1. 서론

골다공증은 골의 미네랄화와 강도가 감소하여 골절 위험이 증가하는 것을 특징으로 하는 골격 질환입니다( 1 ). 전 세계 골다공증의 전반적인 유병률은 18.3%로 추산되었으며, 여성(23.1%)의 유병률이 남성(11.7%)보다 거의 2배 더 높습니다( 2 ). 골다공증은 또한 지리적 차이가 큰 것이 특징이며, 아프리카에서 유병률이 가장 높습니다(26.9%)( 3 ). 그러나 선진국에서도 골다공증 관련 골절의 경제적 부담이 상당하며, 미국에서는 연간 비용이 179억 달러이고 영국에서는 40억 파운드에 이릅니다( 4 ). 골다공증의 지리적 이질성은 유전적 패턴, 환경 요인, 앉아서만 있는 생활 방식, 흡연, 알코올 사용, 약물(글루코코르티코이드), 질병(부갑상선기능항진증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 암) 및 영양 결핍을 포함한 위험 요소의 뚜렷한 유병률에 의해 조절됩니다( 5 ).

영양 요소는 골다공증 유병률에 중요한 역할을 하며( 6 ), Ca ²⁺ 와 비타민 D는 뼈 건강에 중요한 것으로 간주됩니다( 7 ). 골다공증에서 비타민 D 결핍의 역할( 8 )은 활성 형태인 1,25-디하이드록시 비타민 D가 골모세포와 파골세포 형성 및 활동에 미치는 영향을 통해 미네랄 대사와 뼈 리모델링을 조절하는 역할에 의해 매개됩니다( 9 ). 그러나 점점 더 많은 증거에 따르면 Ca ²⁺ 와 비타민 D 외에도 미네랄과 미량 원소, 비타민, 폴리페놀을 포함한 다른 미량 영양소가 골다공증 발병 위험을 수정할 수 있습니다( 10 , 11 ). 비타민 A, E, K, C, B를 포함한 여러 비타민 그룹이 뼈 대사 조절에 관여하며, 이러한 비타민이 부족하면 골다공증의 식이 위험 요소로 간주될 수 있다는 것이 입증되었습니다( 12 ). 그러나 기존의 역학 연구는 일관성이 없으며 뼈 건강 조절에서 비비타민 D 비타민의 역할을 뒷받침하는 분자적 메커니즘에 대한 이해는 아직 명확하게 정의되지 않았습니다. 구체적으로, 비타민이 뼈 대사와 골다공증 발병 기전에 미치는 영향은 특정 ​​비타민 형태( 13 , 14 ) 또는 노출량( 15 )에 따라 달라질 것으로 예상됩니다.

본 리뷰의 목적은 뼈에 대한 비타민 A, C, E, K 및 B군의 효과에 대한 분자적 메커니즘과 골다공증 발병에 있어서의 잠재적 역할을 강조하는 것이었습니다. 저희가 아는 한, 이는 10년 이상 전에 Ahmadieh와 Arabi( 16 )가 발표한 논문 이후로 비타민 A, C, E 및 K 섭취와 B군 비타민과 골다공증 간의 연관성에 초점을 맞춘 최초의 포괄적 리뷰이며, 주로 역학적 데이터에 초점을 맞춥니다. 앞서 언급한 연구( 16 )가 발표된 이후로 뼈에서 비타민 기능의 분자적 메커니즘을 이해하는 데 상당한 진전이 이루어졌고, 역학적 연구는 비타민 상태와 골다공증 간의 연관성에 대한 추가 증거를 제공했습니다. 따라서 본 리뷰에서는 비타민 형태와 용량의 역할과 뼈 조직에 대한 생물학적 효과에 대해 자세히 논의하며, 특히 가장 최근의 연구 결과에 초점을 맞춥니다. 전 세계적으로 골다공증과 비타민 결핍증이 널리 퍼져 있는 상황에서, 골 보호제로서 비타민의 역할에 대한 이해가 깊어질수록 골다공증의 예방 및 치료 전략이 크게 향상될 수 있으며, 과도한 보충제 복용으로 인한 부작용도 예방할 수 있을 것입니다.

2. 비타민 E

비타민 E(VE)는 토코페롤(α-, β-, γ- 및 δ-)과 토코트리에놀(α-, β-, γ- 및 δ-) 형태로 존재하는 항산화 활성이 있는 지용성 비타민입니다( 17 ). VE는 항산화 활성에 국한되지 않는 뼈 생리학에 대한 복잡한 효과로 인해 뼈를 보호하는 것으로 간주됩니다( 18 ). 멘델 무작위 연구에서 순환 α-토코페롤 수치와 골밀도(BMD) 사이에 상당한 양의 연관성이 있음이 입증되었습니다( 19 ). 낮은 혈청 VE 수치는 감소된 BMD와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며 따라서 폐경 후 여성의 골다공증 위험 요인으로 간주되었습니다( 20 ).

그에 따라 혈청 α-토코페롤 농도가 낮으면 노령 노르웨이인( 21 )과 스웨덴인( 22 )의 고관절 골절 위험 비율이 각각 51%와 58% 증가하는 것으로 나타났습니다. 반대로 VE의 한 형태인 토코트리에놀을 12주 동안 보충하면 골다공증이 있는 폐경 후 여성의 산화 스트레스와 골 흡수가 감소하는 것으로 나타났습니다( 23 , 24 ).

Aberdeen Prospective Osteoporosis Screening Study에서 혈청 α-토코페롤과 대퇴경부 BMD 사이에 양의 연관성이 관찰되었음에도 불구하고, 저자들은 이 연관성이 생물학적 의미가 없다고 생각했습니다( 25 ). 그러나 NHANES 2005-2006 데이터 분석 결과 교란 요인을 조정한 후 혈청 α-토코페롤 수치와 대퇴경부 BMD 사이에 역상관 관계가 나타났습니다( 26 ).

특히 혈청 α-토코페롤은 γ-토코페롤과는 달리 폐경 후 여성에서 골 형성 표지자인 프로콜라겐 유형 1 아미노 말단 프로펩타이드와 역상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다( 27 ). 이러한 결과는 일반적으로 α-토코페롤 섭취와 γ-토코페롤 수치 간의 앞서 관찰된 역상관 관계를 뒷받침합니다( 28 ).

골다공증의 생체 내 모델을 사용한 실험 연구에서도 VE가 골 보호 효과를 발휘한다는 것이 입증되었습니다. 구체적으로, VE 보충은 골 조직계측학을 개선하는 것으로 나타났으며, α-토코페롤 및 δ-토코트리에놀과 비교했을 때 γ-토코트리에놀 치료에 가장 큰 효과가 나타났습니다( 29 ). 동시에 Muhammad et al ( 30 )은 난소 절제 쥐에서 토코트리에놀과 α-토코페롤이 골 손실에 대해 유사한 보호 효과를 보고했습니다.

또한 토코트리에놀 보충은 테스토스테론 결핍과 관련된 골다공증에서 골 소성을 개선하는 것으로 나타났습니다( 31 ). 난소 절제술로 유발된 골다공증성 골절에서 α-토코페롤 보충은 쥐에서 굳은 뼈의 양을 증가시키지는 않았지만( 32 ), 뼈 강도를 개선하지도 못했습니다( 33 ). α-토코페롤을 복강내( 34 )와 근육내( 35 ) 주사하면 토끼의 분산 골형성 모델에서 BMD와 골형성, 골모세포 활동이 모두 크게 증가하는 것으로 나타났습니다.

이에 따라 VE 결핍은 운동으로 유발되는 세포막 손상, 세포막 복구 및 골세포의 생존을 변화시키는 것으로 나타났습니다( 36 ). VE와 함께 Se 및 비타민 C(VC)를 공동 투여하면 뼈 구조 개선 효율성이 크게 증가합니다( 37 ). 반대로 과도한 VE 섭취는 난소 절제술로 유발된 골다공증 동물 모델( 38 )과 정상 암컷 쥐( 39 ) 에서 뼈 손실을 유도하지 못했습니다 .

앞서 언급된 역학 연구에서 확인된 VE 섭취와 뼈 건강 사이의 연관성은 토코페롤과 토코트리에놀이 뼈 생리학에 미치는 영향을 통해 매개됩니다.

항산화제로서의 VE의 역할과 일치하게 토코페롤은 PI3K, Akt 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR)의 인산화를 증가시켜 H2O2 유도 페로프토시스를 억제함으로써 쥐 골수 유래 중간엽 줄기 세포의 골 형성 분화 및 산화 스트레스 저항성 _을 촉진하는 것으로 나타났습니다( ₄₀ ) . α-토코페롤로 자극된 골모세포 형성은 알칼리성 인산가수분해효소(ALP)2, TGF1β, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1, MMP-2, 근육 부분 호메오박스 2, 골 형성 단백질(BMP)-1, VEGF-B, Runx2, Smad2 및 기타 유전자의 상향 조절과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 반면 골화석증 관련 막관통 단백질 1, 소안구증 관련 전사 인자(MITF) 및 EGFR 유전자의 발현은 하향 조절됩니다( 41 ). VE는 카스파아제-3 발현 억제와 Bcl-2 상향 조절을 통해 스테로이드 유도 골괴사 모델에서 골세포 사멸을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 42 ). 동시에 α-토코페롤과 δ-토코페롤은 골형성의 초기 단계에서 골형성 단계로의 골모세포 분화를 억제할 수도 있습니다( 43 ). 동시에 α-토코페롤(100 및 200 μM )과 δ-토코페롤(2 및 20 μM )은 모두 골모세포 분화를 상당히 감소시킵니다( 43 ).

토코페롤은 골아세포 분화 촉진 외에도 핵인자 카파-B 리간드(RANKL) mRNA 발현을 다운레귤레이션하여 IL-1 유도 파골세포 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다( 44 ). VE 유도 파골세포 생성 억제는 단핵구와 림프구 생성 감소와도 관련이 있을 수 있습니다( 45 ). 또한 10-20 μM α-토코페롤로 치료하면 p38 MAPK와 MITF 활성화를 통해 파골세포 융합을 상향 조절하여 골량이 감소하는 것으로 나타났습니다( 46 ).

또한 다른 형태의 VE인 토코트리에놀이 토코페롤(48)에서 관찰된 것과는 다른 방식으로 뼈 형성과 흡수를 상당히 조절할 수 있다는 것도 입증되었습니다( 47 ) . γ-토코트리에놀은 ALP, 오스테오칼신(OCN) 및 I형 콜라겐의 상향 조절로 Runx2-의존성 골아세포 형성을 상당히 촉진합니다( 49 ). 아나토 유래 토코트리에놀은 오스테릭스(OSX), COL1α1, ALP 및 OCN 유전자 발현 증가와 향상된 미네랄화( 50 ) 를 통해 골아세포 분화를 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다 .

토코트리에놀은 또한 RhoA 활성화 및 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 다운레귤레이션과 관련하여 BMP-2 단백질 발현을 증가시켜 골모세포의 미네랄화를 현저하게 증가시킵니다( 51 ). 토코트리에놀로 유도된 BMP-2 및 BMP-4 유전자 발현의 상향레귤레이션은 또한 Wnt/β-catenin 신호 전달의 자극과 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 52 ). d-δ-토코트리에놀(0-25 μ mol/l)은 BMP-2의 상향레귤레이션과 HMG-CoA 환원효소 발현의 억제를 통해 MC3T3-E1 전골모세포 분화를 유도하여 미네랄화된 결절 형성을 초래하는 것으로 나타났습니다( 53 ).

δ-토코트리에놀은 또한 Akt 인산화와 Wnt/β-카테닌 신호 전달 활성화를 통해 골아세포 이동을 촉진합니다( 54 ). 특히, 저용량에서 γ-토코트리에놀은 H ₂ O ₂ 유도 산화 스트레스와 세포 사멸에 대해 골아세포에 보호 효과를 발휘하는 반면, 고용량에서는 세포 독성을 나타내어 세포 사멸을 유도합니다( 55 ). 또한 δ-토코트리에놀이 글루타치온 생성의 상향 조절과 PI3K/Akt 및 핵인자-적혈구 인자 2 관련 인자 2(Nrf2) 신호 전달 경로의 상향 조절을 통해 골아세포 MC3T3-E1 및 MLO-Y4 세포를 산화 스트레스와 그에 따른 세포 사멸로부터 보호한다는 것도 입증되었습니다( 56 ). γ-토코트리에놀의 인간 골수유래 중간엽줄기세포에 대한 골형성 효과는 p-AMPK 및 p-Smad1 인산화 촉진을 통해 매개되는 것으로 나타났습니다( 57 ).

α-토코트리에놀은 α-토코페롤과 달리 RANKL 발현을 억제하고 c-Fos 발현을 다운레귤레이션하여( 59 ) 파골세포 형성을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 58 ). 구체적으로, γ-토코트리에놀은 인간 뼈 유래 세포에서 RANKL mRNA 발현을 억제하고 오스테오프로테게린(OPG) mRNA 발현을 증가시키는 것으로 나타난 반면, α-토코페롤은 OPG 발현만 상향 조절할 수 있습니다( 60 ). 또한 토코트리에놀은 mTOR, ERK 및 IκB 인산화를 다운레귤레이션하고 RANKL mRNA 발현을 억제하여 류마티스 관절염 섬유아세포 유사 활막세포에서 IL-17 유도 파골세포 형성을 억제하고 AMPK 인산화를 증가시키는 것으로 나타났습니다( 61 ). 토코트리에놀을 보충한 대사 증후군 관련 골다공증 모델에서는 RANKL 및 FGF-23 발현이 현저히 감소했으며 Dickkopf 관련 단백질(DKK)-1 수치도 감소했는데 이는 Wnt 경로 활성화를 나타냅니다( 62 )(그림 1).

그림 1

비타민 E의 골형성 효과에서 PI3K/Akt/mTOR 경로의 역할. 토코페롤은 PI3K, Akt 및 mTOR 인산화와 TGF1β 유전자 발현을 증가시킵니다. 마찬가지로 토코트리에놀은 PI3K/Akt 신호전달을 상향 조절합니다.

아나토콩 유래 토코트리에놀은 또한 쥐의 테스토스테론 결핍 관련 골다공증에서 골 흡수를 예방하는 것으로 나타났습니다( 63 ). γ-토코트리에놀은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제를 통해 쥐에서 난소 절제술로 유발된 골 손실을 감소시킵니다( 64 ). 더욱이, 팜유 유래 토코트리에놀은 난소 절제 쥐에서 Ca ²⁺ 보다 더 효과적으로 골 손실을 예방하는 것으로 나타났습니다 ( 65 ). 골격 경화소 발현 억제는 RANKL/OPG 비율의 감소와 병행하여 난소 절제 쥐에서 아나토 토코트리에놀의 항골다공증 효과에 책임이 있을 수도 있습니다( 66 ). 토코트리에놀이 골 흡수 예방에 있어서 긍정적인 역할을 하므로 이는 폐경 관련 골다공증에 대한 잠재적인 치료 전략으로 간주되었습니다( 67 ).

일반적으로 VE는 골 보호제로 간주될 수 있지만 생물학적 효과는 특정 형태에 크게 의존합니다. 역학 연구에 따르면 혈청 α-토코페롤 수치는 BMD와 유의하게 연관되어 있는 반면, 결핍은 골절 위험 증가와 관련이 있지만 특정 불일치가 존재합니다. 토코페롤과 토코트리에놀 이성질체는 모두 골다공증 동물 모델에서 뼈의 질을 크게 증가시키고 재생을 촉진합니다. α-토코페롤은 항산화 효과, 골모세포 페로프토시스 및 세포 사멸 억제, TGF1β/Smad 및 PI3K/Akt 경로 활성화로 인해 골 형성 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. BMP-2 및 Wnt/β-카테닌 신호 전달을 촉진하고 Akt를 활성화하며 세포를 산화 스트레스 및 세포 사멸로부터 보호하는 토코트리에놀의 경우 훨씬 더 강력한 골 형성 효과가 입증되었습니다. 토코페롤과 토코트리에놀의 파골세포 형성에 대한 억제 효과는 염증 관련 RANKL 유도 파골세포 형성의 억제에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다. 따라서 토코트리에놀과 같은 식이성 VE는 실험실 연구에서 골 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났지만 역학적 데이터는 토코페롤에 대해서만 제공됩니다.

3. 비타민K

_{비타민 K(VK)는 VK 1} (필로퀴논), VK ₂ (메나퀴논), VK ₃ (메나디온) 및 합성 유도체 형태로 발견되는 지용성 비타민입니다 ( 68 ). 메나퀴논-4, 7 및 10(C3 위치의 이소프레닐 그룹 수를 나타냄) 형태로 가장 흔히 존재하는 VK ₂ 는 뼈 리모델링 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다( 69 ).

VK는 노년 여성의 골절을 예방하는 데 비용 효율적인 전략으로 나타났습니다( 70 ). 6,425명의 피험자가 참여한 16건의 무작위 대조 시험에 대한 최근 메타분석에서 VK ₂ 보충이 BMD를 상당히 개선하고 골절 위험을 감소시켰으며( 71 ), 폐경 후 여성의 저탄산화 OCN 수치( 72 ) 도 감소 시켰습니다. 마찬가지로 다른 메타분석에서도 비타민 K가 BMD와 골절 위험에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다( 73 ). 그에 상응하여 10년 추적 연구에서 VK의 식이 섭취량이 증가할수록 상대적 골절 위험이 24% 감소하는 것으로 나타났습니다( 74 ). 혈청 VK1(필로퀴논) 수치가 1μg /l 증가할 때마다 고관절 강도가 증가하여 폐경 후 골다공증의 골절 위험이 45% 감소하는 것으로 나타났습니다( 75 ). 그러나 크론병이 있는 성인 환자에서 필로퀴논 섭취가 뼈 대사나 뼈 질량에 미치는 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다( 76 ). 반대로, 낮은 혈장 필로퀴논 수치는 척추 골절의 높은 발생률과 관련이 있었지만, 혈장 K1 수치가 낮고 높은 대상자 간에 BMD에 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다( 77 ). VK 섭취는 또한 요추 BMD와 음의 관련이 있는 저탄산화된 OCN과 역상관 관계가 있는 것으로 나타났으며, 뼈 흡수 표지자인 요중 1형 콜라겐 가교 N-텔로펩타이드 수치와 직접적으로 관련이 있었습니다( 78 ).

이전 메타분석에 따르면 비타민 D와 VK를 병용하면 총 BMD가 상당히 증가했으며 VK ₂ 사용자에게서 더 심오한 효과가 관찰되었습니다( 79 ). 필로퀴논을 비타민 D3와 칼슘과 함께 보충하면 BMD와 극초원위반경의 뼈 미네랄 함량(BMC)이 증가하는 것으로 나타났습니다( 80 ). VK와 Ca ^{2+ 를} 병용 투여하면 BMD에 긍정적인 효과가 있으며, 이는 최근 메타분석에서 입증되었습니다( 81 ). 그에 따라 낮은 식이 Ca ²⁺ 와 VK 섭취는 여성의 골다공증성 골절 위험 요인으로 간주되었습니다( 82 ). 이전 연구에서 건강한 폐경 후 여성에게 3년간 저용량 MK-7을 보충하면 요추와 대퇴경부 BMD 및 BMC, 척추 높이, 뼈 강도의 노화 관련 감소가 상당히 감소했습니다( 83 ). 12개월 동안 375μg 의 MK-7을 투여한 결과 골감소증이 있는 폐경 후 여성에서 해면골 간격의 증가와 해면골 수의 감소가 예방되었습니다( 84 ). 24개월 시험 결과에서 MK-4를 보충한 골다공증 환자의 골절 발생률이 대조군에 비해 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다( 85 ). 이와 일관되게 메타분석 결과에서 MK-4 섭취는 위약 치료와 비교하여 BMD를 유의하게 개선하고 척추 골절 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다( 86 ).

또한, 혈청 VK ₂ 수치는 폐경 후 골다공증 환자에서 현저히 감소합니다( 87 ). 각각, 피리디놀린 및 뼈 알칼리성 인산가수분해효소를 포함한 다른 골다공증 마커와 순환 VK 수치를 동시에 평가한 결과, 골다공증 여성에서 후자의 진단 가치가 현저히 증가하는 것으로 나타났습니다( 88 ). 또한 골다공증이 있는 폐경 후 여성의 경우 혈장 MK-7 수치가 비타민 D 농도보다 일찍 감소하는 것으로 나타났습니다( 89 ). 그러나 순환 VK1, MK-4 및 MK-7과 척추 또는 고관절 골절의 유의한 연관성은 관찰되지 않았습니다( 90 ).

골다공증 동물 모델에서 VK는 또한 골 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, VK 보충은 Ca ²⁺ 와 비타민 D를 병용 투여한 경우에 비해 고정화 골다공증 모델에서 뼈 특성 개선에 더 효과적인 것으로 나타났습니다( 91 ). 글루코코르티코이드( 92 , 93 ) 및 고혈당 유발( 94 ) 뼈 손실 모델에서 VK ₂ (메나테트레논) 의 유사한 보호 효과가 관찰되었습니다. MK-7은 골모세포 증식 및 분화 증가로 인해 골간 및 골간단 Ca ²⁺ 축적을 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 95 ). 게다가 MK-4 섭취와는 달리 MK-7은 난소 절제 쥐에서 더 높은 해면골 수, 개선된 해면골 구조 및 더 큰 뼈 부피가 특징인 뼈 미세 구조를 개선하는 것으로 나타났습니다( 96 ).

실험실 연구에서 얻은 결과는 일반적으로 역학 연구 결과와 일치하며, VK의 골 형성 효과도 입증되었지만, 구체적인 효과와 근본적인 메커니즘은 VK의 형태와 동족체에 크게 의존하는 것으로 나타났습니다.

MK-7은 OCN, OPG 및 RANKL mRNA 발현 증가를 특징으로 하는 MC3T3E1 세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 97 ). 메나퀴논-7 처리도 골아세포 이동 및 활성을 증가시키고 Runx2 발현을 하향 조절하여 세포 성숙 촉진을 나타냅니다( 98 ). MK-7 유도 골형성은 또한 MC3T3E1 세포에서 BMP-2 mRNA 발현, 테나신 C 유전자 발현 및 p-Smad1 수치 증가의 상당한 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다( 99 ). MK-7은 비타민 D3 유도 골형성을 촉진하는데, 이는 성장 분화 인자-10(GDF10), IGF1, VEGFA 및 fms 관련 티로신 키나제 1(FLT1)을 포함한 유전자의 향상된 발현을 통해 적어도 부분적으로 매개될 수 있습니다( 100 ). 동시에, 하이드로포빈으로 변형된 메나퀴논-7은 천연 MK-7과 비교했을 때 MC3T3-E1 세포에서 파골세포 생성을 감소시키는 반면 골아세포 분화를 증가시키는 데 더 효과적인 것으로 나타났습니다( 101 ). 또한 MK-7은 IκB mRNA 발현을 증가시켜 기저 및 사이토카인으로 유도된 NF-κB 신호전달을 억제하고 TNFα로 유도된 SMAD 신호전달 억제를 완화하는 것으로 입증되었습니다( 102 ). 이러한 결과는 일반적으로 VK ₂ 처리 시 IL-6으로 유도된 JAK/STAT 신호전달을 하향 조절하여 골형성에 대한 염증의 억제 효과를 개선하는 것으로 이전에 관찰된 것과 유사합니다 ( 103 ).

MK-4는 에스트로겐, 이카리인, 락토페린 및 염화리튬에 비해 가장 강력한 골 형성 촉진제로 나타났습니다( 104 ). 메나퀴논 4는 BMP-2 및 Runx2 신호 전달 자극과 파골세포 분화의 다운레귤레이션으로 골모세포 활동을 증가시켜 난소 절제술로 인한 골 손실을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다( 105 ). 그에 따라 MK-4의 골 형성 효과는 Wnt/β-catenin 신호 전달 경로의 활성화를 통해 매개되는 것으로 나타났습니다( 106 ). 골모세포 증식 증가 외에도 MK-4의 골 형성 효과는 Fas 유도 골모세포 세포 사멸 억제와 관련이 있을 수 있습니다( 107 ). 이에 따라 MK-4는 FoxO 신호전달의 상향 조절과 반응성 산소종(ROS) 생성의 감소를 통해 골아세포 세포사멸을 예방합니다( 108 ). 이는 SIRT1 신호전달의 관찰된 상향 조절과 미토콘드리아 기능 장애 및 내소포체 스트레스(ERS)의 억제와 일치합니다( 109 ). 동시에 MK-4는 Mg 결핍으로 인해 발생하는 과도한 뼈 미네랄화를 감소시킵니다( 110 ). 또한 혈관평활근 세포에서 MK-4가 BMP-2 및 Smad1 발현을 하향 조절하여 β-글리세로인산으로 유도되는 석회화를 감소시킨다는 점도 주목할 만합니다( 111 ).

_{VK 2} 의 골 형성 효과의 근저에 있는 다른 메커니즘에는 AMPK/SIRT1 신호 전달의 상향 조절을 통한 고혈당으로 인한 뼈 손실 및 페로프토시스의 개선이 포함되는 것으로 나타났습니다( 94 ). 자가포식 유도도 VK ₂ 의 골 형성 효과에 기여할 수 있습니다 ( 112 ). 따라서 VK _2는 골모세포 자가포식/미토파지에 대한 데카사메타손의 억제 효과를 향상시켜 골모세포 분화 및 미네랄화에 보호 효과를 나타냅니다( 113 ). VK가 뼈에 미치는 영향은 스테로이드 및 이종 수용체( 114 )와의 결합에 따라 달라질 수 있으며, 이후 활성화됩니다( 115 , 116 ). 마지막으로 골수 기질 세포 배양에서 VK ₂ 의 골 형성 효과는 miR-133a 발현 억제를 통해 매개되는 것으로도 나타났습니다( 117 ).

여러 연구에서 VK가 파골세포 분화와 골 흡수 활동을 억제하는 동시에 골아세포 형성을 유도할 수 있다는 것이 입증되었습니다. 구체적으로, 골수 세포 배양에서 MK-4는 지방세포 형성과 파골세포 분화를 상당히 억제하는 반면, 골아세포 분화를 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다( 118 ). VK1 및 VK3에 비해 MK7, 특히 MK4는 파골세포 활동 촉진과 파골세포 골 흡수 억제에 더 효과적인 것으로 입증되었지만( 119 ), 다른 연구에서는 MK7의 항파골세포 활동이 더 높은 것으로 입증되었습니다( 120 ). 필로퀴논(VK1)과 메나퀴논-4는 모두 고지방 유도 비만 모델에서 순환 RANKL 수치가 감소하는 것과 동시에 OCN 및 OPG 수치가 증가한 것으로 입증되었듯이 골 형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다( 121 ). MK-4와 VK1은 둘 다 주로 RANKL 발현을 감소시켜(1.0μM에서 관찰) 디하이드록시비타민 D3 유도 파골세포 형성을 현저히 감소시키는 반면 , 더 높은 노출 수준( 10μM ) 에서는 OPG 발현의 상향 조절이 관찰되었습니다 ( 122 ). MK-4는 또한 1,25(OH)2D3 유도 다핵 파골세포 형성을 감소시켰습니다( 123 ). 또한 MK-7이 파골세포에 의한 부갑상선 호르몬(PTH)과 프로스타글란딘 E2(PGE2) 유도 골 흡수를 개선한다는 것도 증명되었습니다( 124 , 125 ).

메나퀴논 4 및 7에 의한 RANKL 유도 파골세포 형성 억제는 용량 의존적( 126 )인 것으로 밝혀졌습니다. MK-4에 의한 RANKL 신호 전달 억제는 활성화된 T 세포 1(NFATc1) 핵인자, 파골세포 관련 수용체 및 카텝신 K mRNA 발현의 후속 감소를 초래하는 것으로 나타났습니다( 127 ). RANKL 신호 전달의 다운레귤레이션 외에도 메나퀴논 4 또는 VK1은 용량 의존적 방식으로 대식세포 집락 자극 인자(M-CSF) 유도 파골세포 분화를 억제하는 것으로 나타났습니다( 128 ).

^{VK의 Ca 2+} 및 골격 항상성 에 대한 생물학적 효과는 특정 글루타메이트(Glu) 잔류물을 감마-카복시글루탐산(Gla) 잔류물로 전환하는 것을 촉진하는 γ-글루타밀 카복실화효소의 보조 인자로서의 역할에 따라 달라집니다( 129 ). 지혈 인자 외에도 VK는 OCN 및 매트릭스 Gla 단백질의 번역 후 카복실화에 관여하는 것으로 나타났으며, 이는 또한 골형성과 전신 대사에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다( 130 ).

OCN은 뼈 세포외 기질의 풍부한 단백질이지만, 그 기능은 뼈 발달 조절에 책임이 없는 것으로 나타났습니다. 오히려 생물학적 아파타이트를 콜라겐 섬유와 평행하게 조절하여 뼈 강도를 개선하는 데 중요한 역할을 하며( 131 ) 비카르복실화 형태의 탄수화물 대사 조절에도 중요한 역할을 합니다( 132 ). 동시에, VK로 유도된 저카르복실화된 OCN 수준의 감소는 인슐린 저항성을 유발하지 않았으며, 저카르복실화된 OCN의 백분율 변화는 포도당 민감도의 개선과 직접적으로 관련이 있습니다( 133 ). 게다가, VK 치료는 OCN 유전자 발현을 증가시켜 β-세포 증식과 아디포넥틴 생성을 개선하여 저혈당 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다( 134 ). 이와 일치하게, 골아세포의 인슐린 신호 전달은 OCN γ-카르복실화를 감소시켜 저혈당 효과를 증가시키는 것으로 나타났습니다( 135 ).

OCN과 유사하게, 매트릭스 Gla 단백질은 VK-의존적 카르복실화 및 인산화에 의해 활성화되어 혈관 석회화에 상당한 억제 효과를 미치는 것으로 나타났으며( 136 ), 인산화되지 않은 비카르복실화 매트릭스 Gla 단백질(MGP) 수준은 VK 상태의 바이오마커로 간주될 수 있습니다( 137 ). 따라서 VK 결핍은 뼈의 Ca ²⁺ 축적 감소 및 혈관 석회화 증가와 관련이 있습니다( 138 ). 메나퀴논-4 부족도 대동맥 석회화의 예측 인자로 간주됩니다( 139 ). 더욱이, VK 길항제를 투여하면 탈인산화 및 비카르복실화 매트릭스 Gla 단백질 수준이 상당히 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 혈관 석회화와 직접적으로 상관관계가 있습니다( 140 ). 이에 따라 MK-4는 혈관평활근 세포의 골형성 전환분화를 억제하고 자발적 고혈압 쥐에서 수축 표현형을 보존하는 것으로 나타났습니다( 141 ). 활성 MGP는 BMP-2에 결합하여 미네랄화를 감소시킴으로써 골형성 자극을 억제하는 반면, 비활성 MGP는 혈관평활근 세포의 골형성 분화를 억제할 수 없습니다( 142 ). 혈관석회화에 대한 VK의 보호 효과는 Gla가 풍부한 단백질과 성장 정지 특이적 유전자 6 단백질 발현에 미치는 영향에 의해서도 매개될 수 있습니다( 143 )(그림 2).

그림 2

MGP의 카르복실화를 통한 혈관 석회화 예방에서 VK2의 역할. 간단히 말해서, VK2는 γ-글루타밀 카르복실라제의 보조 인자로 사용되어, 탈인산화된 dp-ucMGP의 글루타메이트 잔류물을 γ-카르복시글루탐산 잔류물로 전환하여 dp-cMGP를 형성합니다. 추가 인산화는 활성 MGP의 형성을 유도하여 혈관 세포에서 BMP2 유도 골 형성 신호 전달을 억제하고 Ca ²⁺ 양이온을 결합하여 하이드록시아파타이트 형성을 방지합니다. KH2, 비타민 K 하이드로퀴논; KO, 비타민 K 에폭시드; MGP, 매트릭스 Gla 단백질; dp-ucMGP, 비카르복실화된 MGP; dp-cMGP, 탈인산화된 카르복실화된 MGP.

기존의 임상 및 실험실 데이터를 종합해 보면 VK 보충제가 폐경 후 여성의 BMD를 효과적으로 개선하고 골절 위험을 감소시킨다는 것을 알 수 있습니다. 또한 비타민 D와 Ca ^{2+ 보충제의 항골다공증 효과를 증진시킵니다. MK4 및 MK7로서의 VK} ₂ 의 골 형성 효과는 BMP-2 및 Wnt/β-catenin 신호 전달의 활성화, 자가포식 촉진 및 SMAD 신호 전달에 대한 염증성 사이토카인의 억제 효과 개선에 기인하는 것으로 나타났습니다. VK _2는 또한 골모세포 배양에서 세포 사멸 및 페로프토시스를 예방하여 보호 효과를 발휘합니다. 골 형성 효과 외에도 파골세포 생성을 억제하고 OPG 활성화로 전환하여 RANKL 신호 전달을 다운레귤레이션하여 활성화함으로써 골 흡수를 억제합니다. VK는 또한 MGP를 활성화하여 혈관 석회화를 예방하는 것으로 나타났으며, 따라서 혈관벽에서 Ca ^2+를 뼈에 축적하도록 유도합니다. 따라서 VK는 골다공증뿐만 아니라 혈관 석회화 및 관련 심혈관 질환에 대해서도 보호 효과가 있는 것으로 간주될 수 있습니다.

4. 비타민A

비타민 A(VA)는 레티노산 수용체(RAR) 신호를 통해 뼈 생리학 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다( 144 ). 그러나 VA 섭취 또는 축적과 BMD 간의 연관성에 대한 기존 데이터는 서로 다른 복용량의 뚜렷한 효과로 인해 여전히 논란의 여지가 있습니다( 145 ).

골다공증을 치료하지 않은 폐경 후 여성의 경우 혈청 레티놀은 요추 척추와 대퇴 경부에서 낮은 골밀도 위험과 직접적으로 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 146 ). 높은 레티놀 수치와 골다공증 간의 연관성은 비타민 D 결핍증이 있는 대상자에서 더욱 심화됩니다( 147 ). 동시에 혈장 레티놀 농도와 BMD 간에 U자 모양의 연관성이 관찰되었으며, 결핍과 과잉 모두 어린이의 낮은 BMD와 관련이 있었습니다( 148 ). 이러한 결과는 일반적으로 비타민 저장량이 높은 어린이의 VA 감소에 따른 골 형성 개선 관찰을 뒷받침합니다( 149 ). 메타분석 결과에 따르면 VA와 레티놀 섭취는 고관절 골절 위험과 관련이 있지만 β-카로틴 섭취는 관련이 없는 것으로 나타났지만 혈청 레티놀 수치는 고관절 골절 위험과 U자 모양의 연관성을 보였습니다( 14 ).

보충되지 않은 저칼로리 식이 섭취 대상자의 경우 레티놀과 카로티노이드의 혈장 수치가 골다공증과 역상관 관계가 있다는 점이 주목할 만합니다( 150 , 151 ). 더욱이 모체의 혈장 레티놀 수치는 비타민 D 수치를 포함한 여러 공변량을 조정한 후 성인 자손의 척추 BMD와 해면골 점수와 직접적으로 관련이 있습니다( 152 ).

최근 연구 결과에 따르면 골다공증의 결과인 골절 위험과 VA 상태 간의 연관성은 크지 않은 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 노르웨이 역학적 골다공증 연구에 참여한 노인에서는 혈청 레티놀 수치가 높고 골절 위험도 증가하는 연관성이 관찰되지 않았습니다( 153 ). 메타분석 결과에 따르면 VA 섭취량 증가는 골절 위험과 관련이 없는 것으로 나타났습니다( 154 ). 기준 VA 섭취량이 낮은 폐경 전 여성에서는 VA 섭취량과 BMD 또는 골절 위험 간의 연관성이 관찰되지 않았습니다( 155 ). VA 섭취량이 높고 골절 위험도 증가하는 연관성은 체질량 지수(BMI) 증가로 인해 매개될 수 있다고 제안되었습니다( 156 ).

VA 상태는 또한 뼈 건강에 상당한 영향을 미칠 수 있는 프로비타민 A 카로티노이드의 식이 섭취와 밀접하게 연관되어 있습니다( 157 ). 높은 식이 총 카로티노이드 섭취(Q1 대 Q4)는 남성의 고관절 골절 위험이 39% 낮아지는 것과 관련이 있는 것으로 나타났지만 여성에서는 연관성이 관찰되지 않았습니다( 158 ). 또 다른 연구에서도 총 카로티노이드와 개별 ​​β-카로틴, β-크립토잔틴, 루테인/제아잔틴 섭취를 모두 높은 식이 섭취로 인해 고관절 골절 확률이 감소하는 것으로 나타났지만 α-카로틴과 리코펜 섭취는 고관절 골절 위험과 관련이 없었습니다( 159 ). 이에 따라 140,265명의 피험자를 대상으로 한 역학 연구의 메타분석에서 총 카로티노이드와 β-카로틴 섭취량이 높으면 고관절 골절 위험이 28% 낮아지는 것으로 나타났지만 순환 카로티노이드와 골절 위험 사이에는 연관성이 없는 것으로 나타났습니다( 160 ). 이에 따라 Gao와 Zhao( 161 ) 의 메타분석에서 식이 β-카로틴 섭취와 골다공증 발병 위험 감소 사이에 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다.

혈청 β-크립토잔틴, 리코펜 및 α-카로틴 수치는 중국 성인의 BMD에서 농도 의존적 ​​증가와 관련이 있는 것으로 나타났으며 여성의 경우 더 두드러진 연관성이 나타났습니다( 162 ). 그에 따라 유럽 전향적 암 및 영양 조사(EPIC)-노퍽 코호트에서 혈장 α 및 β-카로틴 수치는 남성의 고관절 골절 위험과 반비례했습니다( 163 ).

일반적으로 실험실 내 생체 연구 결과는 역학적 관찰과 일치하며, VA 결핍과 과부하가 뼈 생리학에 미치는 부작용과 일치합니다.특히, VA 결핍은 BMP-2의 다운레귤레이션으로 인해 마우스에서 뼈 재생 장애와 관련이 있는 것으로도 나타났습니다( 164 ). 동시에 과도한 올트랜스 레티노산 노출(40mg/kg/일)은 성장 호르몬(GH)/인슐린 유사 성장 인자 1(IGF)1/IGFBP3 신호 전달의 변화를 통해 어린 쥐에서 종방향 뼈 성장이 감소하는 것으로 나타났습니다( 165 ). 10mg/kg/일의 올트랜스 레티노산(ATRA)을 복강 내 투여하면 테스토스테론 결핍으로 인한 뼈 손실이 상당히 촉진되는 것으로 나타났습니다( 166 ). 또한 과도한 VA 섭취(60 레티놀 활성 당량 μg /g 사료)는 골모세포 특이 유전자의 다운레귤레이션과 함께 부하로 인한 해면골 및 피질골 질량 증가를 억제합니다( 167 ).

이러한 결과는 VA와 프로비타민 A 카로티노이드 섭취가 뼈 건강과 관련이 있음을 보여주지만, 이러한 연관성은 비선형인 것으로 보입니다. 다소 모순되기는 하지만, 기존의 역학적 데이터는 VA의 결핍과 과잉이 모두 뼈 손실 위험을 증가시킬 수 있음을 보여줍니다. 실험실 결과는 또한 VA 대사산물이 뼈 형성과 관련된 메커니즘에 대해 뚜렷한 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.

여러 연구에서 VA 대사산물인 ATRA가 골모세포 형성과 골형성을 현저하게 증가시킨다는 것이 입증되었습니다. 구체적으로, 쥐 골수 유래 중간엽 줄기 세포에서 10 μM ATRA에 노출되면 골형성(ALP, BMP-2, OSX, Runx2, OPN 및 OCN) 및 혈관형성[VEGF, 저산소 유도 인자-1, Fms 관련 수용체 티로신 키나제 3, 안지오텐신(ANG)-2 및 ANG-4] 유전자 mRNA 발현의 사전 조절을 통해 골형성 분화가 촉진되는 것으로 나타났고, 생체 내 모델에서는 분산 갭에 ATRA(10 μM , 100 μl )를 주입하면 골 응고와 그 특성이 현저하게 개선되었습니다( 168 ). 10 μm ATRA 의 투여는 PI3K/AKT/GSK3β 경로의 활성화를 통해 Wnt3a로 유도된 중간엽 줄기 세포의 골 형성 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 169 ). 5-20 μM 농도의 ATRA와 9-cis 레티노산은 모두 중간엽 전구 세포에서 BMP-9로 유도 된 시험관 내 골 형성 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 170 ). 레티노산으로 처리한 쥐 유도 다능성 줄기 세포의 골 형성 분화는 또한 Notch 신호 전달에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 나타났습니다( 171 ).

ATRA가 지방세포에서 골세포로의 분화를 촉진한다는 것도 증명되었습니다. 구체적으로, 1 μM 레티노산 유도 골모세포 형성과 중간엽 줄기 세포의 지방세포 형성 억제는 Runx2 프로모터에서 C/EBPβ가 교체된 이후 Smad3 상향 조절에 의존하는 것으로 나타났습니다( 172 ). 이는 C3H10T1/2 세포에서 1 μM ATRA 유도 골모세포 형성을 C/EBPβ가 억제한다는 이전 관찰과 일치합니다 ( 173 ). 또한 1 μM RA는 BMP-2 유도 골형성을 촉진하는 동시에 지방세포 전사 인자인 PPARγ와 C/EBP를 억제하여 BMP-2 유도 지방세포 형성을 억제하여 중간엽 줄기 세포의 골모세포와 지방세포로의 전환을 조절하는 핵심 요인이라는 것도 증명되었습니다( 174 ). 또한, 2.5 μM 레티노산은 인간 지방유래 줄기세포에서 BMP-2의 골 형성 효과를 강화하는 것으로 나타났습니다( 175 ). ATRA(1 μM )는 BMP/Smad 및 Wnt/β-catenin 신호 전달을 활성화하여 3T3-L1 전구지방세포의 BMP-9 유도 골 형성 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 176 ). 1 μM 레티노산은 BMP-RIA 및 BMP-RIB 신호 전달을 통해 전구지방세포의 BMP-2 유도 골 형성 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 177 ). 이에 따라 레티노산은 장내 및 피하 지방 조직 저장소에서 기질 세포의 골 형성 분화를 유도하는 것으로 나타났습니다( 178 ). 또한, 이전에 입증된 바와 같이, 마우스 배아 섬유아세포에서 0.4 μM ATRA는 Smad1/5/8 인산화와 Smad6 발현의 상향 조절을 통해 로시글리타존 유도 지방세포 분화에서 골형성으로의 전환을 촉진하여 BMP/Smad 경로의 활성화를 초래합니다( 179 ). 동시에, 1-10 μM ATRA의 약리학적 농도는 골아세포 증식을 억제하고 분화를 증가시키는 것으로 관찰되었습니다( 180 ). 그러나 1 μM ATRA에 의해 유도된 조기 골아세포-전골세포 전환이 뼈 형성의 변화를 초래할 수 있다는 점이 주목할 만합니다 ( 181 ).

레티노산의 골 형성 효과는 RAR 활성화와 관련이 있는 것으로도 나타났습니다. 구체적으로, 레티노산(1 μM )은 인간 유도 다능성 줄기 세포의 골 형성을 촉진하는 것으로 나타났는데, 이 과정은 RARy 신호 전달이 아닌 RARRa 및 RARb에 의존합니다( 182 ). 그에 따라 20 μM ATRA로 처리하면 생물학적 불활성 유리 표면에서 전구골아세포의 확산이 증가하고 RARα 및 RARβ 신호 전달을 통해 골 형성 활동이 증가하는 것으로 입증되었습니다 ( 183 ). 동시에 Karakida 등 ( 184 )은 ATRA가 8-2,000 nM 범위에서 농도 의존적 ​​방식으로 BMP-2에 의한 근모세포 C2C12 세포의 골 형성 전환 분화를 촉진하는 반면, 이 효과는 RARγ에 의해 개선되었지만 RARα 또는 RARβ 억제에 의해 개선되지 않았음을 입증했습니다.

이전에 논의된 관찰과 대조적으로, 몇몇 실험실 연구에서 ATRA가 골형성에 미치는 억제 효과가 입증되었습니다. 특히, 1 μM ATRA는 MC3T3-E1 전골아세포 세포주의 골아세포 형성을 억제하는 것으로 나타났습니다( 185 ). 나아가, 0.5 μM 레티노산은 Wnt 억제제인 ​​DKK-1 및 DKK-2의 발현 증가를 통해 MC-3T3 세포 미네랄화를 상당히 억제하는 것으로 나타났으며( 186 ), 그 결과 Wnt 신호 전달이 다운레귤레이션됩니다( 187 ). 또한 1 μM ATRA는 BMP-2, BMP-7 또는 이종이량체 BMP-2/7에 의해 유도된 골아세포 형성을 억제하는 것으로 나타났으며 , 이종이량체는 동종이량체에 비해 더 강력한 활성제입니다( 188 ). 또한, 1 μM ATRA에 의한 마우스 배아 구개 간엽 세포의 골형성 분화 억제는 BMPR -IB 및 Smad5 mRNA 발현 억제와 관련되어 있는 것으로 나타났습니다( 189 , 190 ).

BMP-2 유도 골아세포 형성에 대한 1 μM ATRA 의 억제 효과는 RARα 신호 전달에 의존하는 것으로도 나타났습니다( 191 ). 이러한 결과는 Nuka et al ( 192 ) 의 이전 연구 결과를 뒷받침하며 , 0.1 μM ATRA 처리 에 대한 SV HFO 골아세포 세포주 미네랄화 억제에서 RARα 및 RARβ 신호 전달 활성화의 핵심 역할을 확립했습니다 . 또한 C2C12 근관을 10-100 nM ATRA에 노출시키면 Wnt/β-catenin 경로에 억제 효과를 갖는 단백질인 스클레로스틴의 RAR 의존적 생성이 유도되는 것으로 나타났습니다( 193 ).

NF-κB 활성화 및 인플라마좀 형성을 통한 IL-1β 발현의 상향 조절은 1-10 μM ATRA 의 항골형성 효과에도 기여할 수 있습니다 ( 194 ). 이러한 결과는 인간 골모세포의 IL-6 과잉 생산은 생리학적(10 nM) 및 더 높은(최대 10 μM ) ATRA 농도에 노출되어도 발생한다는 관찰 결과와 일치합니다( 195 ).

기존 연구를 종합해 보면 다양한 농도의 ATRA는 골형성을 촉진하고 억제할 수 있으며, 나노몰 농도의 ATRA는 골모세포를 억제하고 마이크로몰 농도에서는 골모세포를 활성화한다는 것이 입증되었습니다( 15 ). 그러나 골형성에 대한 억제 효과는 더 높은 노출 수준에서 나타난다는 의견도 있습니다( 196 ). 따라서 골형성에서 ATRA의 작용 기전을 명확히 하고 생체 내에서 적절한 VA 섭취에 대한 확실한 근거를 제공하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다 .

VA는 골아세포 생리학에 미치는 영향 외에도 파골세포 활동을 조절하여 골 흡수를 조절하는 데에도 관여합니다. 구체적으로 레티노산은 파골세포 전구체의 증식을 증가시키는 동시에 NFATc1 (198), NFAT2, c-Fos 및 MafB(199)의 다운레귤레이션을 통해 RANK / RANKL 신호전달을 억제하여 파골세포 분화를 억제하는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 RAR 활성화에 따라 달라지며 RARα 신호전달이 가장 효과적이었습니다( 198 ). 또 다른 연구에서 1 μM ATRA는 RANK 및 Nfatc1 발현의 다운레귤레이션을 통해 BMP2/7 유도 파골세포 형성을 상당히 억제했습니다( 200 ) . 또한 ATRA 뿐만 아니라 1 nM 농도의 9-cis 레티노산도 칼시트리올 유도 골 흡수를 현저히 억제한다는 사실도 주목할 만하다( 201 ).

또 다른 연구에서 레티노산은 RANKL/OPG 비율의 RARα 의존적 증가를 통해 파골세포 분화를 증가시켜 골막 골 흡수를 증가시키는 것으로 나타났습니다( 202 ). 레티노산에 의한 파골세포 활동의 자극은 카텝신 K의 발현 증가와 관련이 있었습니다( 203 ). 파골세포 활성화 외에도 레티노산으로 유발된 골 손상은 성숙한 골모세포/골세포 특정 유전자(Bglap2 및 Ibsp)의 감소로 입증된 바와 같이 골세포성 골용해와 관련이 있는 것으로 나타났으며, Runx2 mRNA 발현의 유의미한 변화는 없었습니다( 204 ). 따라서 이러한 결과는 골모세포와 유사하게 파골세포의 증식, 분화 및 기능에 대한 ATRA의 효과가 이중적일 가능성이 있음을 보여줍니다.

VA 및 그 대사산물 외에도 카로티노이드는 골아세포의 증식과 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 157 ). β-크립토잔틴은 골아세포 형성을 촉진하고 파골세포의 골 흡수를 억제하여 골 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다( 205 ). β-크립토잔틴은 Runx2 mRNA 발현을 크게 증가시켜 MC3T3-E1 세포의 골아세포 분화를 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다( 206 ). β-크립토잔틴으로 유도된 골아세포 분화는 BMP2-Smad 신호 전달과 무관하게 TGF-β1로 유도된 Smad 활성화를 매개로 이루어지는 것으로 나타났습니다( 207 ). β-cryptoxanthin과 p-hydroxycinnamic acid는 모두 MC3T3 전골아세포에서 기저 NF-κB 활동을 억제하는 것으로 나타났지만, p-hydroxycinnamic acid만이 TNF 유도 NF-κB 활동을 상당히 억제합니다( 208 ). p-Hydroxycinnamic acid는 Smad 매개 TGF-β 및 BMP-2 신호 전달에 대한 TNF-α 유도 NF-κB 신호 전달의 억제 효과를 개선합니다( 209 ).

이전에 입증된 바와 같이, 40μM 농도의 크로신은 M2 대식세포 분극을 촉진하고 p38 및 c-Jun N-말단 키나제 신호 전달을 억제하여 골 중간엽 줄기 세포의 골 형성 분화를 증가시킵니다( 210 ). 크로신과 유사하게 크로세틴도 중간엽 줄기 세포의 골 형성 분화를 유도합니다( 211 ).

10 μM 리코펜은 WNT/β-catenin 및 ERK1/2 경로의 활성화를 통해 Saos-2 세포의 골형성을 상당히 촉진하고 RANKL mRNA 발현을 억제하는 것으로 입증되었습니다 ( 212 ). 난소 절제 쥐에서 10 mg/kg 리코펜을 매일 섭취하면 골형성 유전자인 Sp7, Runx2, Bsp 및 Bglap의 상향 조절과 관련된 골 손실이 상당히 감소하는 것으로 나타났습니다( 213 ). 반면 파골세포 수는 감소했습니다( 214 ). 또한 리코펜 유도체는 온전한 분자가 아닌 골형성 세포에서 NF-κB 활성화를 상당히 억제합니다( 215 ). 이는 중요한 티올과 직접 상호 작용하여 IκB 키나제(IKK) 활성과 p65 전사 활성을 억제하기 때문입니다( 216 ).

파골세포 형성은 또한 뼈 건강에 대한 카로티노이드 효과의 표적으로 간주됩니다. 구체적으로, 0.1-1 μM β-크립토잔틴은 RANKL 및 M-CSF 신호 전달의 다운레귤레이션을 통해 PTH, PGE2-, 1,25-디하이드록시비타민 D3-, 리포폴리사카라이드- 또는 TNFα-유도 파골세포 형성을 현저히 억제하는 것으로 나타났습니다( 217 ). 5 μM β-크립토잔틴에 의한 RANKL 매개 파골세포 형성의 다운레귤레이션은 NF-κB 키나제 β(IKK β) 활성 억제제의 억제에 의존하여 NF-κB 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다( 218 ). β-크립토잔틴의 항파골세포 형성 효과는 또한 카스파제-3 매개 세포 사멸의 촉진과 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 219 ). 그에 상응하여 또 다른 연구에서는 식이 β-cryptoxanthin 섭취가 RANKL 경로 간섭을 통해 난소 절제 마우스에서 파골세포성 골 흡수를 예방했습니다( 220 ). 치주염 마우스 모델에서 염증성 골 흡수에 대해서도 유사한 보호 효과가 관찰되었습니다( 221 ).

β-크립토잔틴 외에도 다른 카로티노이드도 파골세포 기능을 조절하는 것으로 나타났습니다. β-카로틴(0.2μM)은 IκB 인산화 억제를 통해 RANKL 유도 NFATc1, c-Fos 및 CTSK 발현과 파골세포 골 흡수를 상당히 개선하는 반면 ERK, JNK 및 p38 발현은 변화하지 않는 것으로 나타났습니다( 222 ). 마찬가지로 50μg / ml 아스타잔틴은 NF-κB 활성화 억제와 그에 따른 NFATc1 발현 하향 조절을 통해 N ^{ε -} 카르복시메틸리신 유도 파골세포 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다 ( 223 ). 골수 세포에서 30 μM 루테인으로 처리하면 IL-1 유도 RANKL 매개 파골세포 형성을 억제하는 동시에 BMP-2 증가 및 스클레로스틴 mRNA 발현 감소를 통해 골모세포 배양에서 골형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다( 224 ).

또 다른 연구에서는 2.5 μM 푸코잔틴이 MC3T3-E1 골아세포 생존력의 감소 없이 카스파제-3 활성화를 통해 세포사멸을 유도하여 RAW264.7 세포의 파골세포 분화를 억제하는 것으로 나타났습니다( 225 ).

따라서 골다공증에서 VA의 역할은 불분명해 보입니다. 여러 연구에서 VA의 과도한 식이 섭취와 유기체 내 축적이 감소된 BMD와 골다공증과 관련이 있다는 것이 입증되었지만, 어린이와 VA가 고갈된 대상에 대한 관찰 결과, 결핍이 뼈 생리학에 부정적인 영향을 미칠 수도 있다는 것이 입증되었습니다. 생체 내 연구에서는 과도한 VA 섭취가 뼈 건강에 부정적인 영향을 미치는 것으로 입증되었지만, 시험관 내 연구에서는 역학적 발견과 일치하지 않아 마이크로몰 용량에서 VA가 골 형성에 긍정적인 영향을 미치는 반면, 낮은 나노몰 용량은 억제 효과를 나타냅니다. 구체적으로, VA가 뼈 형성에 미치는 영향은 BMP-2와 Wnt/β-catenin 매개 골 형성의 조절을 통해 매개된다는 것이 입증되었습니다. 뼈에서 VA의 효과에 대한 다른 표적에는 GH/IGF-1 축, RAR 및 Notch 신호 전달, NF-κB 매개 염증의 조절이 있습니다. 마찬가지로, VA가 파골세포 형성과 활동에 미치는 영향은 RANKL 신호 전달의 차등적 조절로 인해 억제에서 자극까지 상당히 다릅니다. 이러한 결과는 뼈 건강에 대한 저비타민증과 과잉비타민증의 위험한 영향을 피하기 위해 위험에 처한 대상자의 VA 섭취를 주의 깊게 모니터링해야 함을 보여줍니다.

5. 비타민C

VC는 골 생리학에서 중요한 역할을 하며 해면골 형성에 유익한 효과를 미치므로 골다공증에 대한 잠재적인 치료 방법으로 간주됩니다( 226 ).

폐경 후 여성의 VC 보충은 여러 부위에서 BMD가 거의 3% 증가하는 것과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 가장 높은 BMD는 VC, 에스트로겐 및 Ca ^2+를 사용하는 여성에서 관찰되었습니다 ( 227 ). 또한 VC 섭취량이 많을수록 골다공증 발병 위험이 33% 낮아지는 것으로 나타났습니다( 228 ).

이러한 결과는 더 최근의 메타분석 결과를 뒷받침하는데, 식이 VC 섭취 빈도가 높을수록 고관절 골절 유병률이 34% 낮아진다는 것을 보여줍니다( 229 ). VC 섭취량을 50mg/일 증가시키면 고관절 골절 위험이 5% 감소하는 것으로 나타났습니다( 230 ). 17년 추적 조사 결과 VC 보충으로 고관절 골절 비율이 낮아졌습니다( 231 ). KNHANES IV(2009) 연구 결과에 따르면 비타민 D가 결핍된 노인에서만 식이 VC 섭취와 BMD 사이에 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다( 232 ).

역학적 발견은 또한 VC 섭취, 순환 아스코르브산 수치 및 BMD 사이에 긍정적인 연관성을 입증했습니다( 233 ). 차례로, 최적이 아닌 혈장 VC 수치는 남성의 낮은 BMD의 중요한 예측 인자로 간주됩니다( 234 ). 식이 VC 섭취의 유의한 영향이 없음에도 불구하고, 정상적인 혈장 VC 농도는 에스트로겐 요법을 받지 않은 폐경 후 푸에르토리코 여성의 더 높은 BMD와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 235 ).

실험실 내 생체 연구에서 VC 결핍은 골형성 장애 Shionogi 쥐( 236 )에서 골형성 장애를 초래하고 이는 골아세포에서 비정상적인 콜라겐 형성과 관련이 있음을 보여주었습니다( 237 ). 이에 따라 VC 보충은 비타민 C 결핍 Shionogi 쥐의 BMD를 개선합니다( 238 ). 더욱이 VC 보충은 골 형성을 자극하고 재흡수를 억제하여 난소 절제 골다공증 쥐 모델에서 골 품질을 크게 향상시키는 것으로 나타났습니다( 239 , 240 ). 이에 따라 VC 결핍은 골아세포 분화 억제와 PPAR-γ 의존성 지방 세포 전이 증가로 인해 자발적인 골절 위험과 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 241 ).

VC에 의한 골 형성 촉진은 골모세포 분화 및 활동에 대한 VC의 조절 효과에 의해 매개되는 것으로 보인다. 구체적으로, VC는 단핵세포 현탁액에서 골모세포 분화를 현저히 증가시키고( 242 ), 이는 I형 콜라겐 생성과 세포외 기질 미네랄화의 증가와 관련이 있다( 243 ). VC는 MC3T3-E1형 전골모세포의 증식과 골모세포 분화를 모두 촉진한다( 244 ). VC 유도 골형성 분화는 골모세포 특이 유전자 외에도 세포 성장, 형태 형성, 대사, 세포 통신 및 세포 사멸과 관련된 15,000개 이상의 유전자의 발현에 영향을 미치는 것으로 나타났다( 245 ). 또한 VC는 세포 내 Ca ²⁺ 축적을 촉진하여( 246 ) 혈관 평활근 세포의 인산 유도 골모세포 변형을 증가시켜 혈관 석회화 위험을 증가시킨다는 점도 주목할 만하다.

저용량의 VC는 MG-63 세포에서 RUNX2 및 SPP1 유전자 발현을 상향 조절하여 골아세포 분화를 상당히 촉진하는 반면, 고용량 VC는 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었습니다( 247 ). VC의 골 형성 효과는 BMP-2 및 Wnt/β-Catenin/ATF4 신호 전달의 활성화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 248 ). 또한 VC는 증식 능력이 있는 세포의 비율을 증가시켜 노화 세포의 수를 줄입니다( 249 ). 골 형성 조절에 관여하는 카제인 키나제 2의 활성화는 아스코르브산 골아세포 유사(MG63) 세포의 골 형성 효과와 관련이 있을 수도 있습니다( 250 ). 골아세포 형성은 PHD 활성화와 그에 따른 OSX 유전자 전사 억제제의 프로테아좀 분해를 통해 VC 유도 OSX 발현을 매개로 이루어지는 것으로 나타났습니다( 251 ). VC에 의한 골형성 활성화는 PHD2와의 직접적인 상호 작용을 포함하는 것으로 나타났습니다( 252 ).

VC의 골 형성 효과는 또한 미세소관 플러스-엔드-결합 단백질 1 발현에 의존하며, 그 후 β-카테닌 발현이 활성화됩니다( 253 ). 주목할 점은 VC가 골 형성 초기에 골 형성 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌지만, 이후 기간(9일)에는 부작용을 나타낼 수 있다는 것입니다( 254 ). 또한 VC가 중배엽 유래 줄기 세포에서 지방 형성에서 골 형성 및 근육 형성으로의 전환을 유도한다는 사실도 입증되었으며, 이는 적어도 부분적으로 p38MAPK/CREB 경로를 통해 이루어집니다( 255 ). cAMP 풀 고갈로 인한 유사한 효과가 OP9 중간엽 세포주에서 관찰되었습니다( 256 ).

장시간 작용하는 VC 유도체인 아스코르브산 2-인산은 MG-63 세포 배양에서 VC의 억제 효과와 대조적으로 골아세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 257 ). 그에 따라 아스코르브산-2-인산은 MMP-2 및 MMP-13의 발현을 증가시키는 것으로 나타났지만, 아스코르브산으로 유도되는 1형 막 MMP의 발현은 분화 초기 단계에서만 관찰되었습니다( 258 ).

후생유전학적 메커니즘은 또한 골형성에 대한 VC의 조절 효과의 기초가 될 수 있습니다. 구체적으로, VC 유도 골형성 분화는 H3K9me3 및 H3K27me3 탈메틸화 및 5-하이드록시-메틸-시토신 수준과 밀접하게 연관되어 있습니다( 259 ).

VC는 또한 파골세포 형성 및 파골세포 활동의 조절을 통해 골 재흡수를 상당히 조절합니다. 구체적으로, VC는 NF-κB 신호 전달의 산화환원 의존적 억제를 통해 시험관 내에서 RANKL 유도 파골세포 형성을 감소시키는 것으로 나타났습니다 ( 260 ). 그에 따라 VC는 고콜레스테롤 식단을 섭취한 쥐에서 RANKL 및 NF-κB 발현과 관련된 파골세포 분화 증가를 상당히 억제하는 것으로 나타났습니다( 262 ) . 반대로 VC 결핍은 ERK 의존적 RANK, c-jun 및 c-fos 발현의 상향 조절을 통해 골 재흡수 및 파골세포 형성을 증가시키는 것으로 나타났습니다( 263 ).

VC는 또한 RANKL mRNA 발현을 증가시켜 적절한 파골세포 형성에 필수적인 것으로 나타났습니다( 264 , 265 ). VC는 전파골세포 성숙을 증가시키고 세포 생존력을 향상시켜 파골세포 분화에 필수적인 것으로 나타났습니다( 266 ). 또한 VC는 RANKL 유도 NFATc1, c-fos 및 COX-1 발현을 증가시켜 글리세로인산염 유도 파골세포 분화를 촉진합니다( 267 ). VC가 파골세포 형성의 초기 단계에서만 파골세포 형성을 촉진하는 반면, 후기 단계에서는 파골세포 사망을 증가시킨다는 점이 주목할 만합니다( 268 ).

기존의 역학 연구는 VC 섭취량이 높을수록 골다공증과 골절 위험이 낮아지는 것으로 나타났으며, 이는 BMP-2와 Wnt/β-catenin 신호 전달을 활성화하여 VC의 골 형성 효과를 매개로 할 수 있습니다. 후생유전적 효과도 VC가 골모세포 분화에 미치는 긍정적 효과의 근거가 될 수 있습니다. VC가 RANKL과 NF-κB 관련 파골세포 형성에 미치는 억제 효과를 관찰했지만, VC는 적절한 파골세포 형성에 필수적인 것으로 나타났습니다.

6. 그룹 B 비타민

B군 비타민 은 뼈 생리학 및 골다공증에 대한 보호( 270 )를 포함하여 인체 에너지 대사( 269 ) 에 관여하는 수많은 효소에 대한 보조 인자 역할을 수행하는 구조적으로 이질적인 수용성 분자 그룹을 나타냅니다 . 그러나 B군 비타민의 보호 효과에 관해서는 몇 가지 모순이 있습니다( 271 ).

Framingham Offspring Osteoporosis Study(1996-2001) 데이터 분석에 따르면 혈장 비타민 B12 수치가 <148 pM인 남성과 여성은 _각각 고관절과 척추 BMD가 감소하는 것으로 나타났습니다( 271 ). 따라서 _B12 섭취가 부족한 것은 비건의 골다공증 위험 요인으로 여겨져 왔습니다( 272 ). Zhang 등 의 메타분석 연구 ( 273 )에 따르면 폐경 후 골다공증 여성에서는 호모시스테인(Hcy)과 B12 수치가 모두 _높은 것으로 나타났습니다. 또한 모로코 여성의 경우 혈장 B12 _수치 와 순환 Hcy 농도가 고관절 BMD와 반비례하는 것으로 나타났습니다( 274 ).

혈청 B6 수치가 낮을 경우(<19.2μg/l) _골다공증 발병 위험 이 61% 높아지는 것으로 나타났고, 순환 비타민 수치는 뼈 대사 바이오마커와 반비례하는 것으로 나타났습니다( 275 ). 식이 B6 섭취량이 많을수록 _{고관절 골절 위험이 22% 낮아지는 것으로 싱가포르 중국 건강 연구(} 276 ) 에서 나타났습니다 . 동시에 Li 등 ( 277 )은 순환 비타민 B6 수치가 증가하면 골다공증 환자의 발목 골절 위험이 높아진다는 사실을 입증 _했습니다 .

엽산 수치는 Hcy 농도 및 기타 교란 요인을 조정한 후 BMD와 유의하게 연관되어 있는 것으로 나타났습니다( 278 ). 0.5-5mg 용량의 엽산 보충은 엽산 수치가 낮거나 고호모시스테인혈증이 있는 환자의 BMD 개선에 유용할 수 있다고 여겨집니다( 279 ).

여러 연구에서 복합적인 B군 비타민 보충제를 조사했습니다. 이전에 낮은 B12 수치를 가진 대상자에게 2년간 B군 비타민(엽산, B6, B12, B2)을 보충한 결과 _대퇴 경부 _와 고관절 _에서 BMD _가 유의미하게 감소하는 것을 막았다는 것이 입증되었습니다( 280 ). 반대로 순환 혈장 엽산과 B12 수치는 폐경 후 중국-싱가포르 여성의 BMD와 뼈 강도와 각각 직접적으로 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 281 ). 혈청 엽산과 B6 수치가 낮지 _만 B12 수치는 그렇지 않은 경우 고관절 인공관절술을 받은 대상자의 골 소주 수와 두께가 낮은 것으로 나타났습니다( 282 ).

최근 메타분석 결과에 따르면 심각한 엽산 결핍은 노인의 골절 위험 증가와 관련이 있지만 B6 또는 B12 결핍과는 관련이 없는 것으로 나타났습니다( 283 ). 다른 연구에서는 혈청 _B12 또는 엽산 수치와 BMD( 284 , 285 ) 또는 척추 골절률( 286 ) 간의 연관성을 밝히지 못했지만 Hcy 농도가 감소한 것으로 관찰되었습니다( 287 ).

Hcy는 B군 비타민 보충제의 효능에 영향을 미칩니다. 구체적으로, 장기간 비타민 B12 _와 엽산 보충제가 골다공증성 골절 위험을 감소시키지 않거나( 288 ) BMD를 개선하지 못하지만( 289 ), B-PROOF 시험의 일반 코호트에서 비타민 보충제는 고호모시스테인혈증 대상자의 골절 수를 감소시켰습니다( 288 ). 그럼에도 불구하고, 고호모시스테인혈증 대상자의 골절 위험이나 골 대사 바이오마커에 대한 엽산, 비타민 B6 및 B12 보충제의 효과는 _관찰 되지 _{않았습니다} ( 290 ).

유전적 요인도 B군 비타민 상태와 뼈 건강 간의 연관성을 상당히 조절합니다.Ahn et al ( 291 )은 비타민 B 관련 유전자인 트랜스코발라민 II, 환원된 엽산 운반체 단백질 1 및 티아민 운반체 1, 특히 CD320(트랜스코발라민 II 수용체)의 3'-UTR 다형성이 폐경 후 여성의 골다공증 및 골다공증성 척추 골절과 관련이 있음을 입증했습니다. 비타민 B 수치와 BMD 간의 연관성은 1-탄소 메틸화 경로의 유전적 변이에 의해 수정되는 것으로도 나타났습니다( 292 ).

실험실 연구에서는 또한 B군 비타민이 뼈 생리학 및 골다공증에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 엽산은 AMPK 활성화를 통한 파골세포 수 감소와 고지방 식단으로 인한 골다공증에서 Nrf2 신호 전달의 상향 조절을 통해 뼈 구조를 상당히 개선하고 뼈 손실을 예방하는 것으로 나타났습니다( 293 ). 엽산 보충은 TGF-β 신호 전달 경로의 상향 조절을 통해 데크사메타손의 척추 골형성 억제 효과를 상당히 감소시키고, 이어서 닭 배아에서 p-Smad2/3, Runx2 및 Osterix 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다( 294 ). 사이클로스포린으로 유발된 뼈 손실 모델에서 FA 보충의 유사한 유익한 효과가 뼈 밀도에 관찰되었습니다( 295 ). 엽산은 또한 PERK 활성화 ERS( 296 )를 억제하여 골아세포 증식, 분화 및 미네랄화에 대한 호모시스테인의 부작용을 완화했습니다 . 엽산은 인간 중간엽 줄기 세포에서 더 뚜렷한 RUNX2 발현을 통해 입증된 것처럼 하이드록시아파타이트 나노입자의 골아세포 형성 효과를 강화했습니다( 297 ). 동시에, 모체의 엽산 섭취량이 많으면 자손의 BMD가 감소하는 것으로 나타났습니다( 298 ).

_B12 가 뼈 생리학에 필수적이라는 것은 B12 결핍 상태에서 명확히 입증되었습니다. 구체적으로, _B12 결핍 을 역전시키면 마우스의 B12 결핍 유전 모델(Gif −/− )에서 피질 및 해면골 골량 손실이 감소하지 않았습니다( ₂₉₉ ) ^. 또한 B12 _결핍 으로 인한 골다공증은 타우린 합성 변화와 성장 호르몬/인슐린 유사 성장 인자 1(GH/IGF1) 경로 손상으로 인해 골모세포 기능 장애가 발생할 수 있다는 사실 도 입증되었습니다 ( 300 ). 또한 B12 _결핍 은 골 모세포에서 분비되는 Hcy와 메틸말론산을 상당히 증가시켜 파골세포 형성에 자극 효과를 미칩니다( 301 ). 이러한 결과는 파골세포 활성화에 대한 Hcy의 자극 효과에 대한 이전 관찰 결과를 뒷받침합니다( 302 ). B12 결핍 _은 또한 파골세포 골 흡수 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 303 ).

B6 비타민 결핍은 과도한 코르티솔 생성으로 인한 골아세포 기능 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 304 ). 동시에, 비타민 B6 결핍에 대한 또 다른 연구에서는 골아세포 광물화에 영향을 미치지 않는다는 사실을 확인했습니다( ₃₀₅ ) .

비타민 B5 _는 낮은 용량에서 전구파괴세포에서 PI3K/Akt 경로의 상향 조절을 통해 RANKL 유도 파골세포 형성을 촉진하는 반면, 더 높은 비타민 용량은 파골세포 분화를 감소시켜 골 흡수가 감소하고 ROS 생성이 감소하고 항산화 반응의 주요 조절자 중 하나로 알려진 FOXO1/2 및 Nrf2(306)의 발현 이 자극되는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다 . 비타민 B1 _은 RANKL 매개 파골세포 분화에 억제 효과를 미치는 것으로 나타났습니다( 308 ) .

_{엽산, B6} , B12 _수치 의 감소 는 타르트레이트 저항성 산성 인산가수분해효소와 카텝신 K 활동의 자극을 통해 입증된 바와 같이 파골세포 골 흡수 활동을 현저히 증가시키는 것으로 나타났습니다 ( 309 ).

종합적으로, B군 비타민은 결핍 모델에서 입증된 바와 같이 뼈 생리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났지만, 비타민 보충의 효율성에 대한 역학적 데이터는 결정적이지 않습니다. 그러나 엽산과 B12 보충이 뼈의 질에 미치는 유익한 효과는 _비타민 섭취가 부족한 대상자에게 중요한 것으로 보고되었습니다.

7. 결론

기존 데이터에 따르면 충분한 비타민 섭취는 뼈 건강에 필수적이며, 비타민 결핍은 골다공증 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. 구체적으로, 비타민 E, K2 및 C 섭취는 _BMD 증가 및 골절 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 반대로, 비타민을 과도하게 섭취하면 뼈 건강과 골다공증에 부정적인 영향을 미칠 수도 있으며, 이는 VA에서 명확히 입증되었습니다. 비타민이 골다공증 위험에 미치는 관찰된 효과는 뼈 형성 및 재흡수를 조절하는 메커니즘을 통해 매개되는 것으로 나타났습니다. VE(토코페롤 및 토코트리에놀), VK2(메나퀴논 4 및 7) 및 VC는 BMP/Smad 및 Wnt/β-catenin 신호 전달의 상향 조절을 통해 골모세포 발달을 촉진하는 것으로 나타났습니다. _토코페롤 은 또한 TGFβ/Smad 경로의 자극을 통해 골모세포 형성에 기여합니다. VA 대사산물(ATRA)은 나노몰 및 마이크로몰 농도에서 각각 BMP 및 Wnt/β-catenin 매개 골형성에 대해 억제 및 자극 효과를 모두 발휘하는 것으로 나타났습니다.그림 3). 그러나 이러한 관찰은 뼈 건강에 대한 과도한 VA 섭취의 부작용을 보여주는 역학 연구의 관찰과 모순됩니다. 이러한 메커니즘 외에도 PI3K/Akt/mTOR 신호 전달의 상향 조절, 골모세포 사멸 및 페로프토시스 억제, SIRT1/Nrf2 및 기타 경로를 통한 산화환원 항상성 개선, NF-κB 신호 전달 억제는 더 높은 골모세포 생존력 및 골 형성에 기여할 수 있습니다. 또한 특정 비타민의 골 형성 효과는 인슐린, GH 및 PTH를 포함한 호르몬이 뼈 생리학에 미치는 영향을 조절함으로써 매개되는 것으로 나타났습니다.

 

그림 3

비타민의 골모세포 형성 효과의 기저에 있는 제안된 메커니즘. 비타민 E, K2 및 C는 BMP/Smad 및 Wnt/β-catenin 신호 전달의 상향 조절을 통해 골 형성을 촉진합니다. 또한 토코페롤 형태의 비타민 E는 Smad2를 통해 TGFβ 신호 전달을 자극합니다. 차례로 비타민 A는 BMP 및 Wnt/β-catenin 매개 골 형성에 대해 억제 및 자극 효과를 모두 발휘하며, 그 효과는 노출량에 따라 달라지는 것으로 보입니다. BMP, 골 형성 단백질; DKK, Dickkopf 관련 단백질; APC, 선종성 대장 용종증; LRP, 저밀도 지단백 수용체 관련 단백질.

골모세포의 증식과 분화가 증가하는 것 외에도 비타민은 파골세포 발달과 활동의 조절을 통해 골 흡수를 조절하는 데 관여합니다.그림 4), 따라서 골모세포와 파골세포 활동 사이의 비율을 증가시킵니다. 지용성 비타민 E, K ₂ , A와 수용성 비타민 B ₁ , B ₆ , B ₁₂ , C 및 엽산은 모두 RANKL 생성을 상당히 감소시켜 RANKL/OPG 비율과 RANKL/RANK 신호전달을 감소시키고 이어서 파골세포 형성 억제 효과를 나타냅니다. 특히, VC는 파골세포 발달에 필수적인 것으로 나타났으며, 파골세포 형성에 대한 효과는 용량과 세포 발달 단계에 따라 달라지는 것으로 나타났으며, 이는 비타민 B ₅ 에서도 관찰되었습니다 . 또한, VK _2는 카르복실화를 통해 MGP를 활성화하여 혈관벽에서 뼈로 Ca를 이동시켜 혈관 석회화를 방지하는 것으로 나타났습니다.

 

그림 4

RANKL/OPG 비율의 조절을 통한 파골세포 형성에 대한 비타민의 조절 효과. 비타민 E, K2, A, B1, B6, B12 및 엽산은 RANKL 생성과 그에 따른 RANK 신호 전달을 다운레귤레이션하여 파골세포 형성을 억제합니다. 또한 비타민 E, K2, A 및 C는 RANKL/RANK 신호 전달을 길항하는 OPG 생성을 상당히 증가시킵니다. 차례로 비타민 B5 및 특히 아스코르브산(VC)은 용량에 따라 RANKL 매개 파골세포 형성을 자극하고 억제합니다. RANKL/OPG 비율 감소로 인한 파골세포 형성 억제는 파골세포 형성을 억제하여 골 흡수를 감소시킵니다. 점선은 간접적 효과를 나타내고 'T' 선은 억제를 나타내며 검은색 화살표 선은 자극을 나타냅니다. 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성제인 RANKL; OPG, 골보호제.

역학적 및 실험실적 결과를 고려할 때, 특히 α-토코페롤과 VC 형태의 항산화제 그룹 E 비타민은 골다공증을 줄이고 부작용 위험을 낮추는 데 효과적인 미량 영양소로 간주되어야 하는 것으로 보입니다. VK _2는 골모세포와 파골세포 활동을 조절하고 혈관 석회화를 감소시키고 뼈에 칼슘이 축적되는 것을 촉진하여 뼈 형성에 긍정적인 영향을 미치지만, 혈액 응고에 대한 역할로 인해 과응고 위험이 높은 대상자의 경우 섭취를 면밀히 모니터링해야 합니다. 뼈 건강과 질을 개선하기 위한 VA의 치료적 창은 다소 좁은 것으로 보이며, 불충분하거나 과도한 VA 섭취는 모두 뼈 질을 저하시키므로 VA 결핍이 있는 대상자에게만 보충해야 합니다. 뼈 건강에 대한 엽산과 B12 보충의 유익한 효과는 _비타민 섭취가 부족한 대상자에게도 내재되어 있을 가능성이 높으므로 최적의 B군 비타민 식이 섭취를 유지하는 것도 골다공증 예방에 필수적입니다. 기존 데이터를 바탕으로 다양한 형태와 용량의 비타민이 뼈 생리에 미치는 영향과 그 효과의 메커니즘을 밝히고, 이러한 효과가 기준 비타민 상태에 따라 어떻게 달라지는지 알아보려면 추가 연구가 필요합니다.