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의약품/영양제

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폴리페놀은 식품에 풍부한 항산화제이며, 일부 폴리페놀은 항암 효과가 입증되었습니다. 이 연구에서 저자는 EPIC 코호트 내에서 중첩된 사례-대조 분석을 수행하여 폴리페놀과 대장암 위험 간의 연관성을 찾았습니다. 이 연구에서는 참가자의 식단 기억에 의존하는 설문지를 사용하는 대신 혈장 샘플에서 35가지 폴리페놀을 직접 측정하여 대장암 위험과 비교했습니다. 연관성을 보인 화학 물질은 2가지뿐이었습니다. 콩 식품에서 대사되는 에쿠올의 농도는 대장암 위험과 반비례했습니다. 반면에 호모바닐산 수치가 높을수록 위험이 증가했습니다.

 

폴리페놀은 구조에 페놀 그룹이 존재하는 것이 특징인 식물성 생리활성 화합물입니다. 폴리페놀은 과일, 채소, 견과류, 콩류, 통곡물 시리얼, 코코아, 대두, 차, 커피, 와인과 같은 인간의 식단과 식이 공급원에 풍부합니다. 1 , 2 500개가 넘는 다양한 폴리페놀이 식이 공급원에서 확인되었으며, 대체로 페놀산, 플라보노이드, 리그난, 스틸벤의 네 가지 일반적인 종류로 나눌 수 있습니다. 1 폴리페놀은 인간의 식단에서 가장 풍부한 항산화제이며, 3 항염증 및 에스트로겐 효과(  : 이소플라보노이드)를 제공하는 것으로 추정됩니다. 4 , 5 섭취하면 장내 미생물에 의해 저분자량 페놀산으로 대사되고 인간 조직에서 다양한 결합 형태(  : 글루쿠론산) 로 전환될 수 있습니다 . 1 , 6

실험적 증거는 대장암 발병에 대한 특정 폴리페놀의 화학적 예방적 역할을 뒷받침합니다. 카페산 및 페룰산과 같은 페놀산은 시험관 내 및 생체 내 연구에서 대장암에 대한 항증식 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 7 , 8 , 9 플라보노이드는 세포 사멸을 유도하고 대장암 세포주 성장을 억제하는 것으로 입증되었습니다. 10 , 11 , 12 그럼에도 불구하고 식이 설문지를 통해 폴리페놀 섭취량을 측정한 대장암에 대한 전향적 역학 연구는 대체로 아무런 결과가 없다고 보고했습니다. Nurses' Health Study, Health Professionals Follow‐up Study 및 European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC) 연구에서 플라보노이드와 그 하위 클래스의 식이 섭취량은 대장암 위험과 관련이 없었습니다. 13 , 14 , 15 이러한 분석은 참가자가 이전에 섭취한 식이를 정확하게 스스로 보고하고 식품의 폴리페놀 함량에 대한 데이터베이스에서 신뢰할 수 있는 데이터를 이용할 수 있는 것에 의존합니다. 폴리페놀이 대장암 위험과 어떻게 연관되어 있는지 평가하는 보다 객관적이고 잠재적으로 더 정확한 접근 방식은 생물 표본에서 폴리페놀 수치를 직접 측정하는 것입니다. 이러한 분석을 수행한 이전 연구는 규모가 비교적 작았고, 소수의 폴리페놀에 초점을 맞추었으며, 결론적이지 않은 결과를 산출했습니다. 16 , 17 , 18

폴리페놀 수치와 대장암의 연관성에 대한 더욱 결정적인 증거를 제공하기 위해 우리는 EPIC 코호트 내에서 중첩 사례 대조 분석을 수행했습니다. 이 분석에서는 최근 개발된 질량 분석법을 사용하여 전향적으로 수집된 혈장 샘플에서 35가지 폴리페놀을 측정하고 대장암 위험과의 연관성을 연구했습니다.

행동 양식

연구 대상 인구 및 혈액 샘플 및 데이터 수집

EPIC은 1992~2000년에 모집된 대부분이 35세 이상인 521,330명의 참여자로 구성된 다기관 전향적 코호트로, 주로 유럽 10개국의 일반 인구에서 모집되었습니다.19 20 연구 대상 인구에 대한 추가 세부 정보  지원 정보 방법에 제공됩니다. 혈액 샘플은 모집 시 표준화된 절차에 따라 수집되었으며 19 , 20 덴마크(-150°C, 질소 증기)와 스웨덴(-80°C, 냉동고)을 제외한 모든 국가의 국제암연구소(-196°C, 액체 질소)에 보관되었습니다. 참여자는 모집 시 표준화된 생활 방식 및 개인 병력 설문지를 작성했으며, 대부분 참여자는 질병 발병 또는 진단 전에 모집 시 인체 측정 및 혈액 샘플도 채취했습니다. 지난 12개월 동안의 식단은 모집 시 검증된 국가/센터별 식단 설문지를 사용하여 평가했습니다.19 , 20 모든 참여자는 서면 동의를 제공했습니다. EPIC 연구에 대한 윤리적 승인은 국제암연구소(IARC)의 검토 위원회와 지역 참여 센터로부터 얻었습니다.

암 발생률 추적

암 발병률은 지역 암 등록부(덴마크, 이탈리아, 네덜란드, 스페인, 스웨덴, 영국)와의 기록 연계 또는 건강 보험 기록 사용, 암 및 병리 등록부와의 접촉, 참여자와 그 친족을 통한 적극적인 추적 조사(프랑스, 독일, 그리스)를 포함한 여러 방법을 결합 하여 결정했습니다. 대장암 사례는 국제질병분류 제10차 개정(ICD-10)과 국제종양학분류 제2차 개정(ICDO-2)을 사용하여 정의했습니다. 대장암에는 근위부(C18.0–18.5), 원위부(C18.6–C18.7), 중복(C18.8) 및 지정되지 않은(C18.9) 영역 내의 암이 포함됩니다.

사례 및 대조군 선택

대조군은 사례 진단 시 살아있고 암이 없는(비흑색종 피부암 제외) 모든 참가자 중에서 발생 밀도 샘플링을 사용하여 선정되었으며, 대조군은 나이, 성별, 연구 센터, 혈액 채취 이후 추적 기간, 혈액 채취 시간, 금식 상태, 폐경 상태, 혈액 채취 시 월경 주기 단계에 따라 사례와 매치되었습니다. 현재 연구에는 809건의 발생 대장암 사례와 809건의 매치된 대조군이 포함되었습니다.

실험실 방법

플라스마 폴리페놀 측정은 IARC(프랑스)에서 차등 동위원소 표지법과 질량 분석법(Achaintre et al . 검토 중)을 사용하여 수행되었습니다. 측정된 35가지 폴리페놀은 표에 나와 있습니다.표1.1. 시트르산 처리된 혈장 샘플은 먼저 아스코르브산을 함유한 β-글루쿠로니다아제/설파타아제 효소 혼합물로 처리하였고, 생성된 폴리페놀 아글리콘은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 진공 하에서 증발시켜 급냉시킨 다음 물/아세토니트릴로 재구성하였다. 페놀성 히드록실기의 정량적 댄실화는 13 C-표지된 댄실 클로라이드(샘플) 또는 비표지된 댄실 클로라이드(잘 특성화된 참조 풀링 샘플)로 수행하였다. 각각의 13 C-댄실화된 샘플은 12 C-댄실화된 참조 샘플과 혼합하였고, 참조 샘플에 대한 샘플의 상대 농도는 전기 분무 인터페이스를 통한 탠덤 질량 분석과 결합된 초고압 액체 크로마토그래피를 통해 50개 샘플의 배치로 결정하였다 . 폴리페놀의 정량 한계는 아피게닌의 경우 0.11 nmol/L에서 퀘르세틴의 경우 44.4 nmol/L로 다양했습니다. 배치 내 변동 계수는 2.3%에서 9%로 다양했습니다. 배치 간 변동 계수는 4가지 폴리페놀(퀘르세틴, 갈산, 하이드록시티로솔 및 엔테로디올)을 제외한 모든 폴리페놀에 대해 <20%였습니다. 스파이킹 실험은 29가지 폴리페놀에 대해 좋은 정확도(72%-122% 회수)를 보였고 다른 폴리페놀에 대해서는 만족스러웠습니다(43%-62%). 희석 실험도 테스트한 35가지 화합물 중 30가지에 대해 좋은 회수(90%-120%)를 보였습니다.

표 1

대장암 환자와 대조군의 혈장 폴리페놀(nmol/L)의 중간값(5~95백분위수) 농도

  사례 통제 수단  
폴리페놀 종류/하위 종류 중앙값 5번째 95번째 중앙값 5번째 95번째 p는 차이 3을 나타냅니다
페놀산/하이드록시벤조산(nmol/L)
4-하이드록시벤조산 202.0 152.0 367.0 201.0 150.0 353.0 0.56
3‐하이드록시벤조산 19.1 7.1 59.4 19.5 7.1 61.0 0.49
프로토카테츄산 155.0 121.0 194.0 155.0 120.0 195.0 0.44
갈산 38.0 22.0 91.0 37.0 21.0 96.0 0.62
바닐라산 178.0 95.0 353.0 176.0 95.0 359.0 0.60
3,5-디하이드록시벤조산 28.6 7.0 150.6 29.0 6.6 156.0 0.97
갈산에틸에스테르 1.1 1.1 11.1 1.1 1.1 8.6 0.41
페놀산/하이드록시페닐아세트산(nmol/L)
4-하이드록시페닐아세트산 324.0 185.0 888.0 315.0 194.0 888.0 0.18
3‐하이드록시페닐아세트산 58.4 2.2 236.4 55.3 2.2 238.9 0.95
3,4‐디하이드록시페닐아세트산 40.8 23.8 76.5 40.0 24.2 78.0 0.40
호모바닐산 88.0 51.0 182.0 84.0 51.0 172.0 0.007
페놀산/하이드록시페닐프로판산(nmol/L)
3,4‐디하이드록시페닐프로피온산 193.5 133.0 375.0 195.0 133.0 426.0 0.51
3,5-디하이드록시페닐프로피온산 41.2 10.8 161.0 39.7 10.8 162.8 0.78
페놀산/하이드록시신남산(nmol/L)
p ‐쿠마르산 17.9 11.9 37.1 17.7 11.7 33.6 0.26
m ‐쿠마르산 9.7 2.2 79.2 10.6 2.2 88.8 0.07
카페산 430.0 336.0 615.0 427.0 341.0 606.0 0.93
페룰산 92.0 49.0 407.0 93.0 49.0 409.0 0.90
플라보노이드/플라보놀(nmol/L)
캠페롤 93.0 63.0 143.5 92.0 64.0 138.0 0.58
케르세틴 349.0 222.0 633.0 342.0 213.0 585.0 0.29
플라보노이드/플라바놀(nmol/L)
(+)‐카테킨 19.4 5.6 66.8 18.1 5.6 64.4 0.10
(–)‐에피카테킨 17.7 5.6 116.5 17.0 5.6 102.0 0.30
(+)‐갈로카테킨 11.1 11.1 26.5 11.1 11.1 27.3 0.89
(+)‐에피갈로카테킨 11.1 11.1 68.7 11.1 11.1 70.6 0.97
플라보노이드/플라본(nmol/L)
아피제닌 14.7 11.5 19.5 14.7 11.5 18.8 0.51
플라보노이드/플라바논(nmol/L)
나린제닌 3.8 1.7 69.6 4.0 1.7 78.3 0.23
헤스페레틴 2.0 0.6 145.2 2.3 0.6 122.9 0.32
플라보노이드/이소플라보노이드(nmol/L)
다이드제인 12.8 2.6 128.6 12.1 2.6 185.9 0.76
제니스테인 4.9 1.4 47.2 4.9 1.3 66.1 0.36
에쿠올 0.37 0.1 2.3 0.42 0.1 2.9 0.002
플라보노이드/디하이드로칼콘(nmol/L)
플로레틴 1.1 1.1 9.5 1.1 1.1 8.3 0.73
스틸벤(nmol/L)
레스베라트롤 2.6 1.1 16.1 2.6 1.1 14.1 0.98
티로솔(nmol/L)
티로솔 3.0 1.4 9.2 2.9 1.4 9.7 0.57
하이드록시티로솔 28.1 17.2 63.7 27.3 18.1 61.0 0.47
리그난(nmol/L)
엔테로디올 1.1 0.2 10.8 1.0 0.2 11.5 0.88
엔테로락톤 9.6 0.8 53.8 10.1 1.0 55.8 0.47

t- 검정을 사용하여 계산되었습니다 .

통계 분석

스피어만 순위 상관 계수는 대조군 참가자의 폴리페놀 혈장 농도와 식이 변수 간의 상관 관계를 평가하기 위해 계산되었습니다. 사례-대조군 집합으로 계층화된 다변량 조건부 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 log 2 로 변환된 혈장 폴리페놀 농도와 대장암 위험 간의 연관성에 대한 교차비(OR)와 95% 신뢰 구간(95% CI)을 계산했습니다. 기본 모델은 매칭 요인에만 조건이 지정된 반면, 다변량 모델에는 체질량 지수(BMI), 키, 신체 활동, 흡연 상태, 만연한 당뇨병, 교육 수준, 알코올 소비, 폐경 후 호르몬 요법(HT) 사용 여부, 총 에너지, 붉은 고기와 가공육, 섬유질의 식이 섭취량에 대한 추가 조정이 포함되었습니다. Benjamini–Hochberg 방법을 사용하여 허위 발견율(FDR; 값 ) 수정을 수행했습니다. 21 그런 다음 다중 비교(   < 0.05) 에 대한 수정 후 대장암과 관련된 폴리페놀에 대한 추가 분석을 수행했습니다 . 이러한 분석을 위해 참가자는 대조군의 폴리페놀 농도를 기준으로 5등분되었고, 다변량 조건부 로지스틱 회귀 모형이 수행되었습니다. 주어진 분석 항목에 대한 추세( 추세 )에 대한 통계적 검정은 연속 변수로 모형에 입력된 순서형 사분위수를 사용하여 계산되었습니다. 가능한 비선형 효과는 제한된 3차 스플라인 모형을 사용하여 모형화되었습니다. 하위 그룹 분석은 해부학적 부위(근위 결장과 원위 결장), 성별, BMI, HT 사용 여부, 모집 시 연령 및 유제품 소비(대조군 분포를 기준으로 중앙값 위 및 아래)에 따라 수행되었고 χ2 검정을 사용하여 이질성에 대해 공식적 으로 검정 되었습니다. 임상 전 질환이 결과에 영향을 미쳤는지 평가하기 위해 처음 4년 이내에 진단된 사례는 제외했습니다. 분석에 사용된 통계적 검정은 모두 양측 검정이었습니다.

결과

설명적 데이터 분석

대조군 참가자와 비교했을 때 대장암 환자의 BMI와 호모바닐산 농도는 더 높았고 에쿠올 농도는 더 낮았습니다(표(표22그리고그리고1).1). 차((+)-에피갈로카테킨, r  = 0.64; 갈산, r  = 0.51)와 커피(페룰산, r  = 0.48; 카페산, r = 0.46) 를 제외하고 35가지 플라스마 폴리페놀의 농도 와 식이  섭취량 사이에는 약한 상관관계가 관찰되었습니다(그림.(그림 1).1). 폴리페놀 농도 간의 가장 강한 상관관계(모두 p  < 0.0001)는 3,5-디하이드록시벤조산과 3,5-디하이드록시페닐프로피온산( r  = 0.90), 제니스테인과 다이드제인( r  = 0.81), 헤스페레틴과 나린제닌( r  = 0.76), 케르세틴과 캠페롤( r  = 0.71)에서 발견되었습니다. 국가별 대조군 중 폴리페놀의 중간값(5~95백분위수) 농도는 보조 정보 표 S1에 나와 있습니다.

표 2

대장암 환자 및 대조군의 기준 특성

기준 특성 사례 통제 수단
대장암 환자( n ) 809 809
남자( n ) 323(39.9) 323(39.9)
여성( n ) 486(60.1) 486(60.1)
혈액 채취 시 연령(년) a 56.8 (7.5) 56.8 (7.4)
수년간의 후속 조치 6.6 (3.7)
인체 측정학 a    
체질량지수(kg/m 2 ) 26.9 (4.4) 26.3 (3.8)
키(cm) 166.4 (9.4) 165.5 (9.5)
흡연 상태 2    
절대 378(46.7) 404(49.9)
이전의 242(29.9) 226(27.9)
현재의 180(22.3) 175(21.6)
신체 활동 2    
비활성 228(28.2) 212(26.2)
약간 비활성 295(36.5) 275 (34.0)
적당히 활동적 159 (19.7) 160(19.8)
활동적인 125(15.5) 159 (19.7)
학력수준 2    
없음/초등학교 졸업 371(46.2) 384(47.7)
기술/전문/중등학교 304(37.9) 292(36.3)
장기 교육(대학 학위 포함) 122 (15.2) 122 (15.2)
에버메노파마 호르몬요법 사용 2
아니요 330(42.4) 346(44.1)
126 (16.2) 115(14.7)
유행성 당뇨병 2    
아니요 739(95.1) 740(95.2)
32 (4.1) 32 (4.1)
식이 섭취량    
알코올 소비량 (g/일) 13.8 (19.2) 12.9 (17.4)
총 에너지(kcal/일) 2111.9 (751.0) 2101.5(639.9)
붉은 고기 및 가공육(g/일) 78.9 (69.1) 78.8 (48.4)
섬유질(g/일) 22.6 (7.9) 23.1 (8.0)
a 값은 평균(표준 편차)입니다. 2 값은 기준 특성에 대한 누락되거나 알려지지 않은 값이 있는 참가자를 제외한 n (%)입니다.
그림, 일러스트 등을 담고 있는 외부파일입니다. 객체명은 IJC-143-1620-g001.jpg 입니다.

모든 대조군( n = 809) 에서 모집 시 폴리페놀과 식이 섭취량 간의 스피어만 상관관계 열지도  . 원 색상은 상관관계의 강도와 방향을 반영합니다. 원의 크기는 값을 반영합니다(원이 클수록 p 값 이 강함 ). 비어 있는 경우 통계적으로 유의하지 않은 상관관계를 반영합니다( 값 > 0.05). [색상 그림은 http://wileyonlinelibrary.com  에서 볼 수 있습니다 .]

폴리페놀 농도와 대장암 위험

이 분석에 포함된 35가지 폴리페놀 중 FDR 보정(  <0.05) 후 다변량 모델에서 에쿠올과 호모바닐산은 대장암 위험과 유의미하게 연관되었습니다. 연속 log 2 변환 다변량 모델에서 에쿠올은 역으로(log 2 값당 OR, 0.86, 95% CI = 0.79–0.93;  = 0.01; OR[극단 ​​5분의 1 비교] = 0.61, 95% CI = 0.41–0.91, 추세  = 0.003; 표표4)4) 및 호모바닐산은 대장암 위험과 긍정적으로 연관되어 있었습니다(OR per log 2 -값, 1.46, 95% CI = 1.16–1.84;   = 0.02; (OR[극단 ​​5분의 1 비교] = 1.72, 95% CI = 1.17–2.53, 추세  < 0.0001)(표(표3).3). 나머지 33가지 폴리페놀은 대장암 위험과 관련이 없었습니다(표(표33).

표 3

log 2 로 변환된 폴리페놀 농도 에 따른 대장암 위험 (다변수 모델 오류 발견율[FDR]  에 따라 정렬 )

  기본 모델 다변수 모델
  또는 로그당 2개 값 95% 신뢰구간 FDR(  ) 또는 로그당 2개 값 95% 신뢰구간 FDR(  )
에쿠올 0.88 0.82~0.95 0.0010 0.03 0.86 0.79–0.93 0.0003 0.01
호모바닐산 1.37 1.12–1.68 0.0020 0.03 1.46 1.16~1.84 0.0012 0.02
m ‐쿠마르산 0.94 0.88–1.00 0.0684 0.53 0.94 0.88–1.01 0.0944 0.63
케르세틴 1.49 0.96–2.30 0.0751 0.53 1.49 0.91–2.43 0.1148 0.63
3,5-디하이드록시페닐프로피온산 1.02 0.92–1.13 0.7488 0.97 1.09 0.96–1.24 0.1604 0.63
p ‐쿠마르산 1.17 0.93–1.47 0.1787 0.73 1.18 0.92–1.52 0.1830 0.63
나린제닌 0.96 0.90–1.02 0.1946 0.73 0.95 0.89–1.02 0.1876 0.63
갈산 1.09 0.86–1.37 0.4750 0.73 1.20 0.91–1.57 0.1897 0.63
(+)‐카테킨 1.10 0.99–1.22 0.0655 0.53 1.08 0.96–1.21 0.1944 0.63
4-하이드록시페닐아세트산 1.15 0.96–1.37 0.1190 0.69 1.14 0.94–1.38 0.1966 0.63
(–)‐에피카테킨 1.06 0.97–1.17 0.1987 0.73 1.07 0.96–1.19 0.2011 0.63
3,5-디하이드록시벤조산 1.00 0.92–1.10 0.9396 0.99 1.07 0.96–1.19 0.2467 0.63
아피제닌 1.22 0.77–1.94 0.4012 0.73 1.34 0.81–2.21 0.2545 0.63
프로토카테츄산 1.46 0.76–2.81 0.2512 0.73 1.53 0.73–3.21 0.2604 0.63
플로레틴 1.02 0.92–1.13 0.6793 0.95 1.07 0.95–1.20 0.2714 0.63
헤스페레틴 0.98 0.94–1.02 0.2639 0.73 0.97 0.93–1.02 0.2889 0.63
3,4‐디하이드록시페닐아세트산 1.15 0.89–1.48 0.2752 0.73 1.16 0.87–1.55 0.3068 0.63
3‐하이드록시페닐아세트산 1.00 0.95–1.06 0.9461 0.99 1.03 0.97–1.10 0.3432 0.67
캠페롤 1.18 0.79–1.78 0.4215 0.73 1.24 0.77–2.01 0.3718 0.68
4-하이드록시벤조산 1.12 0.83–1.51 0.4768 0.73 1.16 0.82–1.63 0.3984 0.70
레스베라트롤 1.00 0.91–1.10 0.9795 0.99 0.96 0.86–1.07 0.4173 0.70
바닐라산 1.11 0.87–1.42 0.3897 0.73 1.11 0.85–1.45 0.4555 0.72
제니스테인 0.97 0.91–1.03 0.3203 0.73 0.98 0.91–1.05 0.5092 0.76
카페산 0.97 0.61–1.52 0.8854 0.99 1.19 0.70–2.00 0.5218 0.76
다이드제인 0.99 0.93–1.06 0.7577 0.97 0.98 0.91–1.05 0.5729 0.76
하이드록시티로솔 1.09 0.88–1.34 0.4393 0.73 1.07 0.85–1.35 0.5759 0.76
갈산에틸에스테르 1.06 0.95–1.18 0.3226 0.73 1.04 0.91–1.18 0.5831 0.76
엔테로락톤 0.98 0.92–1.04 0.4450 0.73 0.99 0.93–1.06 0.7286 0.90
3,4‐디하이드록시페닐프로피온산 0.89 0.68–1.16 0.3749 0.73 0.95 0.70–1.29 0.7481 0.90
(+)‐에피갈로카테킨 1.00 0.84–1.19 0.9845 0.99 1.03 0.84–1.26 0.8023 0.92
티로솔 1.05 0.92–1.19 0.4714 0.73 1.02 0.88–1.17 0.8133 0.92
3‐하이드록시벤조산 0.97 0.87–1.08 0.5863 0.85 0.99 0.88–1.12 0.9111 0.97
페룰산 0.98 0.84–1.14 0.7794 0.97 1.01 0.85–1.19 0.9211 0.97
(+)‐갈로카테킨 0.97 0.69–1.37 0.8685 0.99 1.01 0.66–1.54 0.9557 0.97
엔테로디올 1.00 0.94–1.07 0.9856 0.99 1.00 0.93–1.07 0.9711 0.97

거짓 발견율(FDR)  에 따라 정렬 . OR per log 2 값(95% CI)—따라서 OR은 폴리페놀 수치가 두 배로 증가하는 것과 일치합니다. 기본 모델은 매칭 요인에 대해서만 조건이 적용되었습니다. 다중 변수 모델은 매칭 요인에 따라 조건이 적용되었으며, 체질량 지수, 키, 신체 활동, 흡연 상태, 교육 수준, 알코올 소비, 만연한 당뇨병, 폐경 호르몬 요법의 사용 여부, 총 에너지, 붉은 고기 및 가공육, 섬유질의 식이 섭취량에 대한 추가 조정이 적용되었습니다.

표 4

다른 식이 노출 및 폴리페놀 농도에 대한 추가 조정 후 에쿠올 및 호모바닐산의 5분의 1에 대한 대장암 위험

  1 2 3 4 5 트렌드 또는 로그당 2개 값
에쿠올(nmol/L) <0.22 0.22 ~ <0.35 0.35 ~ <0.54 0.54 ~ <1.01 ≥1.01    
기초적인 1.00 0.77 (0.55–1.07) 0.75 (0.54–1.05) 0.62 (0.44–0.87) 0.70 (0.49–1.00) 0.017 0.88 (0.82–0.95)
다변수 1.00 0.69 (0.47–1.00) 0.66 (0.45–0.95) 0.50 (0.34–0.74) 0.61 (0.41–0.91) 0.003 0.86 (0.79–0.93)
플러스 유제품 소비 1.00 0.71 (0.48–1.03) 0.67(0.46–0.98) 0.51 (0.35–0.76) 0.62 (0.42–0.93) 0.005 0.86 (0.79–0.93)
플러스 우유 소비 1.00 0.69 (0.47–1.02) 0.68(0.47–0.99) 0.53 (0.36–0.78) 0.63 (0.42–0.95) 0.007 0.86 (0.79–0.94)
플러스 식이 칼슘 섭취 1.00 0.71 (0.49–1.04) 0.69 (0.47–1.00) 0.52 (0.35–0.77) 0.64 (0.42–0.96) 0.007 0.86 (0.79–0.94)
플러스 콩제품 소비 1.00 0.68(0.46–0.99) 0.64 (0.44–0.93) 0.50 (0.34–0.74) 0.61 (0.41–0.91) 0.003 0.86 (0.79–0.93)
플러스 다이드제인 농도 1.00 0.61 (0.42–0.91) 0.62 (0.42–0.92) 0.48 (0.32–0.72) 0.54 (0.35–0.84) 0.002 0.84 (0.76–0.92)
플러스 제니스테인 농도 1.00 0.68(0.46–0.99) 0.66 (0.45–0.95) 0.51 (0.35–0.76) 0.60 (0.40–0.91) 0.004 0.86 (0.79–0.94)
플러스 다이드제인과 제니스테인 농도 1.00 0.61 (0.41–0.91) 0.62 (0.42–0.92) 0.49 (0.32–0.74) 0.54 (0.35–0.84) 0.002 0.84 (0.76–0.92)
호모바닐산(nmol/L) <65 65에서 <78까지 78에서 <91까지 91에서 <118까지 ≥118    
기초적인 1.00 0.97 (0.70–1.36) 1.05(0.76–1.45) 1.57 (1.14–2.16) 1.54 (1.09–2.16) <0.0001 1.37 (1.12–1.68)
다변수 1.00 0.97 (0.67–1.42) 1.06(0.73–1.52) 1.77 (1.23‐2.53) 1.72 (1.17–2.53) <0.0001 1.46 (1.16–1.84)
플러스 3,4-디하이드록시페닐아세트산 농도 1.00 0.93 (0.63–1.38) 1.06 (0.72–1.56) 1.71 (1.16–2.51) 1.59 (1.02–2.47) 0.002 1.50(1.12–1.99)

값은 에쿠올과 호모바닐산의 5분의 1에 대한 OR과 log 2 값당 OR(95% CI)입니다. 다중변인 모델은 매칭 요인에 따라 조건화되었으며, 체질량지수, 키, 신체 활동, 흡연 상태, 교육 수준, 알코올 소비, 만연한 당뇨병, 폐경 호르몬 요법의 사용 여부, 총 에너지, 붉은 고기와 가공육, 섬유질의 식이 섭취량에 대한 추가 조정이 이루어졌습니다.

에쿠올은 대두 식품에 존재하는 이소플라본인 다이드제인의 대사 변형을 통해 장내 박테리아에 의해 생성되므로, 모델은 다이드제인과 대두에 대해 조정되었습니다. 이러한 추가 조정 후에도 위험 추정치는 변경되지 않았습니다(다이드제인에 대한 조정을 사용한 log 2 값당 OR, 0.84, 95% CI = 0.76–0.92; 대두에 대한 조정을 사용한 log 2 값당 OR, 0.86, 95% CI = 0.79–0.93)(표(표4).4). 역관계는 또한 미리 형성된 에쿠올 22 의 알려진 식이 공급원인 유제품 및 우유의 식이 섭취에 대한 추가 조정에도 민감하지 않았습니다 (표(표4).4). 에쿠올 농도와 대장암 위험 사이에는 비선형 관계가 관찰되었습니다( 비선형  = 0.02). 혈장 농도가 0.6 nmol/L 이상일 때 위험은 OR 0.60에서 정점에 도달했습니다(그림).(그림2)2 a ). 에쿠올과 대장암 사이에는 유사한 강도의 역상관 관계가 여성과 남성에서 관찰되었으며( 이질성  = 0.54)(보조 정보 표 S2), 근위부 및 원위부 대장에 위치한 종양에서도 관찰되었습니다( 이질성  = 0.17)(보조 정보 표 S3). 추적 조사 첫 4년 이내에 발생한 대장암 사례를 제외했을 때에도 에쿠올에 대한 유사한 연관성이 관찰되었습니다(log 2 값당 OR, 0.89, 95% CI = 0.81–0.97). 에쿠올과 대장암 위험 관계에 대한 이질성은 BMI에 의해 발견되었습니다( 이질성  = 0.003). 역상관관계는 BMI < 25 kg/m 2 그룹에서만 나타났습니다(로그 2 값당 OR, 0.81, 95% CI = 0.63–1.04). BMI ≥ 25 kg/m 2 그룹 에서는 나타나지 않았습니다 (로그 2 값당 OR, 0.97, 95% CI = 0.85–1.10)(데이터 미제시). HT 사용( 이질성  = 0.28), 모집 시 연령( 이질성  = 0.84) 및 유제품 소비( 이질성  = 0.97) 계층에서 에쿠올과 대장암 위험 간의 관계에 대한 이질성은 관찰되지 않았습니다(데이터 미제시).

그림, 일러스트 등을 담고 있는 외부 파일입니다. 객체 이름은 IJC-143-1620-g002.jpg 입니다.

순환하는 ( a ) 에쿠올, ( b ) 호모바닐산과 대장암의 연관성은 비선형 효과(제한된 3차 스플라인)를 허용합니다. 실선은 교차비를 나타내고, 음영 처리된 회색 영역은 95% 신뢰 구간을 나타냅니다. 다중 변수 모델은 일치 요인에 따라 조건이 지정되었으며, 체질량 지수, 키, 신체 활동, 흡연 상태, 교육 수준, 알코올 소비, 만연한 당뇨병, 폐경 호르몬 요법의 사용 여부, 총 에너지, 붉은 고기와 가공육, 섬유질의 식이 섭취량에 대한 추가 조정이 이루어졌습니다. 이러한 제한된 3차 스플라인 플롯(10, 25, 50, 75, 95 백분위수에 5개의 매듭이 배치됨)에 대한 참조는 호모바닐산의 경우 57 nmol/L이고 에쿠올의 경우 0.11 nmol/L입니다. [컬러 그림은 http://wileyonlinelibrary.com 에서 볼 수 있습니다 .]

3,4-디하이드록시페닐아세트산 농도에 대한 추가 통계 조정 후에도 이 양의 호모바닐산 관계의 크기는 변하지 않았습니다. 이 3,4-디하이드록시페닐아세트산은 주로 O-메틸화를 통해 형성됩니다(표(표4).4). 제한된 3차 스플라인 모델에서는 호모바닐산과 대장암 사이의 관계에 대해 비선형성의 증거가 관찰되지 않았습니다( 비선형  = 0.18)(그림.(그림2)2 b ). 호모바닐산에 대한 양의 관계는 여성과 남성에서 유사했으며( 이질성  = 0.87)(보조 정보 표 S2), 근위부 및 원위부 결장에 위치한 종양에서도 유사했습니다( 이질성  = 0.66)(보조 정보 표 S3). 추적 조사 첫 4년 이내에 발생한 결장암 사례를 제외했을 때 호모바닐산에 대해서도 유사한 양의 관계가 관찰되었습니다(로그 2 값당 OR, 1.39, 95% CI = 1.06–1.82). 호모바닐산과 BMI( 이질성  = 0.34) 및 모집 시 연령( 이질성 = 0.25) 의 결장암 위험 계층 간의 관계에는 이질성이  관찰되지 않았습니다(데이터 미제시).

논의

진단 전 혈장 샘플에서 폴리페놀을 평가한 이 대규모 연구에서, 에쿠올의 순환 농도는 역으로, 호모바닐산은 확립된 대장암 위험 요인을 통제하고 다중 비교를 위한 통계적 보정을 한 후에도 대장암 위험과 양의 상관관계를 보였습니다. 다른 측정된 폴리페놀과 대장암 위험 사이에는 어떠한 관련성도 관찰되지 않았습니다.

우리가 아는 한, 이 연구는 에쿠올 농도와 대장암 위험 사이의 역상관을 보고한 최초의 연구입니다. 에쿠올은 대두 식품에 존재하는 이소플라본인 다이드제인의 대사 전환을 통해 장내 박테리아에 의해 생성됩니다. 23 서양 인구의 경우 대두 식품의 소비가 최소화되어 순환 에쿠올 수치가 비교적 낮고 성인 인구의 약 25%~30%만이 "에쿠올 생산자"로 분류됩니다. 23  , 다이드제인을 에쿠올로 전환하는 데 필요한 대장 박테리아를 보유하고 있습니다. 유제품은 또한 미리 형성된 에쿠올의 직접적인 공급원이 될 수 있습니다. 사료에 대두 제품을 먹은 소는 에쿠올을 생산할 수 있고, 그 후 우유로 분비됩니다. 22 이는 EPIC 참가자 하위 집단의 24시간 식이 회상에서 보고된 소변 에쿠올 농도와 유제품 소비 사이에서 관찰된 약한 상관관계( r  = 0.33) 와 일치합니다 . 24 우리가 관찰한 높은 에쿠올 농도에서 대장암 위험이 낮아지는 것은 EPIC-Norfolk 코호트에서 식이 에쿠올 섭취와 대장암에 대한 분석과 일치하지만, 같은 연구에서 순환 에쿠올 수치와 대장암(221건)에 대한 분석과는 일치하지 않습니다(OR per log 2 에쿠올 수치, 1.04, 95% CI = 0.99–1.09). 16 , 25 이러한 불일치는 모든 EPIC 국가의 농도(중앙값 = 0.42 nmol/L)와 비교했을 때 EPIC-Norfolk 인구의 에쿠올 농도가 낮았기 때문일 수 있습니다(중앙값 = 0.04 nmol/L) 16 . 그럼에도 불구하고, 대두 소비가 훨씬 더 많고 성인 인구의 약 50%–60%가 "에쿠올 생산자"로 분류되는 아시아 인구와 비교했을 때, 23 우리 연구에서 에쿠올 수치는 낮았습니다. 에쿠올 농도와 전립선암 위험 사이에 역상관이 있다고 보고한 일본 연구에서는 에쿠올 중간 수치가 19.4nmol/L로 기록되었습니다. 26 그러나 유럽 연구에서 에쿠올 농도가 더 낮았음에도 불구하고 대장암 위험과 역상관 관계가 나타났습니다.

에쿠올은 식물성 에스트로겐이며, 일부 연구에서는 혈액이나 소변에서 농도가 높을수록 전립선암 26 및 유방암과 같은 특정 생식계 암 위험이 낮아지는 것으로 나타났습니다. 27 에쿠올은 포유류 에스트로겐과 구조적으로 유사하며, 특히 에스트로겐 수용체-β(ERβ)와 같은 에스트로겐 수용체에 유사하게 결합할 수 있습니다. 28 여러 증거가 에스트로겐이 대장암 발병에 유익할 수 있는 역할을 뒷받침합니다. 첫째, 실험 데이터에 따르면 ERβ 발현은 대장암 세포에서 증식과 G1기 세포주기 정지를 억제하고, 29 이종이식 마우스 연구에서 ERβ는 cMyc 발현과 종양 성장을 억제합니다. 29 둘째, ERβ 발현은 인간 대장암 세포에서 낮으며 30 대장암 단계와 반비례하여 31 질병 진행에 역할을 할 가능성이 있음을 시사합니다. 셋째, 폐경 후 HT 사용자는 비사용자와 비교했을 때 대장직장암 발생률이 낮은 것으로 관찰되었습니다. 32 , 33 , 34 마지막으로, 내인성 순환 에스트로겐은 최근 여성 건강 이니셔티브 연구 내에 포함된 사례 대조 연구에서 대장암 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 35

또한 에쿠올과 대장암 사이의 관찰된 역상관이 에쿠올의 식물성 에스트로겐 효과의 결과가 아니라 대장암 발병을 예방할 수 있는 특정 장내 미생물 군집의 마커일 수도 있습니다.36 증거 에 따르면 장내 박테리아 군집이 다이드제인의 대사에서 에쿠올을 생성합니다.실험 모델에서 다이드제인을 에쿠올로 전환하는 것으로 나타난 장내 박테리아 균주에는 Enterococcus faecium EPI1 , Finegoldia magna EPI3 , Lactobacillus mucosae EPI2 및 알려지지 않은 Veillonella sp.37 , 38 , 39 가 있습니다 . 또한 증거에 따르면 "에쿠올 생산자"가 되는 것이 순환 인슐린 유사 성장 인자-I 수치를 낮추는 것과 관련이 있을 수 있으며, 40 이는 대장암 위험과 양의 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 41 전반적으로, 현재 연구에서 관찰된 에쿠올과 대장암 사이의 역상관은 그럴듯한 생물학적 메커니즘에 의해 뒷받침되지만, 추가적인 전향적 연구를 통한 검증이 필요합니다.

우리가 아는 한, 이 연구는 호모바닐산 수치가 높을수록 대장암 위험이 더 크다는 것을 관찰한 최초의 연구였습니다. 이 관계는 성별, 추적 기간 및 기타 대장암 위험 요인 계층에 따라 일관되었습니다. 호모바닐산은 3,4-디하이드록시페닐아세트산의 O-메틸화에서 형성되며, 이는 퀘르세틴과 같은 다른 폴리페놀의 대장 미생물 대사 또는 도파민 대사에서 유래합니다. 42 우리 연구에서 호모바닐산과 3,4-디하이드록시페닐아세트산은 적당히 상관관계가 있었고( r  = 0.59), 3,4-디하이드록시페닐아세트산 수치에 대한 다변량 모델을 조정해도 호모바닐산과 대장암 연관성은 변하지 않았습니다. 호모바닐산이 대장암 발병에 미치는 영향에 대한 실험 데이터는 부족하지만 호모바닐산이 도파민 관련 대사의 마커일 가능성이 있습니다. 도파민 수용체는 위장관 전체에서 확인되었으며, 인간 대장암 조직은 정상 조직보다 도파민 농도가 3~10배 낮은 것으로 나타났습니다. 43 또한 실험적 증거에 따르면 도파민은 종양 신생혈관생성을 조절하고 전임상 모델에서 대장암 세포주의 성장을 억제합니다. 44 진단 전 도파민 수치와 대장암 위험에 대한 역학적 조사는 수행되지 않았습니다. 또한 건강한 개인과 대장암 환자에서 호모바닐산과 도파민의 혈장 농도가 어떻게 연관되어 있는지는 알 수 없습니다. 호모바닐산과 대장암 사이에서 관찰된 긍정적인 관계를 뒷받침하기 위해 추가적인 전향적 연구가 필요합니다. 이러한 조사에서는 순환 도파민 수치도 측정하여 도파민과 그 부산물의 분해가 대장암 발병과 어떻게 관련이 있는지 더 잘 이해해야 합니다.

이 연구의 강점으로는 식단에서 발견되는 모든 주요 계열에 걸쳐 35가지 폴리페놀의 사전 진단 농도를 동시에 정량화할 수 있는 새롭게 개발된 분석 방법을 적용한 것이 있습니다. 폴리페놀의 혈장 농도를 직접 측정하면 모든 가능한 출처 또는 전구체를 포착하고 설문지 기반 데이터 수집에 내재된 잠재적 편향을 피할 수 있습니다. 이 연구의 추가 강점으로는 대규모 표본 크기, 잘 특성화되어 폴리페놀과 대장암 관계를 혼동시킬 수 있는 다른 위험 요소를 통제할 수 있었던 9개 유럽 국가의 참여자들의 다양한 라이프스타일이 있습니다. 45 그럼에도 불구하고 모든 관찰 역학 연구에서 그렇듯이 잔류 혼동 요인이 관찰된 관계에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없습니다. 한계점은 대부분 폴리페놀이 혈장에서 비교적 짧은 반감기를 나타내어 출처를 정기적으로 섭취하지 않는 한 화합물에 따라 중간에서 높은 개인 내 변동성이 발생한다는 것입니다. 1 , 46 기준선의 단일 혈장 샘플은 관찰된 관계를 평가하는 데 사용되었으며, 이는 순환 폴리페놀 수치의 개인 내 변동이 설명되지 않았음을 의미하며, 이는 관찰된 위험 추정치의 약화를 초래했을 수 있습니다. 46

결론적으로, 35가지 폴리페놀의 순환 농도를 측정한 이 전향적 분석에서 에쿠올 수치는 대장암 발병과 역으로 연관되었고, 호모바닐산 수치는 양의 상관관계를 보였습니다. 에쿠올과 호모바닐산과 대장암 간의 관계에 대한 추가 연구가 필요하지만, 이러한 새로운 발견은 이러한 폴리페놀의 순환 수치가 대장암 발병에 대한 폴리페놀의 직접적인 영향을 나타낼 수도 있고 대장 종양 형성과 관련된 특정 경로나 표현형을 나타낼 수도 있음을 시사합니다.


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