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낮은 비타민 D 상태가 노화에 따른 인지 저하 위험과 관련이 있다는 풍부한 단면적 증거에도 불구하고, 비타민 D 보충의 이점에 대한 중재적 증거는 부족합니다. 이 연구는 비타민 D3(D3), 버섯 기질의 강화된 비타민 D2(D2M), 표준 버섯(SM) 및 위약(PL)이 인지 및 인지 능력에 미치는 영향에 대한 6개월 간의 무작위 이중 맹검 위약 대조 임상 시험이었습니다. n = 436명의 건강한 노인 남성(49%) 및 60세 이상 여성 자원자 의 기분 . 일차 종료점은 24주에 걸친 혈청 비타민 D 대사산물(25-OH-D, 25-OH-D2 및 25-OH-D3), 인지 능력 및 기분의 변화였습니다. 총 25-OH-D 및 25-OH-D3 수준은 D3군에서는 유지되었지만 나머지 군(D2M, SM 및 PL)에서는 유의하게 감소했습니다( p <0.05). 분석에서는 또한 기준선의 총 비타민 D 상태에 따라 이러한 대사산물의 차별적인 변화가 밝혀졌습니다. 인지 기능이나 기분 측정에 있어서 치료의 유의미한 효과는 없었습니다. 전반적으로, 결과는 겨울철에 25-OH-D를 유지하는 데 최대 600IU의 비타민 D3를 매일 보충하는 것으로 충분했지만, 기존 단면 연구와 달리 기분이나 건강에 대한 비타민 D 보충의 이점에 대한 뒷받침은 없었습니다. 건강한 노인의 인지.
1. 소개
노화 과정 전반에 걸쳐 인지 저하가 관찰됩니다. 이는 다양한 뇌 기능의 능력이 감소하는 것이 특징입니다[ 1 ]. 이러한 연령 관련 인지 기능 저하는 정상입니다[ 2 ], 근본적인 병리가 없더라도[ 3 ] 정보 처리 속도와 실행 기능에 의존하는 작업에서 가장 두드러집니다[ 3 , 4 ]. 더욱이, 이러한 감소는 예상치 못한 것이 아닙니다. 연구에 따르면 노인의 약 50%가 기억 기능에 대한 우려를 갖고 있으며 많은 사람들에게 이것이 노화의 가장 두려운 요소라고 합니다[ 5 ].
비타민 D는 200개 이상의 유전자를 직간접적으로 조절하여 호르몬으로서 생체 활성을 발휘하고 칼슘 흡수, 조직 및 면역 세포 성장, 염증에 중요한 역할을 합니다[ 6 ]. 뇌 건강을 위한 비타민 D의 중요성은 뇌척수액에서 활성 형태인 1α-수산화효소를 생성하는 효소의 존재로 뒷받침됩니다[ 7 ]. 더욱이, 활성 대사산물인 1,25-디하이드록시 비타민 D3에 대한 수용체는 인간의 뇌 전체에서 발견됩니다[ 8 ]. 따라서 비타민 D는 글루타티온, 성장 인자, 신경영양 물질, 신경 전달 물질 등의 인자를 조절하고 뇌의 칼슘을 완충함으로써 신경 성장, 분화 및 생존과 관련되어 있습니다[ 9 ].
인간은 환경과 식이요법을 통해 비타민 D를 얻습니다. 비타민 D3는 인간의 피부에 햇빛(UV-B) 노출을 통해 효율적으로 생산될 수 있으며 기름진 생선, 달걀 노른자, 고기 및 강화 식품을 섭취하면 적당량을 섭취할 수 있습니다[ 6 ]. 그러나 이러한 식품 공급원은 일일 비타민 D 요구량의 10% 미만을 제공합니다[ 10 ]. 이에 비해, 곰팡이와 식물, 특히 버섯에서 에르고스테롤의 UV 전환을 통해 생성되는 비타민 D2는 새롭고 편리하며 접근 가능한 식이 비타민 D2 공급원을 나타냅니다[ 11 ]. 버섯 비타민 D2의 생체 이용률과 비타민 D 상태에 기여하는 능력은 400IU~2000IU/일의 용량을 4주~3개월에 걸쳐 복용하여 25-OH-D2의 증가와 전체적인 증가를 가져옴으로써 입증되었습니다. 25-OH-D [ 12 , 13 , 14 , 15 ].
알츠하이머병 그룹을 포함하여 인지적으로 정상인 것과 손상된 것을 비교하는 여러 체계적인 검토 및 메타 분석에서는 노인의 비타민 D 상태와 인지 기능 사이의 긍정적인 연관성이 보고되었습니다[ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ]. 예를 들어, 단면 데이터에 대한 최근 메타 분석에서는 낮은 비타민 D 상태가 정신 전환 장애, 정보 업데이트 및 처리 속도 장애를 포함한 실행 기능 장애를 예측한다는 사실이 입증되었습니다[ 22 ]. 그러나 인지 저하 및 치매와 마찬가지로 비타민 D 결핍 위험 및 결핍 자체도 노화와 관련이 있습니다. 다양한 연령 관련 위험 요인으로는 부적절한 식이 섭취, 햇빛에 대한 부적절한 노출, 경피 및 장 흡수 장애, 간 및 신장의 대사 장애, 이화작용을 촉진하는 약물 등이 있습니다[ 23 ]. 따라서 비타민 D와 인지 기능 사이에 관찰된 관계는 인과관계가 아니라 노화 관련 변수에 의한 것일 가능성이 존재합니다.
현재까지 비타민 D와 인지 기능 사이의 인과 관계를 탐구하는 중재 연구는 부족합니다. Women's Health Initiative 연구의 데이터에 대한 사후 분석에서는 베이스라인에서 치매가 없었고 위약 또는 매일 칼슘(탄산칼슘 1000mg)으로 치료받은 65세 이상의 여성에서 치매 가능성과 경도 인지 장애의 발생률을 조사했습니다. ) 플러스 비타민 D3—400 IU [ 24 ]. 이러한 분석 결과는 두 치료법 간 치매 발병에 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 다른 곳에서는 기분 상태와 관련하여 우울증 증상에 대한 비타민 D 보충 효과에 대한 최근의 체계적 검토에서 기분 개선에 대해 중간 정도의 통계적으로 유의미한 이점이 분명했지만 초기에 임상적 우울증이 있는 사람들에게만 나타났습니다[ 25 ].
이 임상 시험에서는 향상된 비타민 D2(UV 노출 버섯, D2M) 또는 D3(합성)로 전달된 비타민 D 보충제가 건강하고 인지적으로 증상이 없는 노인 집단에서 인지 및 기분과 인과적으로 관련되어 있는지 여부를 평가하려고 했습니다. 우리는 D2 또는 D3 치료법을 섭취하면 표준 버섯(SM) 및 위약(PL) 대조군에 비해 24주 후에 비타민 D가 상승할 것이라는 가설을 세웠습니다. 또한, 우리는 D2와 D3 보충이 6개월 간의 개입 후 인지 기능과 기분에 도움이 될 것이라는 가설을 세웠습니다. 이 기사에서는 이 임상시험의 주요 결과를 보고합니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 연구 설계
이는 단일 센터, 이중 맹검, 위약 대조, 4군 병렬 그룹 무작위 임상 시험이었습니다. 이 연구( http://www.anzctr.org.au ; ACTRN12613000891729)는 2014년 4월부터 10월까지 남호주 애들레이드에 있는 연방 과학 산업 연구 기구(CSIRO) 임상 영양 및 건강 연구 클리닉에서 수행되었습니다. 2015년에 다시(2개 코호트) 본 연구는 호주 국립보건의료연구협의회(National Health and Medical Research Council of Australia)의 윤리적 지침에 따라 수행되었습니다. 이 연구 수행에 대한 승인은 CSIRO 인간 윤리 위원회로부터 얻었으며 모든 참가자로부터 서면 동의를 얻었습니다. 현재 무작위 대조 시험에 대한 전체 프로토콜은 이전에 발표되었습니다[ 26 ].
2.2. 참가자 및 심사
뉴스레터, 자원봉사 데이터베이스, 라디오 등 다양한 연구 광고를 통해 지역사회에 거주하는 건강한 노인 참가자를 모집했습니다. 논리적인 이유로 참가자는 각각 2014년과 2015년에 두 개의 별도 코호트로 모집되었습니다. 총 n = 436명의 참가자가 시험군에 무작위로 배정되었으며 선별 및 모집을 통한 진행 상황을 보여주는 조합 다이어그램이 다음과 같이 제공됩니다.그림 1. 포함 및 제외 기준은 표준 의료 설문지, 역학 연구 센터 우울증 척도(CES-D), 폐쇄성 수면 무호흡증 50 설문지(OSA-50) [ 27 ]를 포함한 다양한 임상 측정을 통해 선별 시 평가되었습니다. 간이 정신 상태 검사(MMSE) [ 28 ].
포함 기준은 다음과 같습니다: 60~90세의 건강한 남성 및 여성; 영어에 능통함(인지 테스트 배터리의 유효한 완료를 위해) 이 연구 전 최소 3개월 동안 어떤 형태의 비타민 D 보충제도 복용하지 않았으며, 이 연구 기간 동안 추가 보충제를 삼가할 의향이 있습니다.
제외 기준은 다음과 같습니다: 정제를 삼킬 수 없음; 우리 연구 클리닉에 참석할 수 있는 신체적 장애; 인지 기능 저하(MMSE 점수 24점 이하); 우울증(CES-D에서 16점 이상); 지적 장애, 치매 또는 뇌혈관 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 신경학적 장애의 진단; 이전의 두부 손상, 뇌졸중, 관상동맥 우회술 또는 신경외과 수술 경험이 있는 경우; 흡연, 알코올 또는 약물 남용의 병력; 당뇨병을 포함한 대사 질환; 치료되지 않은 천식; 교대 근무자; 습관적으로 밤에 6시간 미만으로 잠을 자는 사람들; 치료되지 않았지만 개연성이 있는 폐쇄성 수면 무호흡증(연구 담당 의사가 평가한 OSA-50 반응); 비정상적인 갑상선 기능; 비정상적인 비타민 B12 상태; 정신병 병력 및/또는 항정신병 약물 복용 병력; 또는 간질 병력 및/또는 항간질제 복용 병력; 신장 질환 또는 신장 기능 손상 및/또는 영양분 흡수를 방해하는 위장 질환; 버섯 섭취에 대한 민감성 또는 편협함.그림 1이 연구 전반에 걸쳐 참가자 흐름을 보여줍니다.
2.3. 간섭
참가자들은 독립적인 통계학자에 의해 컴퓨터 기반 최소화 프로세스를 사용하여 성별과 연령에 따른 그룹의 균형을 맞추는 데 도움이 되는 4개의 치료 그룹으로 무작위 배정되었습니다: (1) 비타민 D2가 풍부한 버섯(D2M); (2) 비타민 D3(D3); (3) 표준 버섯(SM); 또는 (4) 위약(PL). 4개의 연구 부문은 연령과 성별에 따라 계층화되었습니다. 참가자들은 기준 시점, 5주 및 24주(~6개월)의 3가지 시점에 CSIRO 클리닉에 참석했습니다. 각 클리닉 방문에서 참가자들은 인지 평가 작업, 기분 설문지를 완료하고 기준점과 종료점에서 혈액 샘플을 제공했습니다. 참가자들은 기본 방문 다음 날 매일 2개의 캡슐을 섭취하도록 지시받았습니다. 참가자들은 하루 중 언제든지 캡슐을 섭취할 수 있었고, 준수 여부를 측정하기 위해 중재 기간이 끝나면 사용하지 않은 캡슐을 반환했습니다.
모든 팔에 대한 캡슐은 연구원과 참가자의 눈을 멀게 하기 위해 할당 번호가 표시된 불투명 용기에 담아 연구 클리닉에 제공되었습니다. 활성 개입 캡슐은 두 캡슐에 걸쳐 D2(D2M) 또는 D3의 일일 총 복용량 600IU를 제공하도록 고안되었습니다. D2M 및 SM 그룹을 위한 버섯 분말은 이전에 설명한 대로 준비되었습니다[ 26 ]. 간단히 말해서, 여기에는 적절한 수분(<5%) 및 수분 활성(<0.065) 수준을 보장하기 위해 동결 건조 및 버섯 분쇄가 포함되었습니다. D2M 부문의 수준을 높이기 위해 버섯 분말 배치를 UV-B 광선에 노출시켜 에르고스테롤을 비타민 D2로 전환시킨 후 진공 밀봉하여 4°C에서 보관했습니다. 다른 곳에서 자세히 설명된 처리 과정을 사용했습니다. [ 26 , 29 ]. 모든 캡슐은 4°C에서 보관 시 2년의 유효 기간을 갖도록 제조되었으며 임상 연구의 1년과 2년 동안 사용된 각 치료제의 단일 배치를 사용했습니다.
2.4. 인지 및 기분 측정
인지 기능은 이전에 설명한 대로 CSIRO 인지 평가 배터리(C-CAB)(남호주 애들레이드 소재 연방 과학 산업 연구 기구)를 사용하여 평가되었습니다[ 26 ]. 간단히 말해서, C-CAB는 처리 속도, 반응 시간/주의, 추론 속도, 기억 스캐닝 속도, 언어 작업 기억, 공간 작업 기억, 인식 기억 및 전반적인 기억 품질을 포함한 다양한 인지 능력에 대한 성과 수준을 측정합니다. . C-CAB에서 측정된 능력은 변화에 가장 취약한 것으로 간주되며 인지 성능에 대한 기능식품의 영향을 측정하도록 설계된 배터리에 일반적으로 포함됩니다[ 30 , 31 ]. 작업을 뒷받침하는 방법과 절차는 현재 저자가 수행한 이전 연구에서 사용되었으며[ 32 , 33 ] 출판된 프로토콜에서 이전에 완전히 설명되었습니다[ 26 ]. 표준화된 설문지를 사용하여 세 번의 진료소 방문 각각에서 기분과 우울 증상을 평가했습니다. 이러한 측정에는 PANAS(긍정적 및 부정적 영향 일정) [ 34 ], 21개 항목 우울증 불안 및 스트레스 척도(DASS−21) [ 35 ] 및 일반 행복 척도 [ 36 ]가 포함되었습니다.
2.5. 비타민 D 대사산물 및 혈청 바이오마커
비타민 D 대사산물 수준은 공인 병리학 실험실(SA Pathology, Adelaide, Australia)에서 분석되었습니다. 25-하이드록시 비타민 D2 및 25-하이드록시 비타민 D3의 수준은 공인 병리학 실험실(SA Pathology, 호주 애들레이드)에서 고속 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광법(LC-MSMS)을 사용하여 혈액 혈청에서 측정되었습니다[ 37 ]. 다른 곳에서 설명했듯이[ 32 ] 이 방법은 내부 표준(25-Hydroxyvitamin D3 26,26,26,27,27,27-d6, Medical Isotopes Inc, Pelham, NH, 미국). NISTSRM972(Gaithersburg, MD, USA)로 추적 가능한 혈청 기반 표준(Recipe Chemicals, Germany, Germany)을 사용하여 보정을 수행했습니다. 온라인 시료 정리를 위해 Turboflow C18XL 컬럼(Thermo Scientific, Scoresby, Victoria, Australia)을 사용하여 크로마토그래피 분석을 수행한 후 TLX4 다중 크로마토그래피 시스템( 써모 사이언티픽). 질량 분석법 검출에서는 양성 모드에서 APCI 이온화 기능을 갖춘 TSQ Quantum Access MAX(Thermo Scientific)를 활용하고 분석물당 3개의 MRM 전이를 모니터링했습니다. 이 방법의 정량 한계는 25-OH 비타민 D3 및 25-OH 비타민 D2에 대해 각각 5.2 및 5.0 nM이었습니다. DEQAS 외부 품질 보증 프로그램(영국 런던 채링 크로스 병원)의 4주기에서 20개의 샘플을 실행하여 정확도를 평가했습니다. 모든 LC-MS 실험실에서 얻은 중앙값은 90~109%(평균 98)였습니다. %. 이러한 분석의 평균 변동 계수는 7.5%였습니다.
2.6. 인체 측정 및 공변량 측정
신장은 표준계(SECA, Hamburg, Germany)를 사용하여 측정하고 체중은 보정된 전자 디지털 저울(A&D Mercury HW-PW200 Platform Scales, A&D Australasia, Thomastown, Australia)을 사용하여 측정했습니다. 비타민 D3의 환경적 섭취의 기여도는 노출 시간과 피부 유형이 모두 기록된 3번의 클리닉 방문마다 참가자가 작성한 검증된 7일 회상 설문지를 통해 평가되었습니다[ 38 ]. 이 설문조사는 비타민 D의 환경적 공급원에 대한 참가자의 노출 측면에서 코호트의 동등성을 평가하는 데 사용되었습니다.
2.7. 검정력 및 통계 분석
검정력 분석은 MANOVA(Multivariate Repeated-Measures ANOVA) 절차를 기반으로 했으며 G*Power v3.1.7(독일 뒤셀도르프 소재 Heinrich Heine University)을 사용하여 수행되었습니다. 그룹당 100명의 참가자 모집은 작지만 통계적으로 유의미한 시간 × 치료 효과 크기 f = 0.15를 탐지하기 위한 95%의 산출력으로 계산되었습니다. 25%의 높은 탈락률을 고려하면 f = 0.15의 상호 작용 효과 크기를 탐지하는 데 80%의 검정력이 남아 있습니다. 중요한 주효과 또는 상호작용 효과가 있는 경우 사후 쌍별 비교가 수행됩니다. 그룹당 n = 100 인 경우 두 그룹 간에 0.4(Cohen's d)의 효과 크기를 탐지하는 검정력은 80%입니다. 감소(~25%)를 고려하면 ~0.45(Cohen의 d)의 중간 효과 크기를 탐지하는 데 80%의 검정력이 남아 있습니다.
모든 통계 분석은 SPSS 소프트웨어 버전 23(IBM Corporation, New York, USA)을 사용하여 수행되었습니다. 분석에 미치는 영향을 줄이기 위해 인지 및 기분 데이터의 일변량 이상치(해당 평균에서 3.5 표준 편차(SD)보다 큰 점수)를 분포 본체 내에서 다음으로 높은/낮은 점수로 줄였습니다. 그런 다음 인지 작업의 분포를 정규화하기 위해 대기 시간 파생 측정의 변환이 수행되었습니다. 이전 연구(Danthiir, Wilhelm, Schulze, & Roberts, 2005)에 따라 초당 올바르게 완료된 항목 수를 나타내는 작업 속도는 복합 정확도 전용 측정인 메모리 영역의 전체 품질을 제외한 모든 측정에 대해 계산되었습니다. . 그런 다음 속도-정확도 균형을 제어하기 위해 이러한 작업 속도에 정확도(각 작업에 대한 WR × % 정확도)를 기준으로 가중치를 부여했습니다. 마지막으로, 앞서 설명한 관련 지표 작업 전반에 걸쳐 성과를 평균하여 도메인 점수를 계산했습니다[ 26 ].
치료 의도 분석이 수행되었으며 후속 조치 이전에 탈퇴했는지 여부에 관계없이 기준선에 참석한 모든 참가자가 포함되었지만 과량 투여된 2014 코호트 D2M 참가자는 제외되었습니다(아래 결과 섹션의 설명 참조). 25-OH-D2 측정의 경우 참가자는 각 시점에서 ≥5nM(아니요/예)로 분류되었으며 이 변수의 이진 특성을 고려하여 혼합 효과 로지스틱 회귀를 사용하여 모델링되었습니다. 총 25-OH-D 및 25-OH-D3 결과는 선형 혼합 효과 회귀(LMER) 모델을 사용하여 모델링되었습니다. 각 참가자에 대한 임의의 기울기와 절편을 허용하여 측정의 반복 특성을 설명하고 고정 효과(시간, 처리 및 시간 × 처리)를 지정했습니다. 인지 및 기분 결과에 대해 시간에 대한 무작위 기울기를 모델링하여 세 번의 연구 방문에 대한 이러한 측정값의 변화율을 비교할 수 있었습니다. 중요한 주요 효과와 상호 작용 효과가 있는 경우, 성별로 정의된 하위 그룹과 기준선의 비타민 D 적절성(75nM 이상 차단[ 39 ])을 3방향 상호 작용(시간 × 치료 × 하위 그룹)을 통합하여 추가로 조사했습니다. ) 그리고 이들의 중요성은 여기에서 수행된 다중 비교를 설명하기 위해 보수적으로 수정된 p ≤ 0.025 기준에 상대적인 것으로 간주되었습니다. 그러나 25-OH-D2 그룹에 대해서는 전체 세포 수가 적기 때문에 이러한 하위 그룹 분석이 수행되지 않았습니다. 인지 및 기분 모델에 대한 MMSE 선별 점수 및 APOE-ε4 상태(예/아니요)를 추가하여 모든 무작위 효과와 기준선, 성별 및 코호트에서 연령 및 BMI에 대해 제어된 모든 모델에 대해 구조화되지 않은 공분산 행렬을 지정했습니다. 정규 분포 잔차의 가정이 평가되었으며 모든 모델에 대해 만족되었습니다.
3. 결과
3.1. 캡슐 구성, 규정 준수 및 부작용
최종점 방문에 참석한 모든 참가자의 순응도는 95%를 초과했으며 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다. 중재 캡슐에 존재하는 비타민 D의 분석은 각 코호트가 끝날 때 수행되었습니다. 2014년 말 개입 제품 테스트(코호트 1)에서는 D2M 그룹이 제조 오류로 인해 의도한 것보다 상당히 낮은 복용량을 받은 것으로 나타났습니다. 참가자들은 목표 복용량인 600IU와 달리 하루 114IU(캡슐당 57IU)만을 섭취했습니다. 따라서 두 번째 코호트에 사용된 캡슐 배치는 2015년 코호트 시작 전(캡슐당 500.2IU)과 종료점(캡슐당 500.2IU)에서 다시 평가되었으며 안정적인 것으로 확인되었으며 일일 복용량을 초과했습니다. 600IU 목표. 2014년(캡슐당 367.2IU) 및 2015년(캡슐당 374.4IU)의 D3 투여군 수준을 분석한 결과 허용 가능한 수준이며 목표 일일 복용량 600IU보다 약간 높은 것으로 나타났습니다. 2014년 D2M 참가자의 과소투여로 인해 해당 참가자는 임상시험 및 모든 분석에서 제외되었습니다.
3.2. 기준 특성
370명의 나머지 참가자는 기본 평가를 완료하고 주효과 분석을 위한 치료 의도 샘플을 구성했습니다. 이 참가자들의 특성은 다음과 같습니다.1 번 테이블. BMI에 대해 약간의 차이가 있다는 증거가 있었지만 그룹은 상대적으로 균형을 이루었습니다. SM 그룹 참가자는 D3 및 PL 그룹보다 BMI가 낮았습니다(둘 다 p < 0.02). 성별, 연령 및 집단을 통제하는 태양 노출 점수를 사용하여 환경 비타민 D에 대한 노출을 분석한 결과, 태양 노출 측면에서 3회 연구 방문 동안 치료 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다( p = 0.57). 그러나 겨울철과 일치하는 이 연구로 인해 예상된 대로 전체 평균 태양 노출은 두 번째 방문에서 기준점 및 종료점 방문보다 낮았습니다( p < 0.05).
3.3. 비타민 D 결과
최종 방문까지 유지된 개인의 평균 치료 순응도는 반환된 캡슐을 기준으로 평가되었습니다. 순응도는 89%(D2M), 89%(D3), 91%(SM), 90%(PL)로 높았으며 치료군 간에 차이가 없었습니다(일원 분산 분석, p = 0.48). 그럼에도 불구하고, 모델은 상당한 시간, 치료 및 상호작용 효과를 나타냈습니다(참조:표 2그리고그림 2). 전반적으로 총 25-OH-D의 평균 수준은 24주 동안 감소했습니다(모두 p ≤ 0.01). 그러나 상호작용 효과는 PL과 비교하여 D2M군에서 25-OH-D의 감소가 덜 부정적이고 더 느린 것으로 나타났습니다( p = 0.047). 반면 D3에서는 변화가 실제로 긍정적이었습니다( p < 0.001). 유사하게, 25-OH-D3 수준은 전반적으로 감소했으며 상호작용 효과는 위약과 비교하여 D2M의 감소가 더 뚜렷하고 빠르다는 것을 나타냈으며( p < 0.001), D3에서는 변화가 다소 더 긍정적이었습니다( p < 0.001). PL 및 SM 처리는 이러한 조치 중 하나에 대해 다르지 않았습니다. 에 표시된 바와 같이표 2, 25-OH-D2 수준은 일반적으로 어떤 그룹에서도 기준선에서 감지되지 않았습니다. 그러나 검출 가능한 수준(>5.0nM)을 가진 개인의 수는 상호작용 항에 따라 증가했으며 이는 D2M 부문에서만 명백하다는 것을 보여줍니다( p < 0.001).
3자 상호작용(시간 × 치료 × 하위그룹)을 포함하여 성별 및 기본 비타민 D 하위그룹에 대한 추가 계획 분석을 수행했습니다. 성별 및 기본 비타민 D 하위 그룹에 대한 기술 통계는 다음에서 제공됩니다.표 3. 성별에 대한 3자 상호작용은 통계적으로 유의하지 않았으며 총 25-OH-D( p = 0.66) 또는 25-OH-D3( p = 0.52)에 대해 남성과 여성에 걸쳐 차등 효과가 없음을 나타냅니다. 그러나 25-OH-D에 대한 기본 비타민 D 상태와 3자간 상호작용이 있었습니다( p < 0.001). 비교 결과, 각 치료 수준에 대해 하위군 간에 변화 정도가 다른 것으로 나타났습니다(모두 p ≤ 0.04). 에 표시된 바와 같이그림 3, 25-OH-D는 D3군에서 증가했지만 기준선에서 부족한 참가자에서만 증가했습니다(충분한 개인에서는 상대적으로 안정적으로 유지됨). 나머지 치료법 내에서 25-OH-D 감소율은 기준 상태에 따라 달랐으며 충분한 그룹에서는 더 빠르게 감소했습니다. 25-OH-D3에 대한 3자 상호작용도 유의미했습니다( p < 0.001). D2M, D3 및 PL 처리에 대한 하위군 간에 변화 정도가 달랐지만(모두 p ≥ 0.001) SM에 대해서는 그렇지 않았습니다( p = 0.001 ). 0.07). 그림에서 볼 수 있듯이 그룹 전체에 걸쳐 상당히 다른 변화 궤적이 나타났습니다.그림 4, D2M 치료의 경우 더 빠른 감소 속도가 눈에 띕니다.
3.4. 인지 및 기분 결과
인지 결과를 평가하는 모델의 결과는표 4. 전반적인 시간 효과는 기억 영역의 질을 제외한 모든 영역에서 참가자의 성과가 기준점에서 종료점까지 향상되었음을 보여 주었는데, 이는 반복된 인지 평가에서 공통적으로 나타납니다. 언어 작업 기억 영역에 대한 상호작용 효과는 단 하나뿐이었습니다( p = 0.04). 이는 3회 방문에 걸친 성과의 기울기가 D3의 경우 약간 음수였으며 위약 그룹의 기울기와 상당히 달랐다는 것을 보여주었습니다( p = 0.009). 이는 긍정적이었습니다(즉, 시간이 지남에 따라 성능이 향상됨). D2M 및 SM 조건의 기울기는 PL과 다르지 않았으며, 이는 이들 그룹의 성과가 PL과 비슷한 속도로 증가했으며 따라서 이러한 증가는 적극적인 개입에 기인하지 않음을 나타냅니다. 성별 및 비타민 D 하위 그룹과의 3자 상호작용 중 어느 것도 조정된 유의성 기준을 초과하지 않습니다(통계 분석 섹션 참조, 설명 데이터는 간결성을 위해 제시되지 않음).
기분 결과를 평가하는 모델의 결과는 다음과 같이 제공됩니다.표 5. 결합된 샘플에서 시간이 지남에 따라 이러한 구조의 감소를 나타내는 스트레스 및 부정적인 영향에 대한 전반적인 시간 효과가 있었습니다. 그러나 기분 결과 측정에 있어서는 유의미한 치료 또는 시간 × 치료 상호작용 효과가 없었습니다. 모든 기분 결과 중에서 기본 비타민 D 수준과 행복의 3방향 상호작용만이 기준을 초과했습니다( p = 0.009). 이 모델에서 PL(결핍 그룹에서만 증가, p < 0.01)과 SM 그룹(결핍 그룹에서는 감소하지만 충분 그룹에서는 증가, p = 0.03)에 대한 비타민 D 결핍 및 충분 하위 그룹 간에 기울기가 달랐습니다. 이러한 모델에 대한 설명 데이터는 간결성을 위해 제공되지 않습니다.
4. 토론
이 논문은 건강한 지역 사회에 거주하는 노인의 비타민 D 보충과 인지 기능 사이의 인과 관계를 탐구하기 위한 최초의 무작위 시험에 대해 보고합니다. 이 실험의 참가자들은 24주 동안 버섯 매트릭스에 포함된 비타민 D3 또는 강화된 D2를 섭취했으며, 복용량 수준은 성인 일일 권장 요구량인 600~800 IU에 가깝습니다 . [ 10 ] 적극적인 개입은 이 실험의 겨울철 동안 비타민 D 상태에 차별적으로 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 가설과 달리, D2M이나 D3 치료 모두 24주 후에 총 비타민 D 수치가 증가하지 않았습니다. 그러나 D3 치료는 비타민 D 수준을 유지하는 데 효과적이었으며 이 그룹 전체에서는 유의미한 감소가 관찰되지 않았습니다. 이와 반대로, D2 강화 버섯을 섭취한 참가자의 총 비타민 D는 크게 감소했습니다. 이러한 감소는 예상(600IU) 용량보다 현저히 높은(1000IU) D2 투여에도 불구하고 명백히 나타났으며, 이는 RDA[ 10 ]를 초과하고 기대와는 상반되었습니다. 본 연구에서는 이에 대한 이유를 수집할 수 없지만 생리학적 또는 분석적 요인 중 하나 또는 둘 다를 반영할 수 있습니다. 25-OH-D3의 수준도 위약에 비해 D2M 치료에서 훨씬 더 빠르게 감소하는 것으로 나타났습니다.그림 1).
이러한 주요 발견에도 불구하고, 기본 비타민 D 상태에 따라 비타민 D의 변화율에는 차이가 분명했습니다. 특히, 총 25-OH-D 및 25-OH-D3 수준은 D3 치료에 배정된 결핍 개체에서 유의하게 증가했지만, 이러한 동일한 측정은 기준선에서 충분한 개체에서는 안정적으로 유지되었습니다. 그러나 D2M군에서는 총 25-OH-D 수준이 합리적으로 안정적으로 유지되었지만 기준선에서 결핍된 개인에게만 해당되었습니다. 25-OH-D3의 경우, PL 조건보다 D2 치료에서 더 빠른 감소가 나타났으며, D3에서 충분한 개인의 경우 틀림없이 더 빨랐습니다. 이 발견은 순환하는 25-OH-D에 대한 비타민 D2 대 D3의 차별화된 효과에 대한 이전 보고서를 뒷받침하며, 이는 비타민 D2 보충이 25-OH-D의 증가에 비례하여 25-OH-D3 수준의 하향 조정을 유도한다는 것을 일관되게 보여줍니다. D2 [ 14 , 40 , 41 ].
비타민 D와 인지 상태 사이의 관계에 대한 이전 증거는 기존 문헌에서 분명하지만[ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ], 낮은 수준은 낮은 기능 상태와 관련이 있지만, 이 연구에서는 비타민 D의 이점에 대한 증거가 없습니다. 겨울철 내내 속도, 추론 및 기억을 평가하는 광범위한 인지 영역에 대한 D 보충입니다. 언급된 시간 효과는 전반적으로 나타났으며 치료로 인한 것이 아닙니다. 따라서 반복적인 인지 평가를 실시하는 임상시험에서 흔히 나타나는 연습효과로 해석된다[ 42 ]. 인지 기능에 영향을 미치는 측면에서 D2M이나 D3 치료의 효과는 발견되지 않았지만, 총 비타민 D 수치가 감소했다는 점을 고려하면 이 결과는 특이한 것으로 간주되지 않을 수 있습니다. D3 치료에서도 결핍 개체 외에는 수준이 증가하지 않았습니다. 이러한 결과는 더 높은 비타민 D 용량의 잠재적 이점을 무시할 수 없으며 추가 연구에서는 인지적 이점에 대한 다양한 용량 수준의 영향을 고려해야 합니다.
인지 기능 외에도 불안, 스트레스, 우울증, 긍정적 및 부정적 영향, 일반적인 행복을 포함한 다양한 기분 결과를 조사했습니다. 다시 말하지만, 시간이 지남에 따라 활성 치료의 차별적인 영향을 반영하는 결과는 없었습니다. 이러한 결과는 우울증이 없는 사람[ 43 ]과 우울한 사람[ 44 ] 의 우울증 측정을 개선하기 위한 비타민 D의 효능을 입증한 일부 이전 연구와 대조됩니다 . 본 연구 표본은 우울증이 없는 건강한 성인으로 구성되었습니다. 따라서 기분의 긍정적인 변화를 경험하는 능력이 저하됩니다. 최근 메타 분석에 따르면, 이러한 결과는 비타민 D 보충이 우울증이 없는 사람에게는 효과적이지 않다는 결론을 뒷받침합니다[ 25 ].
연구의 한계와 강점
이 연구에는 몇 가지 한계가 있었습니다. 첫째, 이는 상대적으로 짧은 치료 기간을 활용한 단일 센터 연구였습니다. 인지적 이점을 발휘하는 측면에서 적극적인 개입을 조사하는 연구는 건강한 성인을 대상으로 최대 5년의 기간을 활용해야 한다고 제안되었으며[ 45 ], 이는 본 연구의 기초를 형성했습니다. 따라서 향후 연구에서는 기본 병리학 없이 노화 관련 기억 장애를 보이는 사람들과 같이 쇠퇴율 이 높아질 위험이 있는 개인을 대상으로 하는 것이 도움이 될 수 있다고 권장됩니다[ 45 ]. 수많은 교란 요인이 영향을 미칠 가능성이 있는 더 큰 위험에 처한 성인을 연구하는 것과 대조적으로 건강한 성인을 대상으로 엄격하게 통제된 시험을 수행하는 것 사이에서 올바른 균형을 찾는 것은 미래의 인지 개입에 대한 과제입니다.
둘째, 이 연구는 기준선에서 비타민 D 상태를 통제하지 않았고 그에 따라 무작위화를 계층화하지 않았습니다. 현재 사례에서는 비타민 D가 부족하지만 적극적인 개입으로 가장 큰 혜택을 받을 수 있는 개인을 치료 의뢰할 필요성을 피하기 위해 이 접근법을 채택했습니다. 그럼에도 불구하고, 향후 연구에서 통제해야 할 전반적인 비타민 D 상태 측면에서 중재군 간에 주목할 만한 차이가 나타났습니다. 사용된 전체 복용량(D3의 ~700 ID 또는 D2의 1000 IU)은 건강한 개인에게 혜택을 발휘하기에는 차선책으로 간주될 수도 있습니다. 예를 들어, 기분 개선을 위한 비타민 D의 이점을 보여준 연구에서는 이 시험에서 사용된 복용량의 2~4배를 사용했습니다[ 43 , 44 ].
이러한 한계에도 불구하고 본 연구에는 뚜렷한 장점이 있었습니다. 이 시험은 환경적 비타민 D 노출이 감소하는 겨울철 동안 60세 이상 건강한 지역 사회 거주 성인의 인지, 기분 및 대사 이점에 대한 비타민 D 보충의 효능을 평가하는 최초의 고도로 통제된 무작위 임상 시험을 나타냅니다. 참가자들은 인지 기능 저하 및 우울증을 포함한 광범위한 교란 요인을 배제하기 위해 철저한 검사를 받았습니다. 또한, 인지 평가에는 뚜렷한 인지 영역(예: 반응 시간 및 처리 속도)을 측정하는 강력한 테스트 배터리가 통합되었습니다. 이 방법론의 강점은 작업별 차이가 인지 데이터에서 제거되어 진정한 기본 인지 능력 분석이 가능하다는 것입니다[ 33 ]. 기분 측정은 또한 긍정적인 상태와 부정적인 상태를 모두 포함하는 광범위한 표준화된 측정과 기분 구성으로 구성되었습니다. 따라서 이러한 발견은 일반적으로 건강한 지역 사회에 거주하는 노인들에게 강력하고 일반화 가능한 것으로 간주되어야 합니다. 저자는 결과와 이전 연구 및 작업 가설의 관점에서 결과가 어떻게 해석될 수 있는지 논의해야 합니다. 연구 결과와 그 의미는 가능한 가장 광범위한 맥락에서 논의되어야 합니다. 향후 연구방향도 강조될 수 있다.
5. 결론
이는 건강한 노인 집단의 인지 및 기분에 대한 비타민 D2 강화 버섯 보충 효과에 대한 최초의 임상 평가입니다. 4개의 치료군에서는 비타민 D2 버섯, 비타민 D3, 표준 버섯 및 위약을 비교했습니다. D2M 치료는 25-OH-D2의 상당한 증가를 가져왔지만 총 비타민 D의 전반적인 감소는 D3 조건에서만 효과적으로 유지되었습니다. 또한, 인지 기능이나 기분 측정에 있어 비타민 D2 강화 버섯이나 D3 치료의 이점은 없었습니다. 여기에 제시된 결과를 바탕으로, 우울증 및 인지 능력 저하가 없는 건강한 노인 인구의 비타민 D 보충은 적어도 복용량에서 이러한 결과(기분 또는 인지) 중 하나를 개선하는 데 도움이 된다는 점에서 효과가 없다고 결론을 내릴 수 있습니다. 여기에 사용됩니다. 이 결과는 비타민 D가 부족한 사람들이나 객관적인 인지 장애가 있는 사람들과 같은 다른 인구 집단에 일반화되지 않을 수 있다는 점을 인정해야 합니다. 그러나 매일 최대 600IU의 D3를 보충하면 겨울 동안 총 비타민 D 수준을 유지하는 데 충분한 것으로 보입니다. 건강한 성인을 대상으로 한 향후 연구에서는 노화 동안 장기적인 이점을 확인하기 위해 비타민 D의 복용량을 늘리고 기간을 연장하는 방법을 모색해야 합니다.
저자 기여
ITZ, PC, MN 및 GW는 연구 질문과 전반적인 방법론을 공식화했습니다. ITZ와 PC는 여기에 설명된 연구 계획에 적극적으로 참여했으며 결과 데이터 수집을 담당하는 임상 팀을 관리했습니다. MB, ITZ, PC가 데이터를 분석했다. PC와 ITZ는 논문의 첫 번째 초안을 작성했습니다. 모든 저자(ITZ, PC, MN, GW 및 MB)는 후속 초안과 최종 출판에 기여하고 검토했습니다. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달
이 프로젝트는 버섯 산업 부과금, 호주 버섯 재배자 협회, 호주 정부 및 CSIRO 식품, 영양 및 바이오 기반 제품의 자금을 사용하여 Horticulture Innovation Australia Limited가 공동 자금을 지원했습니다.
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