다. 행동 반응에 추정 효과가 있는 뇌에서 [ 186 , 187 , 188 ]. 방출되면 글루타메이트는 성상교세포에 흡수되어 글루타민으로 전환되고 신경 세포 흡수를 위해 방출될 수 있습니다 [ 63 , 189 , 190 ]. 성상교세포에서 글루타메이트의 흡수는 유도된 세포 팽창 및 부피에 민감한 음이온 채널을 통해 ASC 유출을 촉진하여 ASC를 방출하여 예를 들어 글루타메이트에 의한 산화 손상을 감소시킵니다[ 60 , 63 ]. 배양된 신경모세포종 세포의 글루타메이트 유발 ASC 유출은 뉴런의 글루타메이트 흡수가 아마도 부피에 민감한 음이온 채널의 개입을 통해 ASC 유출을 촉진할 수 있음을 뒷받침합니다 [ 61 ]. 글루타메이트를 제거하지 못하면 N- 메틸 -D- 아스파르트산염 (NDMA) 수용체의 과도한 자극을 통해 신경 흥분 독성 및 산화 손상을 유발할 수 있습니다[ 93 , 190 , 191 ]. 글루타메이트 흥분 독성은 신생아 동물 모델에서 저산소증-허혈성 손상의 신경 세포 붕괴와 관련이 있으며 유아의 저산소증으로 인한 뇌 손상에도 관여할 가능성이 높습니다[ 192 , 193 ]. 낮은 뇌 ASC는 알츠하이머병 마우스 모델( svct2 +/- -아밀로이드 전구체 단백질/프레세넬린 1(APP/PSEN1) 마우스 및 굴로 -/- 에서 글루타메이트 청소율을 변경하고 발작 유발 및 인지 저하에 대한 산화 스트레스 및 민감도를 증가 시켰습니다. APP/PSEN1 마우스), vitC 결핍을 글루타메이트 조절 장애 및 동시 기능적 결과와 연결합니다 [ 190 , 194 ].
흥분성 신경전달의 직접적인 역할 외에도 글루타메이트는 뇌의 발달 및 성숙과 관련이 있습니다. 글루타메이트는 전구 세포의 증식을 증가시키고 간접적으로는 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 및 인슐린 유래 성장 인자 1과 같은 성장 인자를 증가시켜 신경 발생을 촉진합니다[ 195 , 196 ]. 또한, 글루타메이트에 의해 유도된 시냅스 Ca 2+ 유입은 수지상 성장을 감소시키고 시냅스 생성을 증가시켜 신경 성장과 시냅스 가소성을 조절합니다 [ 196 , 197 ].
또한, ASC는 또한 감마 아미노-부티르산 수용체 서브유닛 A(GABA A ) 수용체의 조절 및 CNS에서 GABA A 매개 신호 전달의 강화와도 연관되어 있습니다[ 198 , 199 ]. 우울증에서 GABA 및 NMDA 수용체 조절 장애를 개선하는 데 ASC의 역할이 제안되었습니다 [ 199 , 200 ]. vitC 결핍이 우울증의 요인이 될 수 있지만 임상 연구는 거의 없으며 종종 실험 설계, 분석 방법 및 결과 측정이 크게 다르기 때문에 비교가 제한됩니다. 신경정신병적 장애에서 vitC의 추정 역할은 [ 201 , 202 ] 에서 검토되었습니다 .
5. 비타민C 결핍이 뇌발달에 미치는 영향
영양실조는 뇌에 부정적인 영향을 미치고 어린이의 인지 능력 저하를 포함한 잠재적인 장기적 결과와 관련이 있습니다[ 203 , 204 , 205 , 206 ]. 배아 발생 및 태아 발달 동안 신호 신호는 주어진 과정이 시작/완료되는 특정 시점에 따라 이벤트가 진행되도록 조절합니다. 이는 이러한 프로그램된 사건 동안 특정 세포 집단을 특히 취약하게 만들고, 발달 중인 세포에 대한 유도된 손상으로 인해 추가 진행이 손상될 수 있으므로 손상은 종종 되돌릴 수 없습니다[ 204 ]. 발달 사건의 타이밍에는 출생 전 및 출생 후 시점이 포함되지만, 초기 발달 중 모욕은 지속적인 변화를 유발할 수 있는 반면, 출생 후 후기의 모욕은 이 단계의 뇌가 시냅스 가소성과 같은 메커니즘을 발달시켰을 수 있으므로 덜 중요할 수 있습니다. 유발된 손상을 보상하거나 심지어 되돌립니다[ 204 ].
인간의 뇌 발달에 대한 연구는 명백한 윤리적 문제로 인해 극히 제한되어 있기 때문에 실험 동물 모델은 유일한 데이터 소스는 아닐지라도 중요한 데이터 소스입니다. 이러한 측면에서 기니피그는 태반을 통한 영양분 전달이 인간과 유사하고 뇌의 성장과 수초화의 주요 기간 동안 태아에 대한 영양 공급을 조절한다는 점에서 다른 설치류와는 구별되는 특성을 가지고 있다[ 207 , 208 , 209 , 210 , 211 ]. 더욱이, 기니피그는 미숙아로 태어나 어린 새끼에게 독립적인 개입이 가능하도록 어린 나이에 젖을 뗄 수 있습니다. 신중한 비교를 통해 갓 태어난 기니피그의 뇌 신경 발생은 5개월 된 유아의 뇌 신경 발생과 유사하며, 인간 신생아와 동등한 총 뇌 신경 발생은 출생 후와 비교하여 기니피그에서 임신일(GD) 50쯤에 도달한다는 것을 시사합니다. PD) 생쥐와 쥐에서 10 [ 212 , 213 ]. 중요한 것은 실험 모델에서 인간에 이르기까지 뇌 발달 단계를 추정하는 것은 상당한 번역 제한을 염두에 두고 보아야 한다는 것입니다.
5.1. 비타민 C 결핍이 태아기에 미치는 영향
성장하는 태아의 광범위한 세포 대사 활동은 높은 수준의 ROS를 유도하여 임신 중 산화 스트레스와 지질 과산화를 유발합니다 [ 214 , 215 , 216 ]. 미성숙한 항산화 방어와 결합하여 이는 발달 중인 자손이 항산화 공급 감소에 특히 민감할 수 있으며 따라서 vitC 결핍의 부작용에 취약할 수 있음을 시사합니다[ 123 , 217 ].
5.1.1. 태아 비타민 C 수준
임신 기간 동안 vitC는 SVCT2 매개 수송을 통해 태반을 통해 모체에서 자손으로 수송됩니다[ 26 , 38 , 218 ]. 인간과 기니피그의 태아는 외인성(모체) 공급에만 의존하는 반면, 대부분의 다른 포유류는 임신 후반기(생쥐와 쥐의 경우 18일경)에 vitC 합성을 시작합니다[ 7 ]. 용어가 가까워질수록 산모의 혈장 농도는 감소하는 반면 신생아는 산모보다 더 높은 혈장 vitC를 나타냅니다[ 16 , 219 , 220 ]. 이는 기니피그에서도 관찰되는데, 갓 태어난 새끼(PD7)는 어미에 비해 혈장 ASC가 두 배나 높습니다 . GD45에서 태아 기니피그의 혈장 ASC는 모체 혈장의 거의 3배(149 vs. 46 μM)였으며 GD56에서는 만삭이 가까워질수록 약간 감소했습니다(76 vs. 39 μM, 기니피그 만기는 GD60~65 정도입니다 ) . . 뇌 ASC 수준은 또한 GD56 및 출생 후 수준과 비교하여 GD45에서 상당히 높았습니다 [ 221 , 222 , 223 ].
GD45 기니피그 뇌의 높은 ASC 수준은 성인 뇌 무게에 비해 뇌 무게 증가("뇌 성장 분출")로 측정되는 전체 뇌 성장의 최고점과 합쳐집니다[ 224 ]. 인간의 경우 이는 출생 직전과 출생 후 첫 달에 발생하는 반면, 알트리아 종은 출생 후 발달 단계가 심합니다. 생쥐와 쥐의 경우, 뇌 성장 급증의 정점은 출생 후 1~2주입니다[ 224 ]. 총 뇌 중량은 발달 단계의 조잡한 방법이며 특정 세포 집단이나 신경교 형성, 수초화, 시냅스 형성 및 뇌 영역 및 영역의 순차적 신경 발생과 같은 발달 주요 사건을 직접 반영하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 뇌 성장 급증은 뇌가 가장 높은 확장 속도에 있고 모욕(예: 산화 스트레스 유발 손상)에 더 취약할 수 있는 시점을 반영합니다 [ 225 ].
5.1.2. 신경 결과
점상뇌출혈로 이어지는 약한 모세혈관벽과 그에 따른 피질 및 뇌간의 신경 조직 손실은 svct2 -/- 생쥐가 출생 직후 사망하는 주요 원인일 가능성이 높습니다[ 26 , 27 ]. 그러나 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 dUTP 닉 엔드 라벨링(TUNEL) 및 이소케탈 양성 염색은 출혈의 국소 부위에만 국한되지 않았으며, 이는 뇌의 vitC 고갈에 의한 지질 산화 및 세포사멸이 출혈성 저산소증 부위에만 국한되지 않는다는 것을 강조합니다[ 27 ]. 18.5~19.5일에 svct2 -/- 배아 의 매우 낮은 뇌 ASC 수준은 세로토닌 대사에 뚜렷한 영향을 주지 않으면서 피질의 도파민, 노르에피네프린 및 티로신 수산화효소를 감소시켰습니다[ 181 ]. 생쥐 배아에서 Svct2 과발현은 도파민, DOPAC, 세로토닌 및 5-하이드록시인돌 아세트산의 피질 수준을 크게 증가시켰으며, 이는 SVCT2 매개 ASC가 발달 중 신경 전달 물질 합성에 중요한 역할을 하여 뇌 피질로 전달된다는 것을 확인시켜 줍니다[ 181 ]. 이와 일치하여, 면역형광 정량화는 svct2 +/- 및 svct2 +/+ 대응물과 비교하여 svct2 -/- 마우스 배아 로부터의 티로신 하이드록실라제 및 5-하이드록시메틸화 양성 도파민성 뉴런의 현저한 감소 및 H3K27m3 양성 도파민성 뉴런의 감소를 보여주며, 이는 도파민성 뉴런의 발달과 DNA 및 히스톤 메틸화 상태에 대한 vitC 고갈의 직접적인 영향입니다 [ 163 ].
임신 마지막 2주 동안 vitC가 고갈된 신생아 gulo -/- 새끼 에서 실질 내 뇌출혈이 뚜렷이 나타나 뇌 모세혈관이 약화되었음을 확인했습니다 [ 226 ]. 또한, 지질 과산화 및 산화환원 불균형이 기록되었으며(MDA, 8-이소프로스탄 및 GSH:GSSG(산화된 글루타티온) 증가), 해마와 소뇌의 신경 증식, 성숙 및 세포 조직의 변화가 분명했습니다. 해마의 신경핵 마커(NeuN)(및 신경교 마커(교세포 섬유성 산성 단백질(GFAP)가 아님)), 비정상적인 균열 형성 및 대조군과 비교하여 소뇌에서 퍼킨제 세포의 수상돌기 형성 감소 BDNF 및 신경교 유래 신경영양 인자의 발현 뇌에서 감소하여 뇌 세포 성장 및 구조적 발달에서 vitC 결핍으로 인한 변화를 더욱 뒷받침합니다 [ 226 ].
GD45 또는 56에서 해마 부피(전체 및 세분 CA1-3과 DG 사이 모두) 또는 투명층 의 β-튜불린 이소형 III 염색의 차이는 기니피그의 만성 vitC 결핍에 기인할 수 있습니다[ 227 ]. 그러나 뇌 MDA와 산화 스트레스 지표인 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)가 증가하여 대조군의 약 25-30% 수준인 뇌 vitC 수준으로 지질 과산화 및 산화환원 불균형이 증가한 것으로 확인되었습니다[ 222 , 223 ]. 자궁 내 납 유발 독성에 노출된 새끼 쥐의 경우, 어미의 ASC 보충(100 mg/kg 체중)은 SOD 수준과 소뇌 Purkinje 세포 형태, 시냅토피신 발현 및 축삭 수초화를 개선하여 vitC를 산화 스트레스에 대한 보호 효과와 연결시킵니다. 유도된 손상된 신경 발달 [ 228 ].
5.1.3. 출생 전 vitC 결핍이 자손 성장에 미치는 영향
Svct2 녹아웃( -/- ) 은 멘델의 비율에서 벗어나 +/- 및 -/- 자손 의 수를 모두 감소시켰습니다 [ 27 ]. 임신한 gulo -/- 생쥐 에서 vitC 고갈은 살아있는 새끼의 수를 크게 감소시켰고, SMP30/GNL -/- 생쥐의 고갈은 낮은 임신율 또는 조기 배아 사망을 초래한 반면, 결핍(심각함, 약 10%의 조직 수준) 대조군) 주산기 사망과 심각한 장기 기형이 증가했습니다[ 226 , 229 ]. vitC가 고갈된 gulo -/- 댐 에서 파생된 암컷 생쥐 배아(E13.5)는 생식 세포주에서 비정상적인 TET1 활성과 일탈된 DNA 탈메틸화를 나타냈고 배아 뇌와 간에서 5-하이드록시메틸시토신 수준이 감소하여 vitC 결핍이 상당한 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 발달에 부정적인 결과를 가져오는 TET1 관련 배아 DNA 탈메틸화에 대해 [ 161 ]. 더욱이, 출생 전 vitC 고갈은 vitC 보충이 E13.5부터 다시 시작되었음에도 불구하고 gulo -/- 마우스 의 1세대 교배에서 난모세포 형성(PD7) 감소와 번식력 감소를 초래했습니다 [ 161 ].
vitC 결핍 기니피그(비-스코르부틴) 어미에서는 체중 증가가 감소했지만 새끼 크기는 GD45, 56 또는 출생 후 만삭까지(GD60-65) 대조군과 다르지 않았습니다[ 74 , 222 ]. GD45에서 태반 및 태아 체중의 상당한 감소는 이 특정 시점에서 태아 성장이 저하되었음을 나타냅니다[ 222 ]. 중기(GD30)에 유도된 자궁 내 성장 제한은 기니피그 자손의 해마에서 소뇌 부피와 신경 세포 수, 부피, 신경 세포 수, 수상돌기 형성 및 분기를 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 230 , 231 , 232 , 233 ]. 자궁내 성장 제한을 받은 태아 기니피그에서 백질량과 수초화의 변화도 보고되었지만 이는 성체 초기에 회복되는 것으로 보입니다[ 210 , 234 ]. 또한, 결핍된 어미는 전체적으로 낮은 vitC 혈장 수준을 유지했고 자손은 만삭 시 농도가 증가하지 않았으므로 태아 vitC 분포의 정상적인 생리학적 집합에서 벗어났습니다[ 221 , 222 ]. 실험 모델에서 태아기 vitC 결핍에 대한 주요 결과에 대한 개요는 다음과 같습니다.1 번 테이블.
5.1.4. 임상 연구
인간의 경우 vitC는 일부 유형의 신경관 결함을 보호하는 것으로 제안되었지만 배아 및 태아 발달에 대한 vitC 결핍의 잠재적인 부정적인 영향에 대한 데이터는 부족합니다[ 235 , 236 ]. 브라질의 보고( n = 127 및 117명의 등록 참가자)에 따르면 분만 중인 산모의 거의 30%가 혈장 농도가 22.7μM 미만으로 vitC가 결핍된 것으로 나타났습니다[ 16 , 17 , 237 ]. 흡연 및 음주 습관은 탯줄 샘플의 vitC 농도를 크게 감소시켰으며, 모유수유아에서는 낮은 산모의 vitC 상태가 반영되었습니다[ 16 , 237 ]. 더 큰 Aberdeen 코호트( n = 1109)는 등록된 여성의 3%가 임신 초기(임신 20주 이상)에 17μM 미만의 vitC 수준을 보였고 출산 시 4%가 나타났으며 유병률은 흡연 및 교육 상태에 따라 다양하다고 보고했습니다[ 219 ].
영국 코호트( n = 963)에서 임신 초기의 낮은 vitC 섭취는 신생아의 출생 체중 감소와 관련이 있었습니다. 그러나 순환하는 vitC 수준은 보고되지 않아 혈장 농도와의 직접적인 상관관계를 방지했습니다[ 238 , 239 ]. 이에 동의하여, 한국 여성( n = 217) 을 대상으로 한 연구에서는 임신 2기의 낮은 산모 혈청 vitC와 만삭아의 신생아 체중 및 신장 감소 사이의 연관성을 보여주었습니다. 1μg/mL 혈청 vitC 증가는 유아의 신체 길이를 0.17cm 더 증가시키며, 이는 vitC가 최적의 태아 성장을 위한 핵심 요소임을 시사합니다[ 240 ]. 이는 한국 모자 환경 보건(MOCEH) 코호트( n = 1138)의 최근 보고서에 의해 뒷받침됩니다. 이 보고서에서 산모의 vitC 섭취량이 낮은 식단은 출산 기간 단축 및 유아 체중 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 출생부터 6개월까지 [ 241 ].
인간의 경우 자궁 내 성장 제한과 저체중 출생은 어린이와 청소년의 산화 스트레스 증가, 신경 염증, 주산기 사망률 및 지속적인 학습 및 기억력 결핍과 관련이 있습니다 [ 242 , 243 , 244 , 245 , 246 , 247 ]. 또한, 임신 중 낮은 vitC는 조산 증가, 자간전증 및 태반 세포사멸 증가와 관련이 있습니다. 그러나 이러한 결과에 대한 항산화 보충제의 유익한 효과에 대한 보고는 현재 상충됩니다 [ 239 , 248 , 249 , 250 , 251 , 252 , 253 ]. 포함된 연구 중 어느 것도 괴혈병의 임상적으로 명백한 증상을 보고하지 않았으며, 이는 낮은 vitC 수치가 감지되지 않는다는 점을 강조합니다.
종합적으로, 위의 발견은 태아기 vitC 결핍이 자손 발달에 심각한 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 여기에는 임신율 감소와 태아 성장 감소가 포함되며, 이는 임신 중 영양 부족으로 인한 결과를 반영하는 것으로 보입니다. 뇌에서 유발된 변화는 결핍의 심각도, 즉 vitC 고갈에 따라 진행되어 뇌에 해로운 변화를 초래하는 반면, 보다 중간 정도의 결핍 상태는 동일한 정도의 손상을 유발하지 않는 것으로 보입니다. 그러나 자궁 내 충분한 vitC 부족으로 인한 추정되는 기능적 결과는 출생 후까지 감지되지 않으며, 어느 정도의 운동 및 인지 발달에 도달하기 전에는 감지되지 않는 경우가 많습니다. 이 시점에서 피해는 되돌릴 수 없으며 충만도 소용없을 수 있습니다.
5.2. 비타민 C 결핍의 출생 후 영향
5.2.1. 주산기 및 초기 생활
첫 번째 공기 호흡을 통해 신생아는 산소 농도 증가, 구강 영양 공급에 대한 의존성, ROS 형성으로 이어지는 높은 세포 에너지 수요와 결합된 광범위한 성장 등 자궁 보호 환경 외부의 극심한 변화에 적응해야 합니다. 아직 미성숙한 항산화 시스템은 신생아가 산화환원 불균형을 일으키기 쉽게 만들어 잠재적으로 자유 라디칼로 인한 독성과 그에 따른 세포 손상을 초래할 수 있습니다[ 254 , 255 ]. VitC는 모유의 주요 항산화 공급원이며 포화도에 도달할 때까지 산모의 vitC 상태를 반영하며, 어머니는 유아에게 낮은 vitC 상태를 전달합니다[ 256 , 257 , 258 ]. 핀란드 분만 여성( n = 200) 을 대상으로 한 1981년 조사에서는 6%가 vitC 결핍(혈장 vitC 11.3μM 미만)인 것으로 보고되었으며, 미국과 브라질의 연구에서는 낮은 vitC 상태/저비타민증 C(혈장 vitC 28.4 또는 22.7μM 미만)를 보고했습니다. , 각각) 분만 중인 여성의 최대 25~30%에서 발생하며, 이는 임신 중에 vitC 결핍이 흔하지 않음을 시사합니다[ 17 , 258 , 259 ]. 한국 이화 출생 및 성장 코호트는 산모의 vitC 수준이 75 백분위수 미만과 출생부터 36개월까지 영아 성장 감소 사이의 연관성을 보고했는데, 이는 그 영향이 출생 후까지 계속 이어질 수 있음을 나타냅니다[ 260 ].
5.2.2. 지질 과산화
이유기 기니피그에서 vitC 결핍은 비결핍 기니피그에 비해 아스코르베이트 산화 비율(ASC:DHA)을 두 배 이상 증가시켰고 MDA 및 DNA 복구 메커니즘을 증가시켰습니다[ 24 ]. 신생아 svct2 -/- 생쥐 새끼 에서 뇌로의 ASC 수송이 차단되면 F2-이소 프로스탄과 F4- 뉴로 프로스탄의 수준이 증가 하고 뇌에 대한 vitC 결핍의 직접적인 결과로 PUFA 과산화가 강조됩니다[ 27 , 261 ]. 갓 태어난 쥐의 경우, 뇌 ASC 함량은 출생 후 감소하고, gulo -/- 결핍 새끼에서는 현저하게 감소합니다 [ 97 , 137 , 262 ]. 낮은 ASC는 PD10에서 소뇌의 MDA 수준을 증가시키는 반면, F2- 이소 프로스탄과 GSH는 피질에서는 증가했지만 PD18에서는 소뇌에서는 증가하지 않았습니다. 이는 지질 과산화가 뇌 영역과 시간에 따라 다르다는 것을 보여줍니다[ 137 ].
야생형 대조군의 약 25-30%의 뇌 ASC를 갖는 ASC 결핍 gulo -/- 새끼 의 전체 뇌 균질액에서 PD21에서 GSH 증가가 보고되었으며 , 이는 붕괴된 산화환원 균형을 지원하고 낮은 뇌에 대한 가능한 보상 반응으로 GSH를 제안합니다 신생아의 ASC [ 262 ]. 출생 전후 vitC 결핍이 지속되는 신생아 기니피그(PD2-7)는 괴혈병의 임상 징후를 나타내지 않았으며 뇌 피질의 MDA, 8-F2-이소프로스탄 또는 GSH가 결핍되지 않은 기니피그에 비해 증가하지 않았습니다. vitC 수준은 60% 감소했습니다[ 221 ].
5.2.3. 뇌 구조와 기능의 변화
그러나 출생 전 vitC 결핍은 출생 후 vitC 보충과 관계없이 비결핍 대조군에 비해 PD10에서 해마의 부피를 크게 감소시켰는데, 이는 해마 형태에 돌이킬 수 없는 영향을 나타냅니다[ 74 ]. PD10 및 PD27에서 해마 절편을 염색한 결과 과립층에서는 세포 증식이 감소했지만 PD27에서는 과립층 아래 영역에서 세포 증식이 증가한 것으로 나타났습니다. 이는 출생 전 vitC 결핍으로 인해 해마 세분에서 출생 후 세포 이동이 지연되었음을 시사합니다[ 74 ]. 기니피그의 경우 출생 후 vitC 수준과 뇌 MDA, GSH 및 아스코르베이트 산화 비율이 회복되었음에도 불구하고 출생 전 vitC 결핍에 대한 노출로 인해 PD70까지 해마 부피가 감소했으며, 이로 인해 유도된 출산 전 또는/및 주산기 손상이 적어도 생식 성숙기까지 지속된다는 것이 입증되었습니다. [ 74 , 79 ]. 운동에 대한 보고된 효과는 없었으며 이전에 관찰된 공간 기억의 차이와는 달리[ 185 ], 이 연구의 동물은 주로 vitC 상태에 관계없이 Morris 수중 미로에서 무작위 수영 패턴을 나타냈습니다[ 74 ]. 공간적 수영 패턴은 시각적 단서를 기억하고 적용하는 동물의 능력을 반영하여 주로 미로의 플랫폼 사분면으로 향하는 반면, 무작위 패턴은 선호하는 사분면이 없는 것이 특징이며 플랫폼 영역을 대상으로 하지 않습니다. 따라서 동물은 미로에 배치될 때 공간 단서를 적용하거나 기억하지 않는 것으로 보입니다. 따라서 이 연구의 거의 모든 동물에서 공간 수영 패턴이 없기 때문에 실험 그룹 간의 공간 기억 능력과 해마 기능에 대한 후속 평가가 불가능했고, 불행하게도 이 연구에서 태아기 vitC 결핍의 기능적 영향에 관한 결론이 제한되었습니다[ 74 ]. (vitC 결핍으로 인한 출생 후 영향의 주요 결과에 대한 간략한 개요는 다음에서 제공됩니다.표 2그리고표 3).
5.2.4. 조산아
조산은 출생 후 직면하는 문제를 악화시킬 수 있으며 산화 스트레스 증가, PUFA의 과산화 및 학습 장애, 감각 및 운동 기능 감소와 같은 신경 손상 위험과 관련되어 있어 산화 스트레스의 불리한 수준에 대한 신생아 뇌의 민감성을 강조합니다. 그리고 장기적인 결과의 잠재적 유도 [ 255 , 267 ]. 또한, 신생아 저산소증 및/또는 허혈 등으로 인해 뇌에 산소가 부족하면 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 저산소증으로 인한 손상에 대한 민감도가 증가한 것은 신생아의 신경 손상의 주요 유도인자로서 글루타메이트 흥분독성과 함께 뇌 피질과 시상에서 나타났습니다[ 192 , 193 ]. 흥미롭게도 손상 분포는 조산아와 만삭아 사이에 다르며 유발 및 추정 손상 효과의 집합에서 중추적인 시기와 발달 단계를 강조합니다[ 193 , 268 , 269 , 270 ].
특히 vitC의 경우, 출산 시 태아의 vitC가 생리적으로 증가하지 않아 미숙아의 vitC 상태가 낮아질 수 있습니다. Baydaset al. 산모의 vitC 수준은 다르지 않았지만(평균 혈장 농도 약 70μM) [ 220 ]. 조산아를 출산하는 산모의 모유는 성분의 일부 측면에서 다르지만 산화환원 특성과 vitC는 미숙아의 정도에 따라 감소하기는 하지만 크게 보존되는 것으로 나타났습니다 [ 271 , 272 ].
미성숙은 또한 장을 통한 영양분의 섭취와 흡수를 손상시키며, 많은 경우 비경구 영양이 필요합니다. 비경구 영양법은 산소 및 주변광에 노출될 때 과산화물이 자발적으로 생성되기 쉽기 때문에 이는 주입 시 산화 스트레스 증가의 잠재적 원인이 되어 의도치 않게 이미 문제가 있는 유아의 산화 스트레스 부담을 증가시키는 데 기여합니다[ 254 , 273 , 274 , 275 ].
불행하게도 괴혈병을 예방하는 것 이상의 조산아의 vitC 요구 사항은 주로 알려져 있지 않아 비경구 영양법에서 "충분한" vitC 함량을 평가하기가 어렵습니다. 또한, vitC 수송 메커니즘은 발달 중에 변화하고 결과적으로 미성숙 신생아의 세포에 대한 흡수 및 분포를 감소시키거나 변경하여 투여된 vitC와 조직 수준 사이의 번역을 더욱 복잡하게 만들 수 있습니다[ 97 , 276 ].
산화성이 높은 환경, 감염 및 염증성 질환의 위험 증가로 인해 영양이 손상되고 항산화 방어가 제한되어 미숙아가 발달 중인 뇌에 잠재적으로 손상을 유발하는 자가 전파 범위에 놓이게 됩니다. 임신 32주 이전에 태어난 2세 소아의 경우 해마 부피 감소, 학습 및 기억 능력 감소가 보고되었습니다[ 277 ]. 조산아의 인지 능력에 대한 최근 메타 분석에서는 조산아(32주 미만)로 태어난 어린이의 IQ가 만삭아에 비해 현저히 감소한 것으로 나타났습니다[ 278 ]. 특히, 주산기 관리가 발전하고 개선된 것처럼 보이지만, 인지 결과에 대한 측정된 효과는 1990~2008년 기간 동안 개선되지 않았습니다[ 278 ].
따라서 인생의 첫 번째 부분은 vitC 결핍의 추정되는 부정적인 영향과 관련하여 발달 중인 유아에게 극적인 변화의 기간을 나타냅니다. 유도된 변화에는 뇌의 산화 스트레스 증가와 지질 과산화가 포함됩니다. 그러나 이것이 구조적 변경의 전제조건은 아닐 수도 있습니다. 조산아는 특히 취약한 하위 그룹을 나타내며, 주산기 뇌에 대한 손상 효과를 악화시킬 수 있는 몇 가지 추가 요인과 함께 항산화 방어력이 감소합니다.
5.3. 어린 시절의 비타민 C 결핍
역사적 유병률에 비해 흔하지는 않지만, 괴혈병은 예를 들어 제한적인 식습관이나 조건으로 인해 어린 아이들과 선진국에서도 여전히 발생합니다[ 279 ]. 초기 증상은 다양하고 불특정하다(과민성, 피로, 움직이기 꺼림). 징후는 쉽게 간과되거나 잘못 해석되어 진단 및 후속 치료가 지연될 수 있습니다[ 144 , 279 , 280 ]. 인간의 경우 생애 첫 2~3년은 뇌의 광범위한 구조적 발달과 성숙의 시기를 나타내므로 이 기간은 모욕에 대한 민감도가 증가하는 기간이며, 생애의 "처음 1000일"은 뇌에 대한 해로운 영향을 줄일 수 있는 기회입니다. 예를 들어 영양 요구 사항이 충족되도록 보장함으로써 뇌를 보호합니다 [ 224 , 281 , 282 , 283 ].
5.3.1. 산화환원 항상성
젊은(PD18) vitC 결핍 gulo -/- 마우스는 뇌 GSH 및 F 2 - 이소프로스탄의 증가를 나타내었지만 뇌 피질에서는 MDA가 증가하지 않았습니다[ 137 ]. 이와 일치하여, 뇌 ASC 수준이 야생형 대조군의 약 30%인 이유기 PD21 gulo -/- 마우스에서 GSH 수준이 증가했습니다. 그러나 PD60에서는 지속적으로 낮은 뇌 ASC 수준에도 불구하고 GSH의 차이가 기록되지 않았습니다[ 262 ]. 심각하게 vitC가 결핍되고 고갈된 성체 gulo -/- 마우스에 대한 보고에서는 뇌 산화 스트레스 마커인 MDA, 8-이소프로스탄 및 GSH(및 GSH:GSSG 증가)가 증가하고 염증성 사이토카인의 발현이 유도되었으며 뇌에서는 변화가 관찰되지 않았습니다. 조직학 또는 작업 공간 기억의 감소, 운동 능력 감소 [ 180 , 226 , 263 ]. 30일 된 SMP30/GNL -/- 마우스에서 4주와 8주(2주가 아님) 동안 vitC 고갈은 생체 외 뇌 절편에서 초과산화물 생성을 유의하게 증가시켰으며 8주 후 소뇌 피질에서 조직학적으로 분명한 세포 사멸의 발견을 밝혔습니다. (데이터는 표시되지 않지만) [ 265 ]. 고갈 8주째에 동물은 대조군에 비해 체중이 30% 감소한 것으로 나타났으며 이는 고갈의 심각성과 괴혈병 상태의 존재를 강조합니다. 따라서 이를 염두에 두고 결과를 해석해야 합니다. 비록 계통과 부과된 vitC 결핍의 정도는 연구마다 다르지만, 위의 발견은 vitC 결핍에 대한 반응의 연령 관련 차이와 잠재적인 기능적 효과(예: 신생아에 비해 나이가 많은 동물의 지질 산화 증가)를 나타낼 수 있습니다.
1주령의 기니피그 새끼에게 11주 동안 유발된 심각한 vitC 결핍(혈장 농도 2.2μM, prescorbutic 상태 발생)은 뇌 MDA 또는 GSH 수치를 증가시키지 않았지만 vitC 수치는 대조군의 1/3 미만이었습니다. [ 184 ]. 전두엽 피질, 해마 또는 선조체의 시냅스 가소성 마커는 vitC 결핍 정도(중간 결핍과 심각한 결핍)에 따라 다르지 않았으며 해마 CA1의 수상돌기 형태는 심각한 결핍 동물에서 영향을 받지 않았습니다[ 184 ]. 신경전달물질 수준이나 공간 기억 능력이 측정되지 않아 기능적 효과를 평가할 수 없었습니다.
출생 후 vitC 결핍(PD2)을 받은 이유기 기니피그에서 뇌 MDA 및 SOD가 증가했습니다. 그러나 결핍 정도는 더 심각했으며, 발달 초기 시점에서는 뇌 성장 수준이 높아 민감도가 증가하고, 출생 후 항산화 능력이 감소했으며, 독립적인 영양 섭취에 대한 적응을 포함한 전반적인 미성숙에 잠재적으로 기여했습니다 . , 284 ]. 이와 관련하여, 연구는 결과가 매우 다른 두 가지 시나리오를 나타냅니다. 하나는 임상적 괴혈병으로 이어지고 다른 하나는 임상적으로 감지할 수 없는 상태로 남아 있으며 둘 다 젊은 뇌에 부정적인 변화를 초래합니다.
유도된 산화환원 불균형의 부재는 또한 아마도 진화적 적응을 통해 생쥐와 기니피그의 vitC 결핍에 따른 반응 및/또는 보상 메커니즘의 종 관련 차이를 반영할 수 있습니다. vitC 공급원으로서 DHA의 효과적인 사용 및 결핍 시 카르니틴 반응과 같은 종의 차이는 기니피그와 인간이 vitC 항상성을 유지하기 위한 유사한 메커니즘을 가지고 있음을 뒷받침하는 반면, 이는 생쥐와 쥐와 같은 vitC 합성 종의 경우에는 해당되지 않을 수 있습니다 . , 285 ]. 이것이 뇌의 vitC 수준에 어떤 영향을 미칠 수 있는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.
5.3.2. 뇌 구조와 기능의 변화
1주령 기니피그에서 만성 비스코르부틴성 vitC 결핍으로 인해 PD50의 대조군에 비해 Morris 수중 미로에서 공간 기억 능력이 감소했습니다[ 185 ]. 해마의 입체학적 평가에서는 3개 하위 구분(CA1, CA2-3 및 치아이랑) 모두에서 뉴런 수가 현저히 적은 것으로 나타났으며, 이는 출생 후 vitC 결핍과 뇌의 뉴런 수 감소 및 기능적 결과를 연결합니다[ 185 ]. vitC 섭취를 반영하면 뇌 ASC 수준은 대조군에 비해 결핍된 동물에서 50% 미만으로 감소했고 아스코르베이트 산화 비율은 증가했습니다. 뇌의 SOD, GSH 또는 MDA 수준에는 뚜렷한 영향이 없었으며, 이는 결핍의 영향이 산화 스트레스와 직접적으로 연관되지 않은 메커니즘에 기인할 수 있음을 시사합니다 [ 185 ]. 보다 구체적인 기능에 대한 효과와 일치하여, 결핍 동물의 해마에서 시냅토피신 수준의 감소와 세로토닌 대사 산물의 변화는 신경 신호 전달 장애를 암시하며, 잠재적으로 낮은 신경 세포 수의 결과를 악화시킵니다[ 266 ].
출생 후 만성 vitC 결핍을 겪는 gulo -/- 생쥐의 행동 테스트(PD60-100) 에서 운동 능력이 약간 감소한 것으로 나타났으며 Morris 수중 미로에서 해마 학습 능력에는 영향이 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 장기 공간 기억(보유 테스트)에 대한 효과는 평가되지 않았습니다[ 262 ]. 약리학적으로 유발된 기능적 반응의 변화는 vitC 결핍 동물의 뇌 도파민 조절의 불균형을 뒷받침했습니다[ 262 ]. 어린(4주령) akr1a -/- 마우스에서 단기 vitC 고갈(1주)은 공간 기억을 손상시키는 반면, 만성적으로 vitC가 결핍된 젊은 성인 akr1a -/- 마우스(12~13주) 에서는 그렇지 않았습니다. 성인과 청소년의 뇌 ASC 수치가 낮음에도 불구하고 [ 264 ]. 이는 어린 해마가 기능적 신경 회로의 발달 동안 증가된 vitC 수준을 요구할 뿐만 아니라 akr1a -/- 마우스에서 발달하는 해마가 시간이 지남에 따라 손상된 공간 기능을 보상할 수 있음을 나타낼 수 있습니다. 특히, akr1a -/- 마우스는 ASC 합성 능력 감소 외에도 몇 가지 추가적인 결함을 나타냅니다. 이를 염두에 두고 연구 결과를 해석해야 합니다[ 70 ].
극도로 낮은 ASC 수준에도 불구하고, scorbutic gulo -/- 생쥐는 자발적으로 움직일 수 있었으며, 이는 관찰된 운동 장애가 전적으로 신체적 손상으로 인한 것이 아니며 신경 신호 전달에 대한 추가 효과를 포함할 수 있음을 나타냅니다[ 180 ]. 뇌 조직학에는 차이가 보고되지 않았습니다. 그러나 도파민과 세로토닌의 대사산물은 피질에서 증가한 반면, 선조체에서는 5-HIAA만 감소했는데, 이는 심각한 vitC 고갈에 대한 지역적 반응의 차이를 강조합니다[ 180 ]. 흥미롭게도, 괴혈병의 임상 증상 이전에 고갈 동안 사회적 지배 행동이 감소했는데, 이는 아마도 ASC 공급이 회복된 후에도 개선되지 않은 우울증과 유사한 상태를 반영하는 것 같습니다[ 180 ]. 실험 모델의 주요 결과에 대한 간략한 개요는 다음과 같습니다.표 2그리고표 3.
5.3.3. 어린이의 비타민 C 상태
불행하게도 다양한 하위 집단 및 인구통계에 속한 어린이의 vitC 상태에 대한 보고는 거의 없습니다. 2003~2004년 국민 건강 및 영양 조사 조사(NHANES, 미국)에서는 6~19세 연령 그룹에서 거의 20%가 28μM 미만의 vitC 상태를 보고했습니다[ 15 ]. NHANESIII(1993~1994)의 데이터와 비교하면 어린이의 vitC 결핍의 전반적인 유병률이 감소했는데, 이는 식습관 변화로 인한 vitC 상태의 개선을 보여주는 것 같습니다[ 15 ]. 긍정적인 추세를 보여주지만, 데이터는 어린이와 청소년의 상당 부분이 비타민C 부족으로 고통받을 수 있으며 따라서 vitC 결핍으로 인한 부정적인 결과를 경험할 위험이 있음을 강조합니다[ 15 , 286 ]. 심각한 vitC 결핍(혈장 <11.3 μM)은 0~2세 멕시코 어린이의 거의 1/3에서 보고되었으며, 12세 미만 어린이의 평균 유병률은 23%입니다( n = 1815) [ 18 ]. 낮은 vitC 수준의 일반적인 유병률은 사회 경제적 지위가 낮은 가족에서 증가하며 흡연 및 비만과 같은 위험 요소와 관련되어 있으며 이는 또한 낮은 사회 경제적 지위와 관련되어 있으며 선택된 하위 그룹이 다음과 같은 위험이 증가할 가능성이 있음을 강조합니다. vitC 상태가 부족합니다 [ 15 , 18 , 287 ].
6. 비타민 C의 임상 연구를 평가할 때 발생할 수 있는 어려움
일반 인구에서 보고된 vitC 결핍 유병률에 따르면, 비타민C 결핍증은 전 세계적으로 수백만 명에 영향을 미칠 수 있습니다[ 20 ]. 더욱이, vitC 결핍은 임신과 어린 시절에 더 빈번할 가능성이 높으며, 이는 산모와 자녀를 저비타민증 C 또는 심지어 심각한 결핍의 위험이 잠재적으로 증가하는 하위 그룹으로 분류합니다.
불행하게도 신생아와 어린이의 vitC 상태에 대한 이용 가능한 보고는 거의 없으며 대부분은 수십 년 된 것이므로 현재 인구 상태를 적절하게 반영하지 못할 수 있습니다. 임신 중 및 영유아에 대한 연구는 상대적으로 낮은 표본 크기로 인해 검정력이 감소하고 선택 편향에 민감합니다. 예를 들어 임신 관련 합병증과 같이 증가된 모니터링을 위해 입원한 환자(고위험군)에서만 표본을 추출하는 방식입니다( [ 288 ]). vitC 상태에 대한 보다 실질적인 보고서는 일반 성인 인구로부터 이용 가능하지만 vitC 상태에 대한 대규모 조사에서 얻은 업데이트되고 유효한 데이터는 거의 없습니다[ 20 ]. 불행하게도 역학 조사 설계 원칙은 추가 요인이 [ 22 ]에 대해 통제되지 않기 때문에 고립된 요인(이 경우 vitC 상태)과 동시 질병 사이의 인과 관계에 대한 결론을 제한합니다. 예를 들어, 이는 영양 결핍을 동반할 수 있으며, 이는 결과 측정에 영향을 미쳐 결론을 혼란스럽게 할 수 있습니다.
임상 연구에서 일반적인 비판점은 연구 설계의 결함으로 인해 결과의 무결성이 방해받을 수 있다는 것입니다. 예를 들어, 기본 vitC 측정이 없고 미리 정의된 포함 기준으로 vitC 결핍에 대한 후속 결정이 불행하게도 특히 오래된 보고서에서 자주 발생합니다[ 12 , 289 ]. vitC 섭취가 증가하면 혈장 포화가 발생하므로 이미 포화 상태에 가까운 개인의 보충은 기껏해야 미묘한 효과로만 이어질 것입니다. 따라서 포함 시 vitC 상태에 대한 계층화가 부족하면 결핍 그룹에서 보충의 잠재적 이점을 감지하지 못할 수 있습니다. 또한, vitC 수송은 유전적 변이의 영향을 받아 개별 vitC 수준과 그에 따른 보충 반응에 영향을 미칠 수 있습니다[ 43 , 290 ]. 환자의 기억과 식단 구성에 대한 자가 보고를 통해 수집된 vitC 섭취에 대한 정성적 데이터를 적용하면 부정확할 가능성이 있어 정보의 가치가 제한될 수 있습니다[ 12 , 291 , 292 , 293 ]. 더욱이, vitC 보충의 추정 효과를 조사하는 임상 시험에는 흔히 다양한 투여량 요법과 다양한 개입 기간 동안 항산화제(일반적으로 vitC 및 vitE)의 조합이 포함되어 있어 비교가 복잡해지고 개별 효과에 대한 결론을 내리지 못하게 됩니다.
마지막으로, vitC 측정의 분석 방법론의 차이로 인해 연구 간의 의미 있는 비교가 불가능할 수 있습니다[ 21 , 22 ]. 특히 vitC의 경우, 자발적인 산화와 그에 따른 ASC 악화를 방지하고 결과적으로 낮은 vitC 수준이라는 잘못된 결론을 내리기 위해서는 시료 준비가 중요합니다[ 294 , 295 ]. 대신 다른 분석 방법을 사용하면 샘플에서 vitC가 과대평가될 수 있습니다[ 294 , 296 ]. vitC 수준을 잘못 추정하는 이러한 위험은 당연히 데이터 무결성에 심각한 영향을 미치므로 새로운 연구를 설계할 때 주의 깊게 다루어야 합니다.
따라서, vitC 보충이 안전하다는 것을 명확하게 보여주지만, 임상 문헌에서는 vitC 결핍 어린이에게 보충의 잠재적 이점에 대한 많은 관련 정보를 제공하지 않았습니다. 대부분의 국가에서는 산모의 증가된 요구량을 수용하기 위해 임신 기간(10~20mg/일)과 수유 기간(20~60mg/일)에 vitC의 과잉 섭취를 권장합니다[ 10 ]. 영유아의 경우 vitC 기준 섭취량은 일반적으로 추정된 평균 vitC 함량과 모유 섭취량 및 대략적인 식품 함량(해당되는 경우)을 기반으로 하는 반면, 아동기/청소년기의 권장량은 성인의 RDI에서 파생되고 체중 차이에 따라 조정됩니다. 10 , 25 ]. 따라서 임신 중, 영유아의 VitC 결핍은 보건 당국의 지침을 준수하는 경우 예방되어야 합니다.
그러나 지침이 적용되지 않거나 모두가 따르지 않을 수도 있습니다. 흡연이나 조산과 같은 위험 요인에 노출된 어린이 또는 신선한 과일과 채소에서 vitC 섭취량이 낮은 하위 그룹(예: 저소득층 가정 또는 계절 변화 기간)의 어린이는 잠재적으로 추가 보충으로 혜택을 볼 수 있습니다. 또한, SVCT 대립유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성은 수송 능력 및 그에 따른 vitC 항상성에 영향을 미치는 것으로 제안되었습니다[ 44 ]. 이러한 SVCT 다형성의 기능적 효과 및 인구 집단 유병률은 아직 확립되지 않았지만, vitC 결핍 위험이 증가된 개인을 식별할 때 유전자형을 중요한 요소로 만들 수 있습니다. 이 연관성이 사실로 입증되면 SVCT 다형성을 가진 개인이 평생 동안의 vitC 결핍 상태의 개별적인 영향에 대한 통찰력을 제공할 수 있는 향후 연구 설계에서 유전자형으로 인한 vitC 결핍을 조사할 수 있습니다[ 22 ].
7. 결론
보고된 연구 결과는 장기간의 비전혈성 vitC 결핍이 뇌의 구조적 변화와 기능적 손상을 초래할 수 있음을 확인시켜 줍니다. 이러한 효과는 즉시 명백하지 않을 수 있지만 대신 나중에 세포 발달을 손상시킬 수 있는 기능 장애 신호로 나타날 수 있습니다. 특히, 임신 중과 출산 후 만성적으로 낮은 vitC 수치도 괴혈병 증상을 유발하지 않았으며, 이는 비타민C 결핍증이 눈에 띄지 않을 가능성이 매우 높다는 점을 강조합니다.
수송 시스템과 세포내 재활용 메커니즘의 복잡성으로 인해 인간뿐만 아니라 동물 모델에서 vitC 혈장 농도를 조직 수준으로 정확하게 추정하는 능력이 복잡해졌습니다. 기니피그의 독특한 특징은 이 동물 모델이 vitC 결핍에 대한 다른 설치류 모델보다 우수하다는 것을 시사하며, 이는 연구 결과가 번역 가치가 높을 수 있음을 뒷받침합니다. 그러나 기니피그에 적용된 복용량 수준이 인간에게 어느 정도까지 적용될 수 있는지, 그리고 vitC 결핍이 인간 뇌에 어떻게 기능적 결과를 초래할 수 있는지 예측하기는 어렵습니다. 그러나 임산부, 조산 아동, 저소득층 및 교육 수준의 가족과 같은 특정 하위 집단이 결핍 위험이 높다는 것은 분명합니다. 지연되거나 손상된 두뇌 발달은 이미 취약한 어린이들에게 추가적인 도전이 될 수 있으며 잠재적으로 학습 잠재력을 최대한 발전시키고 도달하는 능력을 제한할 수 있습니다.
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