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지용성 프로호르몬인 비타민 D는 햇빛에 반응하여 내생적으로 합성되거나 식이 보충제를 통해 섭취됩니다. 비타민 D 수용체는 신체의 대부분의 조직과 세포에 존재하기 때문에 인간에서 비타민 D의 역할에 대한 이해가 높아지면서 비타민 D가 근골격계에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 다른 곳에서도 유익한 효과가 있다는 것을 알 수 있습니다. 이 리뷰는 비타민 D의 대사, 비타민 D 결핍으로 이어질 수 있는 위험 요인에 관한 연구, 그리고 비타민 D 결핍과 구루병, 골다공증, 골연화증, 근육 약화 및 낙상, 자가면역 질환, 전염병을 포함한 수많은 질병 사이의 관계를 요약합니다. , 심혈관 질환(CVD), 암 및 신경 장애. 비타민 D의 전신 효과와 질병의 메커니즘도 논의됩니다. 축적된 증거는 비타민 D 결핍과 신체적, 정신적 장애의 연관성을 뒷받침하고 비타민 D의 건강 유지 및 질병 예방에 대한 유익한 효과를 뒷받침하지만, 비타민 D의 유익한 효과에 대한 논란은 계속되고 있습니다. 따라서 보다 잘 설계되고 통계적으로 검증된 시험 건강을 최적화하고 질병을 예방하는 데 있어 비타민 D의 역할을 평가할 수 있어야 합니다.
1. 소개
17세기 중반, 심하게 산업화되고 오염된 도시에 살았던 대부분의 북유럽 어린이들은 구부러진 다리, 울퉁불퉁한 흉곽 돌출, 척추 굽힘, 큰 이마 등을 특징으로 하는 심각한 뼈 변형 질환인 구루병에 걸렸습니다. , 약하고 탄력이 없는 근육, 성장 둔화 등이 있습니다. [ 1 , 2 , 3 ] 구루병은 1930년대 미국과 유럽에서 우유에 비타민 D를 강화함으로써 효과적으로 박멸되었습니다 [ 4 ]. 비타민 D는 지용성 비타민이지만 음식과 보충제를 통해 섭취할 수 있을 뿐만 아니라 인간에서 내생적으로 생성될 수도 있기 때문에 호르몬처럼 작용합니다. 비타민 D에 대한 최근 관심은 칼슘 항상성 및 뼈 대사를 포함한 골격 건강에 대한 역할을 넘어 비근골격 기능에 대한 인식이 높아지면서 주도되었습니다. 비타민 D 결핍은 이제 전 세계 인구의 절반 이상을 괴롭히는 글로벌 건강 문제로 인식되고 있으며[ 5 , 6 ], 인간 건강에 대한 잠재적 영향은 연구가 확대되고 있는 분야입니다. 이 리뷰에서는 비타민 D 결핍의 요인과 결과, 그리고 근골격 및 비근골격 건강에 있어서 비타민 D의 역할을 요약합니다. 그러나 세포 및 쥐 연구에서 발견된 긍정적인 효과에도 불구하고 비타민 D 보충 및 비근골격계 건강 결과에 대한 무작위 대조 시험(RCT)의 여러 결과는 일관성이 없으므로 논란을 해결하기 위해서는 보다 잘 설계되고 통계적으로 검증된 시험이 필요합니다.
2. 생물학과 대사
비타민 D 2 (에르고칼시페롤)와 D 3 (콜레칼시페롤)은 비타민 D의 두 가지 주요 형태입니다. 비타민 D 3는 동물성 공급원에서 직접 얻을 수 있지만 주로 자외선(UV)에 노출된 후 피부에서 자연적으로 합성됩니다. 7 ]. 개환 화합물인 프리비타민 D 3 는 피부 표피에 7-디히드로콜레스테롤(7-DHC)을 조사한 후 열 이성질화하여 비타민 D 3 를 형성함으로써 생성됩니다 . UV 조사가 에르고스테롤로부터 비타민 D2 를 형성하는 곰팡이에서도 비슷한 과정이 일어납니다 .
2.1. 비타민 D 활성화의 고전적 경로
피부나 식이 공급원에서 나오는 비타민 D는 생물학적으로 불활성이며 인체에서 완전한 호르몬 효능을 얻으려면 두 가지 별도의 수산화 과정이 필요합니다. 첫 번째는 간에서 발생하며 CYP3A4[ 8 ], CYP2R1[ 9 ], CYP2J3[ 10 ] 또는 CYP27A1[ 11 ]과 같은 25-수산화효소에 의해 비타민 D를 25(OH)D 또는 칼시디올로 전환합니다. 추가 수산화는 주로 미토콘드리아 1α-수산화효소(CYP27B1)의 도움으로 신장 근위세뇨관에서 발생하여 1α,25(OH) 2D 또는 비타민 D의 생리학적 활성 형태인 칼시트리올을 생성합니다[ 12 ]. 비타민 D는 신체 전체의 대부분의 조직에서 발현되는 특정 핵 결합 수용체인 비타민 D 수용체(VDR)를 통해 작용합니다. 리간드 1α,25(OH) 2D 에 의한 VDR의 활성화는 이 전사 복합체가 DNA의 각 비타민 D 반응 요소(VDRE)에 부착되도록 합니다[ 13 ]. 처음에는 두 가지 형태의 비타민 D가 동일한 대사 경로를 따르는 것으로 생각되었습니다. 그러나 비타민 D2 와 D3 사이 의 측쇄 구조의 사소한 차이 로 인해 수산화 부위의 차이가 발생하고 독특한 생물학적 활성 대사산물이 생성됩니다. 일련의 산화 및 수산화 반응 후에 두 가지 형태의 비타민 D는 모두 칼시트로산을 생성합니다(그림 1).
2.2. 비타민 D 활성화의 비고전적 경로
최근 CYP11A1에 의한 비타민 D 활성화의 대체 경로가 확립되었습니다. 선호되는 초기 수산화반응은 C20에서 발생하며, 20(OH)D가 주요 대사산물입니다[ 14 , 15 ]. CYP11A1에 의한 비타민 D 3 측쇄의 수산화로 확인된 다른 부위는 C17, C22 및 C23과 17(OH)D 3 , 22(OH)D 3 , 17,20(OH) 와 같은 최소 10개의 대사산물입니다. 2 D 3 , 20,22(OH) 2 D 3 , 20,23(OH) 2 D 3 및 17,20,23(OH) 3 D 3 가 생성됩니다[ 16 , 17 ]. 20(OH)D 3 및 그 수산화대사산물은 DNA 합성 및 콜로니 형성을 억제하고, 세포 주기 정지를 유도하며, 1,25(OH) 2 D 3 와 비슷하거나 그보다 나은 효능으로 각질세포의 분화를 자극합니다. [ 18 , 19 , 20 , 21 ]. 이러한 수산화물 대사산물은 또한 세포 계통에 따른 항암 특성을 나타냅니다[ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ]. 20(OH)D 3 및 20,23(OH) 2 D 3 는 배양된 인간 케라티노사이트[ 27 ] 및 생체 내 쥐 피부[ 28 ] 에서 UVB 유발 산화 스트레스 및 DNA 손상에 대한 방어 메커니즘을 향상시키는 것으로 보고되었습니다 . 비타민 D 2 의 경우 , 20(OH)D 2 외에 또 다른 주요 생성물이 17,20(OH) 2 D 2 로 확인되었으며 , 17,20,24(OH) 3 D 2 의 생산량도 약간 적었습니다 . 15 ]. 20(OH)D 2 에 대한 연구에서는 1,25(OH) 2 D 와 유사한 방식으로 증식을 억제하고 각질세포의 분화를 유도할 수 있으며[ 29 ] 정상 및 악성 멜라닌 세포의 증식과 행동을 억제할 수 있음이 입증되었습니다. 3 [ 30 ]. 주목할 만한 점은 20(OH)D 3 , 20(OH)D 2 및 20,23(OH) 2 D 3 와 같은 여러 CYP11A1 유래 D 3 수산화대사물질은 매우 높은 용량(3-60)에서 독성 및 칼슘혈증 효과가 부족하다는 것입니다. µg/kg) 마우스에서는 1,25(OH) 2 D 3 및 25(OH)D 3 [ 25 ,30 , 31 ].
비타민 D 상태를 높이는 비타민 D 2 와 D 3 의 상대적 능력에 관해 많은 논쟁이 있어 왔습니다 . 비타민 D 2 는 1920년대 초반에 처음 생산되었으며, 이 공정은 특허를 받고 제약 회사에 허가되어 비타민 D 2 의약 제제가 개발되었습니다 . 약전에서는 공식적으로 이 두 가지 형태가 동등하고 상호 교환 가능하다고 간주했지만 의견 차이가 있습니다. 일부 보고서에 따르면 비타민 D 결합 단백질에 대한 결합 친화력이 더 높은 비타민 D 3 는 동등한 용량의 비타민 D 2 보다 25(OH)D의 혈중 농도를 높이는 데 2~3배 더 효과적이며 [ 32 ] 여러 연구에 따르면 비타민 D 2는 실제로 비타민 D 3 보다 혈청에서 더 빠른 전환율을 가질 수 있지만 그 차이는 비타민 D의 일일 복용량에 따라 중요하지 않을 수 있습니다[ 33 , 34 , 35 , 36 ]. 비록 많은 주요 비타민 D 처방 형태가 실제로 비타민 D 3보다는 비타민 D 2이지만 , 대부분 의 회사는 이제 비타민 D 3 가 건강에 더 좋은 형태 라는 믿음이 커지면서 비타민 D를 D 3 형태 로 함유하도록 제품을 재구성하고 있습니다. 사용됩니다. 그러나 이 두 가지 형태의 비타민 D의 서로 다른 효과에 대한 확고한 결론은 도출될 수 없으며 더 많은 연구가 필요합니다.
3. 비타민 D 결핍의 정의
과거 영양구루병의 임상진단에 따른 비타민D 결핍의 정의는 혈청 25(OH)D 농도에 따른 정의로 확대되었습니다. 25(OH)D 대사산물은 생리학적 기능은 없지만 식이 노출과 내인성 합성을 통한 비타민 D 공급을 반영할 뿐만 아니라 비타민 D의 주요 순환 형태이기 때문에 사람의 비타민 D 상태를 결정하는 지표로 널리 사용됩니다. 비타민 D는 순환 내 반감기가 2~3주로 길고 엄격한 항상성 조절을 받지 않습니다. 대조적으로, 활성 형태인 1α,25(OH) 2D 는 항상성으로 조절되고 반감기가 짧기 때문에(<4h) [ 37 , 38 , 39 , 40 ] 적합한 지표가 아닙니다. 혈청 25(OH)D 측정에는 자동화된 효소 결합 면역흡착 분석, 방사면역분석, 자동화된 면역분석, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 직렬 질량 분석법(LC-MS/MS)과 결합된 액체 크로마토그래피가 포함됩니다. 현재 MS/MS 검출 기능을 갖춘 HPLC는 혈청 25(OH)D 수준 테스트를 위한 최적의 표준으로 확립되었습니다[ 41 ].
최적의 혈청 25(OH)D 수준에 대해서는 아직 합의가 이루어지지 않았습니다. 다양한 조직과 기관이 비타민 D 상태에 대한 자체 정의와 보충 권장 사항을 갖고 있기 때문에[ 42 ] 비타민 D 결핍에 대한 정확한 정의를 내리는 데 어려움이 있습니다. 논란에도 불구하고 25(OH)D의 혈청 농도가 20ng/mL(50nmol/L) 미만인 경우 부갑상선 호르몬(PTH)을 증가시킬 수 있으므로 피해야 합니다[ 43 ]. PTH의 증가는 뼈에서 칼슘의 동원을 매개하여 뼈 질량이 감소하고 결과적으로 골절 수가 증가합니다 [ 44 ].
4. 비타민 D 결핍을 초래하는 요인
태양 노출의 변화를 포함하여 현대 사회에서 비타민 D 결핍의 만연과 구루병의 재발에 기여할 수 있는 몇 가지 요인이 있습니다. 나이; 비만; 신장, 간, 체강 질병과 같은 여러 만성 질환 [ 45 ].
4.1. 햇빛에 노출
비타민 D 3는 대부분의 인간에게 있어서 비타민 D 3 의 주요 공급원이 햇빛 노출이기 때문에 "햇빛 비타민"이라고도 불립니다 [ 46 , 47 ]. 태양에서 나오는 자외선은 파장에 따라 UVA(315~400nm), UVB(280~315nm), UVC(100~280nm)의 세 가지 유형으로 분류됩니다. 피부 비타민 D3 합성의 경우 , 인간 피부에서 UV에 의해 유도된 7-DHC가 프리비타민 D3로 전환되는 작용 스펙트럼은 UVB 범위에 속하며[ 7 ], 약 297nm에서 최대값을 나타내며 315nm 이상에서는 본질적으로 생성이 없습니다. 최근에는 보편적으로 인정되는 이 작용 스펙트럼의 정확성에 의문을 제기하는 연구 결과가 나왔지만[ 48 ] 이는 비타민 D 연구에서 획기적인 사건을 의미합니다.
태양 UVB 방사선이 지구 표면으로 전달되는 것을 막는 장벽이나 UVB 방사선이 피부에 침투하는 것을 방해하는 모든 물질은 비타민 D3 생성을 크게 감소시킬 수 있습니다 . 예를 들어, 맑은 하늘 조건에서 고정된 남반구 위치(27.5°S, 151°E)에서 대기 오존 값이 320에서 280 DU(DU = Dobson 단위)로 12.5% 감소하면 대기 오존 값이 약 15% 증가합니다. 지구 표면에 도달하는 비타민 D 3 유효 UVB 방사선 의 월별 양 [ 49 ]. 또한 UVB는 산소와 질소, 에어로졸, 수증기, 미립자 오염물질, 구름 등 대기를 통과하면서 다양한 추가 물질에 의해 흡수, 산란 또는 반사될 수 있습니다. 예를 들어, 두꺼운 구름은 맑은 하늘 수준의 표면 UVB 복사량의 1%만을 유지하는 것으로 밝혀졌습니다[ 50 ]. 바이오매스와 화석 연료 연소로 인한 블랙 카본 입자는 일반적인 도시 환경에서 UVB 방사선을 국지적으로 약 5% 감소시키며[ 51 ] 브라질 열대우림에서는 최대 81%까지 감소시킵니다[ 52 ].
국부 수직(천정)과 관찰자에서 태양까지의 선 사이의 각도인 태양 천정각(SZA)은 UVB 복사에 영향을 미치는 또 다른 핵심 요소입니다. UVB가 오염되지 않은 오존을 침투하려면 적절한 SZA가 필요합니다. 일반적으로 UVB 방사 수준은 SZA가 작을수록 증가하며 여름 정오에 최대에 도달합니다[ 53 ]. UVB 방사선은 겨울철 동안 위도 35°N 이상, 35°S 미만의 지구 표면에 거의 도달할 수 없으며, 이로 인해 피부의 비타민 D 합성이 거의 완전히 중단됩니다[ 54 ]. 예를 들어, 독일 베를린(위도 52.5°N)이나 네덜란드 암스테르담(위도 52.4°N)에서는 비타민 D 3가 10월과 4월 사이에 생산되지 않습니다[ 55 ].
4.2. 피부 요인
7-DHC에서 비타민 D 합성을 유발하기 전에 여러 요인이 UVB 방사선 수준을 더욱 약화시킵니다. 퍼다와 문화 덮개는 햇빛 노출과 피부의 비타민 D 합성을 제한하는데, 이는 세계에서 가장 햇볕이 잘 드는 지역에서도 어린이와 성인 모두 일반적으로 비타민 D 결핍 위험이 높은 이유를 설명합니다[ 56 ]. 어두운 색소 피부의 표피에 있는 멜라닌은 효과적인 천연 자외선 차단제 역할을 하며, 이는 UVB 방사선을 매우 효율적으로 흡수하여 비타민 D 합성을 감소시킵니다. 멜라닌 농도가 낮은 개인에 비해 색소가 어두운 피부를 가진 사람들은 동일한 양의 비타민 D를 생성하기 위해 더 긴 UV 노출 시간이 필요합니다 [ 57 ]. 관찰 연구 [ 58 , 59 , 60 ]에 따르면 피부의 멜라닌화가 높은 사람은 비슷한 위도에서 밝은 피부를 가진 사람보다 비타민 D 상태가 더 좋지 않은 것으로 나타났습니다. 이러한 관찰에 대한 설명은 UVB 에너지를 흡수하는 멜라닌의 능력이 표피 7-DHC에 도달하는 최종 UVB 용량을 약화시켜 프리비타민 D 3 생성을 억제한다는 것입니다[ 61 ]. 반면, 여러 연구[ 59 , 62 ]에서는 피부 색소침착이 비타민 D와 25(OH)D의 합성에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 모순되는 증거를 통합하는 것은 어려웠지만 2015년 체계적 검토[ 63 ]에서는 멜라닌 억제 효과를 보고한 연구가 영향이 없는 연구보다 더 설득력이 있다는 결론을 내렸습니다. 그러나 매우 최근의 연구[ 64 ]에서는 홍반과 비교하여 멜라닌이 비타민 D3 생성 을 제한적으로 억제하는 것으로 나타났습니다 .
또한, 비타민D 결핍과 자외선 차단제 도포 사이의 연관성에 대해서도 논란이 있습니다. 여러 실험 연구[ 65 , 66 , 67 , 68 ]는 자외선 차단제 사용이 태양광이 아닌 UV 방사선에 노출된 후 비타민 D 3 또는 25(OH)D 생성을 방해한다는 기대와 일치했습니다 . 대조적으로, 79명의 건강한 폴란드 자원 봉사자(대부분 Fitzpatrick 피부 유형 II 및 III를 가짐)에 대한 휴가 연구[ 69 ]에서는 자외선 차단제 사용 그룹(자외선 차단 지수 15, ≥ 2 mg cm - 2 ) 임의적 자외선 차단제 사용 그룹과 비교하여, 일반적인 자외선 차단제 사용은 밝은 피부 유형을 가진 건강한 사람들에게 비타민 D 부족을 유발하지 않음을 시사합니다[ 42 ]. 전반적으로, 자외선 차단제 사용으로 인한 비타민 D 결핍 위험은 그늘에 머물거나 보호복을 착용하는 등 다른 행동으로 인해 발생하는 위험보다 낮을 수 있으며, 피부암 예방의 이점이 이보다 더 클 가능성은 없습니다.
피부의 비타민 D3 합성 도 7-DHC 수준의 영향을 받습니다. 화상 후 흉터 조직에는 정상 피부에서 일반적으로 발견되는 7-DHC의 42.5%만 포함되어 있으며, 화상 환자는 보충이 부족할 경우 진행성 비타민 D 결핍증이 발생하는 경우가 많습니다[ 70 ]. 나이가 들수록 피부의 7-DHC도 감소합니다. 70세 노인은 총독이 가지고 있는 7-DHC의 25%만을 갖고 있으므로 피부에서 비타민 D를 만드는 능력이 75% 감소합니다[ 71 ].
4.3. 경구 섭취 또는 피부 합성 후 비타민 D의 생체 이용률
4.3.1. 생체 이용률 감소
지방 흡수 장애
비타민 D는 지용성입니다. 따라서 흡수를 위해서는 장에 약간의 식이 지방이 필요합니다. [ 72 ] 섭취된 비타민 D는 소장에서 장쇄 트리글리세리드로 흡수된 후 장세포 내 킬로미크론에 통합된 후 림프계를 통해 전신 순환계로 운반됩니다[ 73 , 74 ]. 모든 장 흡수 장애 장애는 지질 흡수 능력 감소로 인해 비타민 D 흡수를 손상시킬 수 있습니다. 소아 지방변증 환자, 담도 폐쇄 흡수 환자, 만성 췌장염 환자의 경우 경구 투여 시 흡수가 각각 50%, >72%, >82% 감소했습니다. 비타민 D 흡수 장애는 각 사례에서 지방변과 긍정적인 연관이 있었습니다. 또한 간부전, 낭포성 섬유증, 크론병(CD), 위 우회술과 같은 다른 질환으로 인해 비타민 D 흡수가 손상됩니다. 이 장애는 고콜레스테롤혈증을 위해 콜레스티라민 및 콜레스티폴과 같은 담즙산 결합 약물을 복용하는 개인에게서도 발견될 수 있습니다 [ 3 , 72 ].
비만
위에서 논의한 바와 같이, 비타민 D는 지방 조직에 의해 쉽게 흡수됩니다. 비타민 D는 겨울철과 같이 생산량이 감소하는 경우 후속 방출 및 대사를 위해 이러한 조직에 저장할 수 있습니다 [ 75 ]. 그러나 지방 조직 수준과 비타민 D 상태 사이에는 역의 상관관계가 있는 것으로 보입니다. 여러 연구에 따르면 비만한 사람은 정상 체중을 가진 사람보다 비타민 D 3 및 25(OH)D 3 의 혈청 수준이 낮은 경향이 있는 것으로 나타났습니다 [ 76 , 77 , 78 ]. 전신 방사선 조사 후 24시간 동안 혈청 비타민 D 3 수준을 평가한 결과 , 체질량 지수(BMI, kg/m 2 ) ≥ 30인 비만인의 비타민 D 3 증가는 같은 연령의 마른 대조군에 비해 57% 더 낮았습니다. 피험자(BMI ≤ 25). 이 연구에서는 또한 BMI가 50,000 IU(IU = 국제 단위, 1 IU = 0.025 마이크로그램)의 비타민 D 2 경구 투여량을 섭취한 후 비타민 D 2 의 최고 혈장 농도와 반비례 관계가 있음을 발견했습니다 [ 79 ]. 따라서 비만은 비타민 D 결핍 및 비타민 D 생체 이용률 감소와 관련이 있습니다. 이는 비타민 D를 더 큰 체지방 구획으로 격리시키는 데 따른 이차적일 가능성이 높습니다[ 80 ].
4.3.2. 비타민 D 대사 증가
25(OH)D 및 1α,25(OH) 2 D의 대사는 주로 두 개의 시토크롬 P450 효소에 의해 매개됩니다. 24-수산화효소로 작용하는 CYP24A1은 신장과 다른 조직에서 25(OH)D와 1α,25(OH) 2D 의 분해를 시작하는 반면, CYP3A4는 간과 작은 조직에서 대사를 중재합니다. 내장 [ 81 ]. 이 두 효소의 결합된 활성은 25(OH)D와 1α,25(OH) 2 D 의 순환 농도를 결정하는 중요한 요소입니다 [ 82 ]. 항경련제, 글루코코르티코이드, 페노바르비탈, 페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 항레트로바이러스제 등 특정 약물을 장기간 사용하면 CYP3A4가 상향 조절됩니다. 이는 25(OH)D와 1α,25(OH) 2 D 의 대사를 강화 하고 25(OH)D와 1α,25(OH) 2 D 의 수준을 감소시킵니다 [ 83 , 84 , 85 ].
간 질환
비타민 D를 25(OH)D로 전환하는 부위인 간은 비타민 D 상태를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 간담도 질환은 종종 비타민 D 결핍과 관련이 있습니다 [ 86 ]. 담즙울체성 간 질환에서 담즙염의 장내 가용성 감소는 비타민 D와 같은 지용성 비타민의 흡수 장애로 이어집니다. 한 연구의 데이터에 따르면 1000 IU/kg의 단일 경구 투여 후 혈청 비타민 D 2 의 증가가 나타났습니다. 유아기(평균 연령 12.1세)부터 만성 담즙정체가 있는 6명의 어린이의 수준은 대조군에 비해 98.7% 낮았습니다[ 87 ]. 중증 간 실질 질환에서 낮은 혈청 25(OH)D 수치는 주로 비타민 D 흡수 장애와 25-수산화 능력 감소로 인해 발생합니다. 담즙정체성 만성 간 질환 환자 100명을 대상으로 한 연구에서 간경변증 환자의 86.3%에서 혈청 25(OH)D 수치가 50nmol/L 미만인 반면, 간경변증이 없는 대조군에서는 49.0%만이 나타났습니다[ 88 ]. 순환 중인 비타민 D, 25(OH)D 및 1α,25(OH) 2 D의 주요 운반체 단백질로서 DBP도 간에서 합성됩니다. DBP 결합은 비타민 D와 그 대사산물의 반감기를 연장하고 표적 조직에 의한 흡수를 촉진합니다[ 89 ]. 전격성 간부전이나 만성 간 질환을 앓고 있는 환자에서는 혈청 DBP 수치가 감소한 것으로 관찰되었습니다. [ 90 ].
신장 질환
신장의 근위곡세뇨관 세포 내에서 순환하는 1α,25(OH) 2 D의 대부분은 1α-수산화효소에 의해 생성됩니다. 따라서 신장 병리는 비타민 D 결핍의 주요 요인이 될 수 있습니다. 3개월 이상 신장 손상 또는 신장 기능 저하로 정의되는 만성 신장 질환은 미국에서 약 2천만 명의 성인에게 영향을 미칩니다[ 91 ]. 혈청 1α,25(OH) 2D 수준은 만성 신장 질환에서 크레아티닌 청소율과 긍정적인 연관이 있으며[ 92 , 93 ], 사구체 여과는 질병 진행에 따라 악화됩니다[ 94 ]. 혈청 1α,25(OH) 2 D 수준은 일반적으로 말기 신장 질환에서는 검출되지 않습니다. 신장에서 1α-수산화효소의 활성은 PTH 유도 효소 합성과 효소 활성의 직접적인 자극을 통해 PTH와 저인산혈증에 의해 조절 됩니다 . 만성 신장 질환으로 인해 신장 기능이 손상되면 인산염 정체가 발생하고 나중에는 신장 1α-수산화효소 활성의 강력한 억제제인 고인산혈증이 발생합니다. 기능하는 신장 질량의 손실은 또한 이 효소의 수준을 감소시키고 결과적으로 순환하는 1α,25(OH) 2 D의 결핍을 유발합니다[ 95 ]. 더욱이, 소변에서 DBP 결합 25(OH)D의 직접적인 손실로 인해 신증 범위의 단백뇨에서 낮은 25(OH)D 수치가 관찰될 수 있습니다[ 94 ].
5. 비타민D가 근골격계 건강에 미치는 영향
5.1. 비타민 D와 뼈
비타민 D의 주요 역할은 최적의 대사 기능을 촉진하기 위해 신체에 적절한 칼슘과 인을 공급하고 유지하는 것입니다.그림 2). 비타민 D 결핍으로 고통받는 환자는 식이 칼슘의 10~15%, 식이 인의 50~60%만 흡수합니다. 비타민 D가 충분하면 칼슘과 인의 흡수가 각각 30~40%, 80% 증가할 수 있습니다[ 5 ]. 생물학적 활성 형태인 1α,25(OH) 2D 는 소장 세포에서 VDR과 상호작용한 후 핵에서 레티노산 X 수용체(RXR)와 복합체를 형성하여 칼슘 항상성을 달성합니다[ 96 ]. 생성된 1α,25(OH) 2D -VDR-RXR 복합체는 공동 조절 단백질과 함께 상피 칼슘 채널의 VDRE에 결합합니다[ 97 ]. 칼슘 채널의 발현이 증가하면 더 많은 칼슘이 세포로 들어갈 수 있으며, 비타민 D 의존성 칼슘 결합 단백질인 칼빈딘-D 9K는 칼슘이 혈류로 이동하는 것을 돕습니다. 1α,25(OH) 2 D는 또한 소장에서 칼슘과 인의 흡수를 강화하고 신장에서 칼슘 재흡수를 향상시킵니다[ 3 ]. 혈청 이온화 칼슘 농도의 감소는 부갑상선의 칼슘 센서에 의해 즉시 인식되어 PTH의 발현, 합성 및 분비가 증가합니다[ 98 , 99 , 100 ]. PTH는 신장에서 인의 재흡수를 감소시켜 소변으로 인의 손실을 초래할 수 있습니다. 1α,25(OH) 2 D가 점유된 VDR은 PTH와 함께 조골세포에서 원형질막 단백질 수용체 활성화제인 핵인자-κB 리간드(RANKL)의 발현을 향상시켜 성숙한 파골세포의 생성을 증가시킵니다[ 98 , 101 ] . 성숙한 파골세포는 염산과 콜라게나제의 분비를 통해 뼈에서 칼슘과 인을 순환계로 동원합니다. 따라서 비타민 D의 주요 기능은 칼슘과 인의 혈청 수준을 정상적인 생리학적 범위 내로 유지하여 대부분의 대사 기능, 뼈 무기질화 및 신경근 전달을 지원하는 것입니다[ 38 , 98 ].
5.2. 구루병
영유아 사이에서 비타민 D 결핍은 구루병으로 알려진 뼈 기형의 일반적인 원인입니다[ 102 ]. 유아는 골격 성장 속도가 빠르기 때문에 상대적으로 비타민 D의 필요성이 높습니다. 생후 첫 4개월 동안 유아의 식단은 거의 전적으로 모유 및/또는 유아용 조제분유로 구성됩니다[ 103 ]. 모유의 많은 이점에도 불구하고 모유의 비타민 D 함량은 상대적으로 낮으며 범위는 25~124 IU/L입니다[ 104 , 105 ]. 수유모에게 더 많은 칼슘이나 비타민 D를 보충하면 엄마가 아기에게 공급하는 칼슘이나 비타민 D가 증가할 수 있다는 가설이 세워졌습니다[ 106 ]. 그러나 Basile et al.에 따르면 칼슘이나 비타민 D 섭취는 모유 칼슘 수치에 영향을 미치지 않습니다. [ 107 ]. 다른 연구에서는 산모의 비타민 D 상태가 우유 비타민 D 공급에 큰 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 여러 RCT에서는 일반 및 볼루스 투여 요법(용량 범위 250-4000 IU/일 또는 이에 상응하는 용량)을 모두 사용하여 관행의 효능을 평가했으며, 유아 및 산모의 비타민 D 상태를 모두 높이는 것으로 관찰했습니다[ 96 , 106 , 108 , 109 ]. 그러나 이들 연구의 추적 기간은 최대 7개월까지만 연장되었다[ 106 ]. 향후 연구에서 장기적인 이점을 평가하려면 더 긴 RCT가 필요합니다. 안전한 비타민 D 상태를 유지하기 위해서는 미국 의학 연구소(Institute of Medicine of Medicine)에서 권장하는 대로 모유 수유 영아에게 매일 400 IU의 비타민 D3 보충제를 실천해야 합니다[ 110 ] .
5.3. 골다공증 및 골연화증
비타민 D 결핍은 또한 성인의 골다공증을 촉진 및 악화시키고 골연화증이라는 고통스러운 뼈 질환을 유발합니다. 골다공증은 뼈의 강도가 감소하고 골절 위험이 증가하는 것을 특징으로 하는 전신 골격 질환입니다. 미국에서는 구루병이 드물지만 골다공증은 여성 3명 중 1명, 남성 12명 중 1명에게 영향을 미칩니다. 손목, 엉덩이, 척추 골절은 골다공증의 세 가지 주요 징후이며 위험에 처한 인구에서는 과도한 사망률, 상당한 경제적 부담, 삶의 질 저하를 유발합니다[ 111 ]. 골다공증성 골절이 발생할 위험은 나이가 들수록 증가합니다. 그 결과, 노인의 경우 비타민 D 수치가 골절 위험을 가장 잘 예측하는 것으로 제안되었습니다[ 112 ]. 고관절 골절이 있는 500명 이상의 개인을 대상으로 한 연구에서 95%가 비타민 D 결핍인 것으로 나타났습니다 [ 113 ]. 최소 외상 골절 환자 82명을 대상으로 한 연구에서 두 명을 제외한 모든 환자의 비타민 D 수치가 30ng/mL 미만인 것으로 나타났습니다[ 114 ]. 비타민 D 실험에서는 비타민 D가 충분하면 일반적인 골다공증성 골절을 50~60% 줄일 수 있다고 제안했습니다[ 115 ].
비타민 D 결핍, 연령, 성별 외에도 골다공증 골절의 위험 요인에는 아시아인 또는 백인 인종, 저체중, 낮은 식이 칼슘 섭취, 흡연, 과도한 음주, 장기간의 부동, 낮은 에스트로겐 수치, 글루코코르티코이드 등이 있습니다. 치료 및 낮은 골밀도 [ 116 ]. 혈청 25(OH)D 수치는 나이가 들수록 감소하므로 대부분의 노인들에게는 보충의 증가가 필요합니다[ 117 ]. 무작위 시험에 따르면 18개월 동안 매일 800IU의 비타민 D3를 섭취한 노인 여성(78~90세)의 고관절 골절 및 비척추 골절 확률은 각각 43%, 32%로 낮았습니다. 위약 [ 118 ]을 받았습니다 .
5.4. 근육 약화 및 낙상
근위부 근육 약화는 비타민 D 결핍의 두드러진 임상 특징입니다. 또한, 비타민 D 결핍은 노화에 따른 근육의 퇴행성 손실인 근육감소증 발병에 기여하는 많은 요인 중 하나로 여겨지며, 자세 흔들림 및 낙상에 대한 독립적인 위험 요인일 수 있습니다[ 119 , 120 ]. 신경근 기능 장애로 인한 낙상은 노인 부상 관련 사망의 가장 큰 단일 원인이며 전체 요양원 입원의 40%를 차지합니다[ 121 ].
VDR은 낙상을 방지하기 위해 가장 먼저 동원되는 속근섬유에 위치합니다[ 122 ]. 1α,25(OH) 2 D는 근육 조직의 수용체에 결합하여 단백질 합성과 근육 세포 성장을 가능하게 하여 비타민 D가 근력과 기능을 향상시켜 낙상을 예방할 수 있다는 이론이 있습니다 [ 123 , 124 ]. 또한, 비타민 D는 신경근 기능과 자세 및 동적 균형을 향상시켜 반응 시간을 상당히 증가시켜 결과적으로 낙상 및 골절을 줄일 수 있습니다[ 121 , 124 ]. 체계적인 검토에 따르면 매일 800~1000IU의 비타민 D를 지속적으로 투여하면 근력과 균형에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다[ 125 ]. 여러 RCT에서도 근육 기능 및 낙상 예방에 대한 비타민 D 보충의 긍정적인 효과가 보고되었습니다[ 126 , 127 , 128 ].
6. 비타민D가 비근골격계 건강에 미치는 영향
신체의 대부분의 조직과 세포에 VDR이 존재하면[ 129 ] 1α,25(OH) 2 D 의 광범위한 생물학적 작용이 발생합니다 (그림 3) 칼슘과 인의 항상성을 조절하는 것 외에도. 1α,25(OH) 2 D 의 국소 생산은 비타민 D에 대해 보고된 다양한 다발성 건강상의 이점을 촉진할 수 있는 최대 200개의 유전자[ 130 ]를 조절하는 역할을 할 수 있습니다[ 129 , 131 ].
6.1. 면역조절 기능
비타민 D의 면역 조절 기능은 30여년 전에 처음으로 설명되었습니다[ 132 , 133 , 134 ]. 1α,25(OH) 2 D는 T 헬퍼-1(Th1) 세포의 염증 반응을 감소시키고 수지상 세포(DC)에 의한 항원 제시를 억제하는데, 둘 다 자가면역 반응에 관여합니다[ 135 ]. 자가면역은 Th1 세포가 자가 단백질에 대해 잘못된 방향으로 향할 때 발생합니다. 비타민 D 대사산물 1α,25(OH) 2D 는 CD4 + T 세포 의 분화와 활성을 조절하여 Th1 세포의 증식을 억제함으로써 이러한 병리를 억제합니다[ 136 ]. 1α,25(OH) 2 D는 또한 DC의 분화와 T 세포를 자극하는 항원 제시 능력을 억제할 수 있습니다[ 137 , 138 , 139 ]. Th0 세포의 Th1 세포로의 분극화를 감소시킵니다[ 140 ]. 인터루킨(IL)-2, IL-12 및 인터페론 γ(IFNγ)와 같은 Th1 사이토카인의 분비 [ 140 , 141 , 142 ]. IL-4, IL-5 및 IL-10과 같은 Th2 사이토카인의 생산 증가 도 주목되었으며, 이는 자가 반응성 T 세포의 발달이 적고 보다 균형 잡힌 Th1/Th2 반응을 유도 합니다 . 또한, 1α,25(OH) 2D 는 B 세포의 증식과 형질 세포로의 분화를 감소시킬 수 있으며[ 145 ], 면역학적 자가 관용을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 조절 T 세포(Tregs)의 활성을 증가시킵니다. 136 ]. 1α,25(OH) 2 D 의 면역조절 효과는 다음과 같이 요약됩니다.그림 4.
6.1.1. 자가면역질환
자가면역질환은 신체 면역 체계의 기능 장애로 인해 조직 손상이 발생합니다. 이는 진행 중인 감염이나 기타 식별 가능한 원인이 없는 경우 T 및/또는 B 세포 활성화에 의해 매개됩니다[ 146 ]. 대부분의 자가면역 질환의 병인 및 발병기전은 불분명하며, 여러 요인이 발병에 관련되어 있습니다. VDR은 림프구 , 단핵구 및 DC와 같은 면역 체계의 여러 세포와 조직에서 발견되었습니다 . 특히 지난 10년간 수많은 역학 연구에서는 비타민 D 결핍과 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신성 홍반 루푸스(SLE) 및 염증성 장 질환(IBD)을 포함한 자가면역 질환 사이의 연관성이 보고되었습니다. 136 , 148 , 149 ].
류머티스성 관절염
RA는 주로 손목, 손, 팔꿈치, 어깨, 무릎 및 발목을 포함하여 몸 전체의 관절에 영향을 미치는 만성 및 전신 자가면역 질환입니다. RA는 또한 관절 및 조직 손상으로 발전하여 심각한 장애와 사망률 증가를 초래할 수 있습니다[ 150 ]. 선천성 면역 체계에 대한 비타민 D의 효과는 주로 TLR을 통해 그리고 T 세포 분화, 특히 Th17 세포 반응을 통한 적응 면역 체계에 영향을 미칩니다. Th17 세포는 RA의 발병에 중요하므로 RA에서 비타민 D 결핍이 미치는 영향에 대한 관심이 높아 졌습니다 . 역학 및 관찰 증거에 따르면 위도가 높아질수록 RA의 발생률이 높아지며, 이는 비타민 D 결핍 위험이 증폭되는 것과 유사합니다[ 136 , 152 ]. 예 를 들어, 남부 유럽 환자에 비해 북부 유럽 환자에서는 RA의 유병률이 높고 25(OH)D 3 수준이 낮습니다(혈장 25(OH)D 3 < 40 nmol/L) .
만성 관절염에서 비타민 D 신호 전달 부재의 영향에 대한 동물 모델 연구에서 VDR이 결핍된 인간 종양 괴사 인자(TNF) 형질전환 마우스에서 관절염의 임상 증상이 악화되었습니다. 또 다른 연구 에서는 1α,25(OH) 2D 가 보충된 식이를 섭취한 쥐가 대조군 쥐에 비해 콜라겐 유발 관절염 발병률이 50% 더 낮았다는 사실도 발견 했습니다. [ 155 ] 최근 메타 분석 및 체계적 검토 [ 156 ]에서는 총 3,489명의 환자가 포함된 2015년 5월 이전의 24개 보고서를 분석했습니다. 전반적으로, 혈청 비타민 D와 RA 활성 사이에는 부정적인 연관성이 관찰되었습니다. 또 다른 체계적인 검토 및 메타 분석[ 157 ]에서는 최소 3개월 동안 비타민 D 보충에 대한 5개의 RCT( n = 640)를 확인했으며 비타민 D 보충이 RA 활동과 재발을 줄일 수 있음을 입증했습니다. 그러나 일부 RCT의 무작위 배정 및 할당이 부적절하고 메타 분석을 위한 표본 수가 상대적으로 적기 때문에 이러한 데이터의 신뢰성이 손상됩니다. 대조적으로, 이전 3개월 이내에 25(OH)D 검사를 받은 100명의 RA 환자(18~75세)를 대상으로 수행된 단면 연구[ 158 ]에서는 25(OH)D 수준과 25(OH)D 수준 사이에 통계적으로 유의미한 관계가 없는 것으로 나타났습니다. RA 활동. RA 환자에게서 비타민 D 결핍이 더 빈번하게 발생하지만[ 159 ] 현재까지 발표된 결과는 비타민 D의 면역 조절 역할을 완전히 밝히기에는 불충분한 것으로 보입니다.
염증성 장 질환
IBD는 주로 CD와 궤양성 대장염(UC)으로 구성된 결장과 소장의 만성 염증성 질환군입니다. IBD는 유전적으로 민감한 개인의 장내 세균에 대한 비정상적인 면역 반응의 결과로 발생하는 것으로 가정됩니다[ 160 ]. IL-10 녹아웃 쥐에 대한 연구에서는 낮은 수준의 비타민 D가 장 염증 가속화와 관련이 있는 반면, 비타민 D 3 보충은 이들 쥐의 IBD 증상을 완화시키는 것으로 나타났습니다[ 161 , 162 ]. 관해 중인 CD 환자 94명을 포함한 이중 맹검 RCT에서 1200IU의 비타민 D3를 매일 경구 치료하면 평균 혈청 25(OH)D3 농도가 69에서 96nmol/L로 증가 하고 1년에 비해 재발률이 감소했습니다. 위약군과 비교한 1년 후속 조치(13% 대 . 29%; p = 0.06)[ 163 ]. 체계적인 검토 및 메타 분석[ 164 ]에서는 2018년 2월 이전에 IBD 환자 8,316명(UC 3,115명, CD 5,201명)으로 구성된 27개 연구를 확인했으며 25(OH)D 상태가 IBD 활동 가능성과 음의 상관관계가 있다는 증거를 제공합니다. 1978년부터 2018년까지 18개의 RCT( n = 908)를 포함한 또 다른 체계적인 검토 및 메타 분석[ 165 ] 은 IBD 환자의 비타민 D 치료가 질병의 재발률을 조절할 수 있다는 결론을 내렸습니다. 그러나 상당한 이질성 - 비타민 복용량 및 치료 과정; 인종 및 지역적 다양성; 연령대와 성별 비율은 재판 중 판단에 영향을 미칩니다. 따라서 평가를 위해서는 더 높은 품질의 RCT가 여전히 필요합니다.
다발성 경화증
MS는 중추신경계에 영향을 미치는 자가면역 질환입니다. 신체는 뇌와 척수의 신경 세포를 덮고 있는 자체 절연 수초를 공격하여 의사소통과 관련된 신경계의 부분적 손상, 운동 및/또는 감각 기능의 상실, 조정 부족, 인지 저하, 정신 및 감각 기능의 상실을 초래합니다. 정신 질환 [ 166 , 167 , 168 ]. MS의 정확한 병인은 아직 알려지지 않았지만, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 산화효소(NOX) 활성화로 인한 산화 스트레스는 MS의 활성 탈수초화 및 신경변성을 악화시키는 것으로 생각됩니다[ 169 , 170 ]. NOX의 활성화에 의해 생성된 증가된 활성산소종(ROS)은 [ 171 ] 미토콘드리아에 손상을 주어 추가 ROS를 생성합니다 [ 170 , 172 ]. ROS의 이러한 축적은 글루타메이트 수송체의 효율성을 감소시켜 글루타메이트 농도를 높이고 결과적으로 흥분 독성 손상을 향상시킬 수 있습니다 [ 173 ]. 추가적으로, Ca 2+ 의 불가피한 증가는 투과성 전이 공극을 활성화하여 세포사멸을 초래합니다 [ 172 ].
중뇌 도파민성 뉴런에서 비타민 D는 글루타티온 수준을 증가시켜 ROS로 인한 신경 독성을 완화할 수 있습니다 . 비타민 D 결핍이 MS의 중요한 위험 요소임을 암시하는 유전적 증거가 증가하고 있습니다[ 175 , 176 , 177 , 178 ]. 한 연구에 따르면 비타민 D는 MS 관련 유전자의 80% 이상을 조절하는 것으로 나타났습니다. CYP27B1 돌연변이로 인해 1α,25(OH) 2 D 의 수준이 낮아지면 면역 또는 신경계 발달에 중요한 중요한 유전자-환경 상호 작용이 중단되어 MS에 걸리기 쉽게 되는 가능성 있는 이유가 제시되었습니다. [ 179 ]. 간단히 말해서, 비타민 D 대사에 관여하는 주요 효소 내 및 VDR 내의 유전적 다형성은 MS 발병 위험과 연관되어 있습니다[ 180 ].
낮은 혈청 25(OH)D 수치(~20ng/mL)는 일반적으로 MS 환자에서 질병 시작 초기에 관찰됩니다[ 181 ]. 최근의 전향적 코호트 연구(나탈리주맙 치료를 받은 재발성 MS 환자 170명)[ 182 ]에서 2009~2010년 겨울(기준선) 동안 혈액 샘플을 수집하고 후속 겨울 동안 추적 관찰했습니다. 비타민 D가 부족한 환자에게 경구 비타민 D 보충제를 권장하는 것은 혈청 25(OH)D 수준의 유의한 증가(95% CI, -0.026 ~ -0.003) 및 연간 재발률의 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( p = 0.02). 대조적으로, 3년간의 추적 관찰에 걸쳐 554명의 MS 환자를 포함하는 후향적 연구[ 183 ]에서는 젊은 MS 환자(37.5세 이하; OR = 0.872)에서 25(OH)D 상태와 후속 재발 위험 사이의 유의한 상관관계만 관찰되었습니다. per 10 nmol/L 25(OH)D, p = 0.041), 반면 혈청 25(OH)D 수준과 장애 또는 장애 진행 사이에는 아무런 관계가 발견되지 않았습니다. MS 증상을 악화시키는 열로 인해 야외 활동이 줄어들고 결과적으로 장애가 있는 환자의 UVB 노출이 줄어들기 때문에 역인과관계로 인해 결과를 해석하기가 더 어려워집니다. 그러나 MS 환자의 경우 비타민 결핍을 본질적으로 교정하기 위해 적당한 용량의 비타민 D 보충이 권장됩니다.
천식
천식은 폐 기도의 흔한 만성 염증성 질환입니다. 기관지 경련이 특징입니다. 가역적인 공기 흐름 방해; 천명음, 기침, 가슴 답답함, 숨가쁨 등의 가변적이고 반복적인 증상이 있습니다. [ 184 ]. 천식에서 비타민 D의 역할은 현재 잘 알려져 있지 않지만, 비타민 D와 천식 사이의 일부 추정 상관관계가 보고되었습니다. VDR 유전자의 다형성과 천식 사이의 유의미한 연관성이 여러 유전적 연관 연구에서 보고되었지만 이는 일관되게 재현되지 않았습니다[ 185 , 186 , 187 ]. 또한 매일 비타민 D를 섭취한 어린이는 비타민 D 보충제를 복용하지 않은 어린이에 비해 천식 발작에 대한 상대적 위험이 93% 감소한 것으로 관찰되었습니다[ 188 ]. 어린이의 알레르기성 천식 표현형으로의 전환에 대한 지역사회 기반 전향적 연구에서는 6세와 14세의 25(OH)D 3 수준이 특히 소년의 경우 동시 알레르기성 표현형과 부정적인 연관이 있는 것으로 나타났습니다. 6세의 비타민 D 수치는 또한 14세의 후속 아토피/천식 관련 표현형에 대한 중요한 예측 변수였습니다[ 189 ]. 비타민 D 작용의 잠재적 메커니즘에는 폐 면역 촉진, 염증 감소, 세포 순환 속도 저하, 증식 감소, 외인성 스테로이드 효과 강화 등이 포함될 수 있습니다 .
그러나 많은 증거가 천식 위험 감소에 있어서 비타민 D의 인과적 역할을 일관되게 뒷받침하지 못했습니다. 중첩된 환자-대조 연구에서 남성(OR = 1.47; 95% CI, 0.93–2.32) 또는 여성(OR = 0.94; 95%)에서 기준선 혈청 25(OH)D 농도 < 50 nmol/L와 천식 사이에는 연관성이 없었습니다. CI, 0.67-1.32)가 기록되었다[ 191 ]. 25(OH)D 2 및 25(OH)D 3 와 천식, 천명음, 굴곡 피부염 및 어린이의 폐 기능 과의 전향적 연관성에 대한 연구 데이터에서 흥미로운 결과가 나타났습니다. 혈청 25(OH)D 2 농도가 높을수록 천명음 및 굴곡 피부염의 위험이 감소하고 폐 기능이 향상되는 반면, 혈청 25(OH)D 3 농도는 천명 및 굴곡 피부염과 긍정적인 연관이 있는 것으로 보입니다 . 25(OH)D 3 또는 총 25(OH)D 농도와 진단된 천식 또는 폐 기능 사이에는 상관관계가 발견되지 않았습니다 [ 192 ]. 임신 중 산모의 비타민 D 섭취( n = 4), 임신 중 산모의 혈청 25(OH)D 농도( n = 2) 또는 제대혈 25(OH)D 농도( n = 2) 사이의 관계를 평가하는 관찰 연구 에 대한 체계적인 검토 및 천식에서는 모체 혈청 25(OH)D 농도와 자손의 천식 발병 사이의 명확한 관계를 확립하기 어렵게 만드는 상충되는 결과가 보고되었습니다[ 193 ].
제1형 당뇨병(T1D)
췌장에서 인슐린을 생산하는 β 세포의 손실을 유발하는 자가면역 질환인 T1D는 일반적으로 어린이와 젊은 성인에게서 진단됩니다. 비타민 D의 면역 조절 작용은 사이토카인 생성과 림프구 증식을 감소시켜 β 세포의 파괴와 그에 따른 T1D의 발생을 예방하는 것으로 추정됩니다 [ 194 , 195 , 196 ]. 여러 유전 연구에서 VDR 다형성과 T1D 사이의 연관성이 주목되었습니다[ 197 , 198 , 199 ]. CYP27B1 유전자 의 다형성은 활성 1α-수산화효소의 수준을 감소시키고 이후 25(OH)D의 1α,25(OH)2D로의 전환을 억제하여 T1D에 대한 경향을 증가시키는 것으로 밝혀 졌습니다 [ 200 ]. 또한 생애 초기의 비타민 D 부족과 제1형 당뇨병 발병을 연결하는 많은 증거가 있습니다. 생체 내 연구에 따르면 비타민 D 결핍으로 인해 췌장 β 세포에서 인슐린 생산이 감소하여 포도당 내성이 손상되는 것으로 나타났습니다 [ 201 ]. 유아기 동안의 비타민 D 보충은 베타세포 자가면역에 대한 부분적인 보호를 제공하는 것으로 보고되었습니다[ 202 ]. 임신 중 산모의 식이 비타민 D 섭취량이 단일 표준 편차(156 IU) 증가하면 자손의 섬세포 항체 위험이 63% 감소했습니다[ 203 ]. 마찬가지로, 비타민 D 공급원인 모체 대구 간유 섭취량을 늘리면 임신 중 자손의 제1형 당뇨병 발병 위험이 감소하는 것과 관련이 있었습니다 [ 204 ].
전신홍반루푸스
SLE는 신체의 면역체계가 자신의 건강한 조직에 대해 항체를 생성하는 일반적인 자가면역 질환입니다. DNA, RNA 또는 단백질에 특이적인 이러한 자가항체는 핵산/아미노산과 결합하여 면역 복합체를 형성하며, 이는 특히 신장의 소혈관 손상을 유발합니다. SLE 환자는 일반적 으로 발진, 관절염, 신장 질환 및 중추신경계 침범과 함께 비정상적인 B 및 T 세포 기능을 나타냅니다 .
SLE의 중증도가 높을수록 비타민 D 수치가 낮아지는 것으로 나타났습니다 [ 205 ]. 그러나 낮은 비타민 D 수치가 질병을 유발하는지, 질병의 결과인지 또는 치료의 결과인지는 확실하지 않습니다. 비타민 D 결핍은 환자가 일반적으로 감광성이므로 광보호제의 빈번한 사용, 비타민 D 대사의 변화를 일으키는 만성 스테로이드 사용, SLE로 인한 신장 침범으로 인한 25(OH의 수산화 감소)와 같은 많은 요인에 기인할 수 있습니다. )D 또는 SLE 환자 하위 집합에서 항 비타민 D 항체 형성 .
실험적 SLE의 쥐 모델에서 1α,25(OH)2VD3 또는 유사체를 투여하면 단백뇨 가 예방 되고 쥐의 수명이 증가했습니다[ 135 , 206 , 207 ]. 50nM의 1α,25(OH)2VD3를 사용하여 25명의 SLE 환자로부터 분리한 말초 혈액 단핵 세포를 치료하는 시험관 내 실험에서는 비타민 D 가 루푸스의 세포 주기 진행, 세포 사멸 및 세포 사멸 관련 분자에 조절 효과가 있음을 보여주었습니다. 환자 [ 208 ]. SLE 환자에 대한 잠재적인 이점 외에도 비타민 D는 SLE의 근골격 및 심혈관 증상에 도움이 될 수 있는 면역 염증 조절 효과를 나타내는 것으로 알려져 있습니다[ 209 ]. 한 조사 결과에 따르면 비타민 D는 내피 회복 메커니즘을 긍정적으로 변형하여 CVD에 민감한 SLE 환자의 내피 기능을 수정할 수 있음이 입증되었습니다[ 210 ]. 비타민 D 수치 외에 VDR 유전자 다형성도 SLE 위험에 영향을 미칠 수 있습니다. 최근 메타 분석에서는 BsmI B가 전체 인구의 SLE 발병에 대한 위험 요소일 수 있으며 FokI FF 유전자형은 아시아인의 SLE 감수성에 대한 위험 요소라는 결론을 내렸습니다[ 211 ]. 이는 특히 170명의 SLE 환자에서 FokI CT 및 TaqI TT 유전자형에 대해 VDR 다형성과 SLE 중증도 사이의 긍정적인 연관성을 발견한 최근 후속 연구에 의해 추가로 확인되었습니다[ 212 ]. 반대로, 186,389명의 여성을 대상으로 최대 22년 동안 추적 관찰한 간호사 건강 연구에서 비타민 D 섭취 수준의 증가는 SLE 발병 위험 감소와 관련이 없는 것으로 나타났습니다[ 213 ].
6.1.2. 선천면역 및 전염병
구루병이 만연하던 시절, 이 질환을 앓는 어린이들은 호흡기 감염으로 인한 사망 위험이 더 높았다[ 46 , 214 ]. 자가분비 역할을 하는 비타민 D는 선천성 면역 반응을 조절하는 역할을 하는 것으로 20년 이상 알려져 왔으며, 그 결핍은 결핵, 폐렴, 인플루엔자, 패혈증 및 치주 질환과 같은 많은 감염성 질환과 관련이 있습니다 . , 215 , 216 ]. 이러한 가능한 역할은 B 및 T 림프구, 대식세포 및 DC를 포함한 면역계의 다양한 세포에 VDR 및 CYP27B1이 존재함으로써 제안되었습니다. 항균 반응의 시작에 관여하는 CYP27B1과 VDR의 발현을 상향 조절하려면 적절한 수준의 비타민 D가 필요합니다 [ 217 , 218 ]. 대식세포 등 면역체계의 세포가 결핵균 등 감염원을 섭취하면 TLR이 활성화돼 신호전달이 일어나 VDR과 CYP27B1의 발현이 증가한다. 차례로, CYP27B1 유전자는 25(OH)D의 1α,25(OH) 2 D로의 국소 전환을 향상시키며, 이는 이후 VDR을 통해 자가분비/측분비 방식으로 작용합니다. 이는 마이코 박테리아의 사멸을 촉진하는 카텔리시딘 및 디펜신 베타 4와 같은 항균 펩타이드의 형성을 증가시킵니다 . 대식세포의 성숙에서 비타민 D가 수행하는 다른 역할에는 대식세포 특이적 표면 항원의 생성과 리소좀 효소 산 포스파타제 및 과산화수소의 분비가 포함됩니다[ 147 ]. 카텔리시딘 및 디펜신과 같은 내인성 항생제의 전사 강화와 함께 이는 비타민 D가 일반적으로 면역 반응을 억제함에도 불구하고 항균 활성을 갖는 이유를 설명합니다.
세포 연구에서는 감염된 대식세포가 비타민 D 결핍의 경우 카텔리시딘 생산을 상향 조절하는 데 충분한 1α,25(OH)2D를 생산할 수 없으며, 1α,25(OH)2D 수준이 높을 수록 인간 의 살균 활성이 강화된다고 제안했습니다. Mtb 에 대한 대식세포 [ 219 ]. 심장 동종이식의 쥐 모델에서 1α,25(OH) 2D 와 그 유사체 중 하나가 동종이식 생존을 연장시켰는데, 이는 비타민 D가 장기 이식에서 면역 조절 약물과 결합하여 보조 요법으로 사용될 수 있음을 시사합니다[ 220 ]. 임상적으로, 비타민 D 병용 요법은 진행성 폐결핵 환자의 표준 항결핵 요법에 대한 반응을 실질적으로 개선했으며[ 221 ], 이차 결과로 비타민 D를 투여받은 폐경 후 흑인 여성의 인플루엔자 위험이 감소했다는 것이 RCT에서 나타났습니다. [ 222 ]. 또한, 인간 대식세포의 식세포 기능은 유당 위약을 복용한 사람들에 비해 비타민 D 보충제(2.5mg의 단일 경구 투여량)를 받은 개인에서 강화되었습니다[ 223 ].
비타민 D와 코로나19
전 세계가 216개국에서 1억 명 이상의 확진자와 200만 명 이상의 사망자를 낸 코로나19 팬데믹(세계적 대유행)에 휩싸였습니다(2021년 2월 10일 기준, 세계보건기구). 주요 사망 원인은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)입니다. 폐가 COIVD-19 바이러스의 주요 표적이기 때문입니다. ARDS는 주로 감염에 의해 유발되고 그에 수반되는 산화 스트레스에 의해 더욱 확대되는 과잉 면역 반응인 "사이토카인 폭풍"에 의해 발생합니다. 면역 세포는 IFN, IL, 케모카인, 집락 자극 인자 및 TNF와 같은 모든 유형의 사이토카인을 방출하여 과염증, 폐 손상 및 사망을 유발합니다. 코로나19가 심해지면 다른 장기와 시스템도 손상된다[ 224 ].
최근 비타민 D 결핍이 코로나19에 걸리기 쉬운 잠재적 위험 요인으로 등장했습니다[ 224 , 225 ]. 폐포 대식세포는 병원체에 의해 CYP27B1과 비타민 D 수용체를 발현하도록 유도됩니다[ 226 ]. 1,25(OH) 2 D는 선천성 단핵구에 의한 IL-6 생산 억제를 포함하여 여러 메커니즘을 통해 선천성 면역 반응을 조절할 수 있습니다[ 227 ]. 이는 최근에 의해 유발되는 비정형 선천성 면역 반응에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 코로나19 [ 228 , 229 ]. 1,25(OH) 2 D는 또한 TLR을 하향 조절하고 TNF/NFκB 및 IFNγ 신호 전달 경로를 직접 억제합니다. 적응 면역의 경우, 1,25(OH) 2 D는 DC 성숙과 T 세포에 항원을 제시하는 DC의 능력을 제한하고 T 세포 프로필을 전염증성 Th1 및 Th17 하위 집합에서 Th2 및 Treg 하위 집합으로 이동하여 다음을 초래합니다. 전염증성 억제 [ 226 ]. 한 연구에서 비타민 D를 투여하면 레닌, 안지오텐신 II, 안지오텐신 1 수용체의 발현을 감소시키고 안지오텐신 전환효소 2와 안지오텐신 활성을 증가시켜 염증 과정과 폐 손상을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다[ 230 ]. 대부분의 결과는 바이러스와 박테리아 등 다양한 병원체에 대한 연구에서 나왔지만, 비타민 D가 코로나19 폐 면역병리학 조절에 미치는 영향은 앞으로 엄격하게 평가될 필요가 있습니다. 25개 RCT에 대한 체계적인 메타 분석 [ 231 ]에서는 비타민 D가 급성 호흡기 감염을 예방하는 것으로 나타났습니다. 여러 다른 체계적인 검토 및 메타 분석[ 232 , 233 , 234 , 235 ]에서는 비타민 D 결핍과 COVID-19 감염, 중증도 및 사망률 사이의 잠재적으로 긍정적인 연관성이 관찰되었습니다. 그러나 추가 평가를 위해서는 더 많은 모집단과 RCT의 전향적 연구 설계에 대한 추가 증거가 필요합니다.
6.2. 암
관찰 결과, 위도가 증가함에 따라 여러 가지 암 발생 위험과 암 사망률이 증가하고 겨울보다 여름에 특정 악성 종양으로 진단받은 환자의 생존 기간이 길어지는 것으로 나타났습니다[ 236 , 237 ]. 위도가 증가함에 따라 태양 노출의 강도가 감소하고 태양 노출이 비타민 D 상태의 대용물이라는 점을 토대로 Garland와 Garland는 비타민 D가 암에 영향을 미칠 수 있다는 것이 처음으로 제안되었습니다[ 238 ]. 그들은 미국 남부에 비해 미국 북부에서 볼 수 있는 대장암 발병률이 높은 것은 자외선에 의해 피부에서 비타민 D가 생성되기 때문이라고 제안했습니다. 나중에 가설은 18가지 다른 유형의 암으로 확장되었습니다 [ 239 ]. 이는 일부 세포 배양 연구와 동물 연구에서도 입증됩니다. 1α,25(OH) 2D3 가 악성 세포 배양주의 성장을 억제하는 것으로 관찰되었으며 [ 240 , 241 ] 1α,25(OH) 2D3 유사체 를 주사한 동물에서 종양 발생 및 성장의 감소가 발생 했습니다 [ 242 , 243 , 244 , 245 , 246 ]. 또한 일부 다른 동물 연구에서는 심각한 비타민 D 결핍[ 243 , 247 , 248 ] 또는 VDR 유전자의 결실[ 249 , 250 , 251 ]이 암 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다.
전사 조절을 통한 비타민 D의 항암 효과에 대해 제안된 메커니즘은 주로 다음을 포함합니다: (1) 항증식, (2) 세포사멸 유도, (3) 분화 자극, (4) 염증 감소, (5) 침입 및 전이 억제, (6) 혈관신생의 억제 [ 252 ]. 다양한 유형의 암 세포주에서 1α,25(OH) 2D3 및 비타민 D 유사체 에 대한 항종양 연구는 이러한 효과 각각에 따라 분류되고 지원 정보(표 S1) 에 요약되어 있습니다 .
일부 인구 기반 연구에 따르면 낮은 혈청 25(OH)D 수치는 결장암[ 253 , 254 , 255 , 256 , 257 ], 유방암[ 258 , 259 ] 및 전립선암[ 260 , 261] 의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. ] 및 기타 암 [ 262 , 263 , 264 ]. 그러나 세포 배양 및 동물 연구와 함께 비타민 D가 암 위험과 밀접한 관련이 있다는 공감대가 커지고 있지만 일부 인구 기반 연구에서는 일관성 없는 연관성이 나타났습니다. 한 코호트 연구에서는 미국의 백인 성인( n = 1621; 평균 연령, 74세)을 중앙값 11년 동안 추적했으며 계절에 따라 조정된 혈청 25(OH)D 농도와 암 사이에는 연관성이 없다고 보고했습니다[ 265 ]. 암에 대한 비타민 D의 효과는 "VITamin D and Omega-3 TriaL(VITAL)"에서도 평가되었습니다. 이 RCT는 미국의 노인 참가자 25,871명을 대상으로 무작위로 매일 비타민 D 2000IU, 오메가-3 1g을 투여했습니다. 매일 또는 위약 [ 266 ]. 평균 5.3년의 추적 기간 후에 비타민 D 보충이 위약보다 침윤성 암 발생률을 낮추지 않는다는 결론이 나왔습니다. 흥미롭게도 25(OH)D 수준과 암 위험 사이에는 역의 관계도 관찰되었습니다. 메타 분석에 따르면 혈청 25(OH)D 농도가 높을수록 기저 세포 피부암 및 비흑색종 피부암 위험이 크게 증가하는 것으로 보고되었습니다[ 267 ]. Stolzenberg-Solomon과 공동 저자는 낮은(<25 nmol/L) 혈청 25(OH)D 농도에 비해 높은(≥100 nmol/L) 것과 관련된 췌장암 위험의 유의한 증가를 보고했습니다[ 268 ].
그러나 이 연구는 혈청 25(OH)D 농도에 영향을 미치는 행동 및 생활 방식 요인으로 인해 혼란을 겪을 수 있으며, 상충되는 결과로 인해 비타민 D와 암 위험 사이의 관계를 결론짓기가 어려워졌습니다. 미국, 중국, 핀란드 코호트의 남성과 여성을 포함하는 "희귀 암의 코호트 컨소시엄 비타민 D 풀링 프로젝트"의 대규모 대조 집단에서 혈청 25(OH)D 농도의 여러 상관 관계가 측정되었습니다[ 269 ]. 혈청 25(OH)D 농도의 통계적으로 유의미한 양의 상관관계에는 남성, 활발한 신체 활동 및 알코올 섭취가 포함되었습니다. 중요한 역상관관계는 BMI, 당뇨병, 앉아서 생활하는 행동, 흡연이었습니다. 두 연구의 데이터에 따르면 성별과 인종적 배경도 이 연관성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 한 연구에서는 8년 이상 독일의 성인( n = 9580; 연령, 50~74세)을 추적했으며 낮은 혈청 25(OH)D 농도(계절별 범위, 30~36nmol/L)와 25(OH)D 농도 사이의 연관성을 보고했습니다. 남성에서는 암에 대한 위험이 증가하지만 여성에서는 그렇지 않습니다 [ 270 ]. 미국의 5개 인종 그룹(백인, 아프리카계 미국인, 하와이 원주민, 일본 및 라틴계)을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 유방암 위험과 혈장 25(OH)D 농도의 25 nmol/L 증가 사이의 역 상관관계가 보고되었습니다(OR = 0.66; 백인에서는 95% CI, 0.48–0.90)이지만 다른 인종 그룹에서는 그렇지 않습니다[ 259 ].
6.3. 심혈관 질환
심혈관 질환에는 관상동맥 질환, 선천성 심장 질환, 뇌졸중, 고혈압, 혈관성 치매 등 다양한 심장 및 혈관 질환이 포함됩니다[ 271 ]. 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤, 과도한 음주, 신체 활동 부족, 비만, 당뇨병, 가족력, 성별 및 연령은 CVD의 일반적인 위험 요소입니다 [ 271 ]. CVD는 주로 대동맥과 중동맥의 죽상동맥경화성 침착물에 의해 발생합니다. 지질 침착 및 염증 외에도 석회화는 진행된 죽상동맥경화성 병변의 중요한 구성 요소이기도 합니다. 그러므로 죽상동맥경화성 심혈관질환과 관련하여 칼슘 섭취가 미치는 영향을 고려해야 합니다. 비타민 D는 칼슘 섭취량이 많을 때 칼슘 흡수를 증가시킬 가능성이 있으므로, 비타민 D가 혈관 석회화를 증가시켜 결과적으로 CVD 위험을 증가시킬 수 있다는 것도 생물학적으로 타당합니다. 실제로, 이용 가능한 데이터는 비타민 D가 비타민 D 과잉뿐만 아니라 비타민 D 결핍의 부정적인 결과와 함께 혈관 석회화에 이상성 용량-반응 곡선("U" 곡선)을 발휘한다는 것을 보여줍니다[ 272 ]. 그러나 심혈관 건강에 대한 25(OH)D 수준의 최적 범위의 하한 및 상한은 여전히 논란의 여지가 있습니다.
VDR은 현재 여러 유전자의 발현을 조절하는 심장 및 혈관 조직에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 비타민 D 결핍은 CVD 위험 요인이 있는 여러 인구 집단에서 발견되었으며, 또 다른 연구에서는 비타민 D 결핍 자체가 CVD 발병의 위험 요인이라고 제안했습니다[ 130 , 273 ]. 혈청 25(OH)D 농도와 심혈관 사건 사이의 생물학적으로 그럴듯한 관계를 뒷받침하는 여러 가지 증거가 제안되었습니다. 쥐 모델은 VDR 녹아웃 마우스가 정규화된 칼슘 농도에도 불구하고 심부전을 발생시키는 것으로 나타났습니다[ 274 ]. 일부 다른 동물 연구에서도 섭취된 비타민 D와 죽상동맥경화증 사이의 연관성을 제안했습니다[ 275 , 276 ].
전향적 연구에서 관상동맥심장질환(CHD)의 위험 감소는 혈청 25(OH)D 농도(>47.7 nmol/L)와 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이는 여성에서 유의미하게 나타났습니다[ 277 ]. 또한 Robinson-Cohen과 공동 저자는 낮은 25(OH)D 농도가 백인과 중국인 참가자의 CHD 위험 증가와 관련이 있지만 흑인과 히스패닉 참가자에서는 그렇지 않다고 보고했습니다[ 278 ]. 반대로, 몇몇 전향적 코호트 연구에서는 혈청 25(OH)D 농도와 CVD 발병률 사이에 연관성이 없다고 보고했습니다[ 266 , 279 , 280 ].
비타민 D 결핍과 CVD 사이의 관계에 대한 주요 설명은 만성 비타민 D 결핍이 2차 부갑상선 기능항진증을 유발하고, 이는 적어도 세 가지 병원성 경로를 통해 CVD 위험을 증가시키는 작용을 할 수 있다는 것입니다. (1) 인슐린 저항성 증가 및 췌장 베타 세포 기능 장애 , 대사 증후군 및 당뇨병에 걸리기 쉬운 경향이 있습니다. (2) 레닌-안지오텐신 시스템의 활성화, 혈압 증가 및 좌심실 비대(이후의 근세포 세포사멸 및 심장 섬유증과 함께)로 이어짐; (3) 전신 및 혈관 염증의 자극, 죽상경화증 증가 [ 281 , 282 ]. 2차 부갑상선 기능항진증이 있는 혈액투석 환자에서 1α,25(OH)2D 정맥 투여가 심근 비대를 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 283 ]. 이는 심근 또는 레닌-안지오텐신 시스템에 대한 1α,25(OH) 2 D 의 영향 또는 심장 근육에 대한 PTH의 직접적인 영향 때문일 수 있습니다 .
그러나 일부 연구의 데이터에 따르면 PTH 상승은 CVD 위험과 비타민 D 결핍의 연관성 중 일부만을 설명하는 것으로 보입니다. [ 284 , 285 ]. PTH와 관련되지 않은 다른 CVD 메커니즘에서는 비타민 D가 망상 활성화 시스템, 혈관 석회화, 평활근 세포 증식 및 염증을 통해 혈압에 영향을 미칠 수 있다고 제안 했습니다 . 추가적인 최근 증거는 비타민 D 보충이 내피 기능 장애 및 동맥 경화를 감소시켜 혈관 기능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다 [ 287 ]. 또한, 높은 25(OH)D 수준은 큰 고밀도 지단백질 입자의 형성을 촉진하여 역콜레스테롤 수송에 영향을 미침으로써 심혈관 위험을 예방할 수 있는 것으로 보고되었습니다[ 288 ]. CVD의 다른 분자 메커니즘이 발견을 기다리고 있는 것 같습니다.
6.4. 신경심리학적 기능
인지 기능, 우울증, 치매, 자폐증, 정신분열증을 포함하는 신경심리학적 기능은 뇌 기능에 의해 조절되는 특정 심리적 과정과 행동을 포함합니다. 뇌 기능에 대한 비타민 D의 역할이 더욱 명확해지면서 비타민 D가 뇌 기능에 미치는 영향에 대한 관심이 높아지고 있습니다. [ 289 , 290 ]. 생물학적 관점에서 볼 때, 대뇌 피질과 소뇌에서 비타민 D 수용체와 1α-수산화효소가 확인되었습니다. 이는 뇌가 많은 세포 유형 및 영역, 주로 시상하부 및 흑색질 내의 큰 뉴런 내에서 1α,25(OH) 2 D를 합성하는 능력이 있음을 시사합니다 [ 291 ]. 기능적으로, 비타민 D는 신경 성장 인자[ 291 ], 신경영양인자[ 292 ], 신경교 세포 유래 신경 영양 인자[ 293 ], 산화질소 합성 효소[ 294 ] 및 콜린 아세틸트랜스퍼라제[ 295 ] 의 생성을 조절하여 신경 보호에 기여합니다. 이는 비타민 D가 뇌 기능(예: 기분 및 인지)과 비정상적인 뇌 기능으로 인한 질병(예: 자폐증 및 정신분열증)의 다양한 측면에 영향을 미칠 수 있는 가능성을 제공합니다.
발달 초기에 비타민 D가 결핍된 동물은 비정상적인 뇌 발달의 증거를 보여줍니다 [ 296 ]. 해당 연구의 데이터에 따르면 6-하이드록시도파민과 같은 선택적 도파민 독소를 투여한 후 1주일 동안 1α,25(OH) 2 D로 동물을 전처리해도 여전히 도파민 기능이 유지되며, 이는 비타민 D가 도파민 기능에 신경 보호 효과가 있을 수도 있음을 나타냅니다. 뇌의 경로 [ 297 , 298 ]. 25개의 단면적 연구( n = 48,680)와 6개의 전향적 연구( n = 10,896)를 포함하는 관찰 연구에 대한 체계적인 검토에서[ 299 ] 혈청 25(OH)D 농도와 인지 기능 사이의 연관성을 평가했습니다. 25개 단면 연구 중 18개에서는 하나 이상의 인지 기능 테스트가 크게 감소하거나 비타민 D 수치 또는 섭취량이 낮아 치매 발병 빈도가 더 높은 것으로 보고되었습니다. 6개의 전향적 연구 중 4개에서는 기준선에서 비타민 D 수치가 낮은 참가자의 경우 4~7년의 추적 기간 후에 결과가 더 나빠질 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 다른 연구에서는 연관성을 보여주지 못했습니다.
6.5. UV로 인한 손상
위에서 지적한 바와 같이, 인간은 한때 비타민 D 요구량을 햇빛에 의존했습니다. 피부의 비타민 D3 합성은 UV 조사의 주요 이점이지만 산화 질소 유도로 혈압을 낮추고 엔돌핀 방출을 통해 에너지와 기분을 높이는 등 비타민 D와는 별개의 다른 긍정적인 효과도 존재합니다[ 300 ]. 그러나 UV는 흑색종 사례의 약 65%, 비흑색종 피부암의 90%를 차지하는 것으로도 알려져 있습니다[ 301 ]. UV 방사선이 유전독성 자유 라디칼의 생성을 통해 피부에 직접적으로 돌연변이 유발성 DNA 병변을 유발한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이들 라디칼은 인접한 피리미딘의 이중 결합을 파괴하여 DNA 나선을 왜곡시킵니다[ 302 ]. UV에 의한 DNA 손상은 ROS 및 반응성 질소종(RNS)의 생성에 의해 간접적으로 발생하기도 합니다. 이들 종은 DNA에 산화성 및/또는 질산화성 손상을 유발하여 코딩 서열을 변경시켜 종양의 성장과 진행을 일으키는 것으로 알려져 있습니다[ 303 ]. UV 방사선에 과다 노출되면 광면역 억제가 발생하여[ 304 , 305 ], 이는 일반적으로 진행 중인 피부 종양을 파괴하는 세포 매개 면역 반응을 억제합니다[ 306 , 307 ]. 주름과 색소 침착 이상 을 통한 피부의 광노화, 양성 또는 악성 종양의 형성 또한 UV 조사로 인한 결과입니다 .
태양광 조사된 피부에서 티민 이량체와 같은 UV 유발 광산물에 대한 비타민 D 화합물의 광보호 효과는 다양한 그룹에서 보고되었습니다[ 309 , 310 , 311 ]. 조사된 인간 생체외 피부 외식편에서 1,25 (OH) 2D3 에 의한 두 가지 다른 주요 UV 유발 광병변 인 8-옥소-7,8-디하이드로-2'-데옥시구아노신과 8-니트로구아닌의 감소 도 입증되었습니다 ]. 1,25(OH) 2 D 3 는 아질산염 및 3-니트로티로신과 같은 RNS를 감소시키고 p53 발현을 증가시킴으로써 DNA 복구를 강화하고 염증을 감소시키며 세포 생존을 향상시키는 것으로 나타났습니다 [ 312 ]. 1,25(OH) 2 D 3 는 또한 VDR을 통해 전사 인자 AP-1 및 MMP에 조절 효과가 있고 TNF-α 유도 MMP3를 약화시켜 피부에서 UV 유도 콜라겐 분해를 감소시키는 것으로 나타 났습니다 . .
7. 비타민 D 독성
비타민 D 독성은 장내 칼슘 흡수 및 뼈에서 칼슘 이동 증가로 인해 고칼슘혈증 및 고칼슘뇨증을 유발할 수 있습니다. 이러한 독성 효과에는 연조직의 석회화, 뼈의 확산성 탈회, 비가역적인 신장 및 심혈관 장애가 포함됩니다 [ 314 , 315 ]. 비타민 D 독성이 어떻게 발생하는지에 대한 메커니즘은 현재로서는 불분명합니다. 제안된 메커니즘은 표적 세포 핵의 VDR에 도달하고 유전자 과발현을 유발하는 비타민 D의 활성 대사물의 농도 증가에 기초합니다. 세 가지 주요 가설이 제안되었습니다[ 316 ]: 증가된 혈장 1α,25(OH) 2 D 농도는 1α,25(OH) 2 D 의 세포 농도를 증가시킵니다 . 혈청 25(OH)D 수준은 DBP 결합 능력을 초과하고 유리 25(OH)D는 세포로 들어가 유전자 발현에 직접적인 영향을 미칩니다. 다수의 비타민 D 대사산물, 특히 비타민 D 자체와 25(OH)D의 농도는 DBP 결합 능력을 초과하여 유리 1α,25(OH) 2 D를 방출하여 표적 세포로 들어갑니다.
사실 , 장기간 햇빛 노출은 내인적으로 생성된 프리비타민 D3 와 비타민 D3 가 햇빛에 의해 파괴되기 때문에 피부 비타민 D의 과잉 생산으로 이어지지 않습니다 . 독성의 유일한 원인은 의도하지 않거나 의도적으로 지나치게 많은 양의 비타민 D를 장기간 섭취하는 것입니다[ 318 , 319 ]. 과강화 우유 섭취로 인한 비타민 D 독성 사례도 보고되었다[ 320 , 321 ]. 그러나 실제로 비타민 D 독성과 최적의 비타민 D 상태에 필요한 섭취량 사이에는 편안한 안전 여유가 있습니다. 전체 독성 데이터를 검토한 비타민 D에 대한 위험 평가에서는 장기간 일일 섭취량이 30,000IU 미만이거나 혈청 25(OH)D 수준이 200ng/mL(500nmol/mL) 미만인 경우 중독 사례가 보고되지 않았다고 결론지었습니다. 엘) [ 315 ].
8. 결론
비타민 D는 광범위하고 흥미로운 잠재력을 가지고 있으며 잠재적인 이점은 현재 연구 중입니다. 최근에 이루어진 놀라운 진전에도 불구하고 비타민 D와 건강의 관계에 대한 이용 가능한 증거는 아직 완전하지 않습니다. 연구의 한 가지 제한 요소는 기존 25(OH)D 분석이 지나치게 가변적이며 표준 참고 자료가 부족하여 이 문제를 악화시킨다는 것입니다. 흡연, 식이요법과 같은 여러 행동 및 생활 방식 요인도 혈청 25(OH)D 농도에 영향을 미칠 수 있으므로 이러한 연구의 결과는 주의 깊게 해석되어야 합니다. 실제로 기본 비타민 D 상태, BMI, 연령, 사춘기 단계, 계절, 질병, 순응도 및 신체 활동을 포함한 혼란 요소를 고려한 연구는 소수에 불과했습니다. 수천 명의 참가자를 치료를 받거나 받지 않도록 무작위로 할당함으로써 이러한 편견을 무시할 수 있습니다. 평가를 방해하는 1차 연구 설계의 한계를 언급하는 생물학적 결함도 비타민 D의 메타 분석이 효능을 입증하지 못한 이유가 될 수 있습니다 [ 322 ]. 비타민 D에 관한 증거의 한계로 인해 이전 연구 결과를 확인하기 위해 추가 게놈 조사와 더 큰 그룹의 기능 연구를 수행해야 합니다. 또한, 비타민 D 결핍의 정의를 위한 최적의 혈청 25(OH)D 수준뿐만 아니라 뼈 및 기타 건강 측면에 대한 관련 기능적 결과도 생애주기 전반에 걸쳐 비타민 D 상태를 평가하기 위해 결정 및 검증이 필요합니다.
약어
| 1α,25(OH ) 2D | 1α,25-디하이드록시비타민 D |
| 25(OH)D | 25-하이드록시비타민 D |
| APC | 항원 제시 세포 |
| 급성호흡곤란증후군 | 급성 호흡기 장애 증후군 |
| BMI | 체질량 지수 |
| CYP | 시토크롬 P450 |
| CYP27B1 | 시토크롬 P450 27B1 |
| CD | 크론병 |
| CHD | 관상 동맥 심장 질환 |
| CVD | 심혈관 질환 |
| DC | 수지상 세포 |
| DBP | 비타민 D 결합 단백질 |
| 두 | 돕슨 유닛 |
| HPLC | 고성능 액체 크로마토 그래피 |
| IBD | 염증성 장 질환 |
| 일리노이 | 인터루킨 |
| IFN | 인터페론 |
| 아이유 | 국제 단위 |
| MTB | 결핵균 |
| MS | 다발성 경화증 |
| NOx | 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 산화효소 |
| PBMC | 말초 혈액 단핵 세포 |
| PTH | 부갑상선 호르몬 |
| 라 | 류머티스성 관절염 |
| 랭클 | 핵인자-κB 리간드의 수용체 활성화제 |
| RCT | 무작위 대조 시험 |
| RXR | 레티노이드-X 수용체 |
| 로스 | 활성산소종 |
| RNS | 반응성 질소종 |
| SLE | 전신홍반루푸스 |
| SZA | 태양 천정각 |
| Th1 | T 도우미 1 |
| TLR | 유료 유사 수용체 |
| TNF | 종양괴사인자 |
| 트레그 | T 조절 세포 |
| T1D | 제1형 당뇨병 |
| UVB | 자외선 B |
| UC | 궤양성 대장염 |
| VDR | 비타민 D 수용체 |
| VDRE | 비타민 D 반응 요소 |
저자 기여
작문 - 원본 초안 준비, SZ; 쓰기 - 검토 및 편집, DDM 및 WL; 감독, WL; 자금 조달, WL 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 조달
이 작업은 WL에 대한 NIH 보조금 1R01CA193609-01A1의 일부 지원을 받았습니다. 해당 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 NIH의 공식 견해를 대변하는 것은 아닙니다. 테네시 대학교 약학대학 약물 발견 센터에서 WL에 추가 지원을 제공했습니다.
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