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이전의 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 비타민 D를 합성하고 대사하는 효소는 마그네슘에 의존합니다. 최근 관찰 연구에 따르면 마그네슘 섭취는 비타민 D 상태와 사망 위험과 관련하여 비타민 D와 유의하게 상호 작용하는 것으로 나타났습니다. NHANES에 따르면 미국 성인의 79%가 마그네슘의 권장 식이 허용량을 충족하지 못합니다.
목표
본 연구의 목적은 마그네슘 보충이 기준 25-하이드록시비타민 D[25(OH)D] 농도에 따라 비타민 D 대사에 차별적으로 영향을 미친다는 가설을 검정하는 것이었습니다.
행동 양식
이 연구는 40~85세의 180명의 참여자를 대상으로 했으며, National Cancer Institute에서 독립적으로 자금을 지원한 보조 연구로, 250명의 참여자를 등록한 Personalized Prevention of Colorectal Cancer Trial(PPCCT)에 포함되어 있습니다. PPCCT는 Vanderbilt University Medical Center에서 실시한 이중 맹검 2 × 2 요인 무작위 대조 시험입니다. 마그네슘과 위약의 복용량은 기준 식이 섭취량을 기준으로 맞춤화되었습니다. 피험자는 순열 블록 무작위화 알고리즘을 사용하여 무작위로 치료에 배정되었습니다. 혈장 25-하이드록시비타민 D 3 [25(OH)D 3 ], 25-하이드록시비타민 D 2 [25(OH)D 2 ], 1,25-디하이드록시비타민 D 3 , 1,25-디하이드록시비타민 D 2 및 24,25-디하이드록시비타민 D 3 [24,25(OH) 2 D 3 ]의 변화는 액체크로마토그래피-질량분석법을 통해 측정되었습니다.
결과
마그네슘 치료와 25(OH)D3, 25(OH)D2, 24,25(OH)2D3의 혈장 농도 사이의 관계는 25 ( OH ) D 의 기준 농도에 따라 유의하게 달랐으며, 유의한 상호작용은 Bonferroni 보정 이후에도 지속되었습니다. 마그네슘 보충은 기준 25(OH)D 농도가 30 ng/mL에 가까울 때 25(OH)D3 농도를 증가시켰지만 , 기준 25 (OH)D가 더 높을 때(∼30에서 50 ng/mL)에는 감소시켰습니다. 기준 25(OH)D 농도가 50 ng/mL일 때 마그네슘 치료는 24,25(OH) 2D3 농도 에 유의한 영향을 미쳤지 만 30 ng/mL에서는 그렇지 않았습니다. 반면에 마그네슘 치료는 기준 25(OH)D가 증가함에 따라 25(OH)D2를 증가시켰 습니다 .
소개
역학 연구와 무작위 시험은 뼈 골절( 1 )과 대장선종 재발( 3 ), 대장암 발생률( 4 ), 총 암 발생률( 5 , 6 ), 심혈관 질환( CVD)( 7 )과 같은 골외 만성 질환 에서 비타민 D 의 역할에 대해 일관 되지 않은 결과를 낳았습니다 . 암 과 CVD의 주요 결과로 비타민 D 보충을 테스트하는 대규모 무작위 시험이 진행 중입니다( 2 , 8 ). 놀라운 관찰 결과 중 하나는 순환 25-하이드록시비타민 D [25(OH)D] 농도의 개인 간 이질성의 상당 부분이 설명되지 않는다는 것입니다( 9 ).
2015년 식이 지침 자문 위원회는 마그네슘이 추정 평균 필요량에 비해 과소 섭취되고 있으며 미국 인구의 부족 영양소 중 하나라고 결정했습니다( 10 ). NHANES에 따르면 미국 성인의 79%가 권장 식이 허용량인 마그네슘을 충족하지 못합니다( 11 ). 1,25-디하이드록시비타민 D[1,25(OH) 2D ] 감소와 부갑상선 반응 장애( 13 ) 가 특징인 "마그네슘 의존성 비타민 D 저항성 구루병"( 12 ) 환자의 경우 , ≤600,000 IU 비타민 D만을 근육 내 주입해도 비타민 D 결핍의 생화학적 측정치가 개선되지 않았습니다. 그러나 마그네슘 보충은 비타민 D 치료에 대한 저항성을 상당히 역전시켰습니다( 12–14 ). 또한, 우리는 일반 미국 인구를 대상으로 한 관찰 연구를 통해 마그네슘 섭취가 비타민 D 상태에 영향을 미치는 비타민 D 섭취와 유의하게 상호 작용하고, 순환 25(OH)D와도 상호 작용하여 CVD 사망률과 대장암 사망률을 높이는 것으로 보고했습니다( 15 ). 마그네슘과 비타민 D 간의 잠재적인 상호 작용은 핀란드 코호트 연구( 16 )와 마우스 모델을 사용한 연구( 17 ) 를 포함한 후속 연구 2건에 의해 뒷받침되었습니다 .
이전 연구에 따르면 마그네슘 상태가 시토크롬 P450(CYP) 효소 농도에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다( 18 ). 시토크롬 P450 효소에는 비타민 D 활성화 효소[예: 25-하이드록실화효소(예: CYP2R1) 및 1α-하이드록실화효소(예: CYP27B1)]뿐만 아니라 비타민 D 비활성화 효소[예: 24-하이드록실화효소(예: CYP24A1 및 CYP3A4)]도 포함됩니다. 25-하이드록실화효소는 간에서 비타민 D3 또는 비타민 D2로부터 25(OH)D를 합성한 다음 1α- 하이드 록실화효소는 신장에서 25(OH)D로부터 활성 1,25(OH ) 2D 를 합성합니다 . 24-하이드록실라제는 25(OH)D와 1,25(OH) 2D 를 모두 비활성 형태인 24,25-디하이드록시비타민 D와 1,24,25-트리하이드록시비타민 D로 대사합니다. 마지막으로 CYP3A4( 19 )는 24,25-디하이드록시비타민 D와 1,24,25-트리하이드록시비타민 D( 20 )를 분해합니다.그림 1). 시험관 내 및 생체 내 연구에서 1α-하이드록실화효소와 24-하이드록실화효소가 마그네슘에 의존한다는 사실이 밝혀졌습니다( 21 , 22 ).
이러한 관찰을 바탕으로, 우리는 마그네슘 보충이 비타민 D 합성 및 대사의 바이오마커에 영향을 미치는 기준 순환 25(OH)D 농도와 상호 작용한다고 가설을 세웠습니다. 다시 말해, 우리는 마그네슘 보충이 기준 순환 25(OH)D 농도에 따라 비타민 D 합성 및 대사와 다른 관계를 가진다고 가설을 세웠습니다. 이 가설을 검증하기 위해, 우리는 250명의 참가자를 대상으로 마그네슘 보충과 대장암 발생의 연관성을 검증하는 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 대조 시험( 23 )인 Personalized Prevention of Colorectal Cancer Trial(PPCCT) 내에서 보조 연구를 수행했습니다.
행동 양식
참가자와 무작위화
이것은 미국 국립 암 연구소(NCI)에서 자금을 지원한 보조 연구( clinicaltrials.gov 에 NCT03265483 으로 등록됨 )로, 부모 연구인 PPCCT( clinicaltrials.gov 에 NCT01105169 로 등록됨 )에 중첩되어 있습니다. PPCCT는 테네시주 내슈빌에 있는 Vanderbilt University Medical Center에서 실시한 이중 맹검 2 × 2 요인 무작위 대조 시험( 23 )입니다. Vanderbilt Survey Research Shared Resource에서 참가자를 등록했습니다. PPCCT의 주요 연구자 중 한 명인 Chang Yu가 수정된 R 프로그램을 사용하여 무작위 배정 일정을 생성했습니다. 무작위 배정 절차는 2명 또는 4명의 무작위 블록을 사용하여 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 하위 패밀리 M, 멤버 7( TRPM7 ) 유전자형인 GG, GA, AA로 정의된 3개 계층 내에서 2개의 치료군(마그네슘 치료 또는 위약)에 1:1 비율로 피험자를 배정했습니다. 적격 피험자는 순차적으로 등록되었고 무작위 배정 일정에 따라 마그네슘 치료 또는 위약을 받도록 순차적으로 배정되었습니다. 참가자, 연구 조사자 및 직원은 모두 배정된 개입에 대해 알지 못했습니다. 이 맹검은 Vanderbilt Investigational Drug Service를 통해 시행되었습니다. Drug Service의 연구 약사는 무작위 배정 일정을 유지했으며 실제 개입을 알고 있는 유일한 사람이었습니다. 총 265명의 참가자가 무작위로 배정되어 마그네슘 치료군 또는 위약군에 배정되었습니다. 이들 중 15명은 마그네슘 치료군 또는 위약을 복용하기 전에 동의를 철회했습니다. 따라서 250명의 참가자가 무작위로 배정되어 치료를 시작했습니다. 그 중 239명이 시험을 완료했고, 나머지 11명의 참가자는 연구의 일부만 마치고 철회했습니다(참조).그림 2). 우리는 2011년 3월 21일에 첫 번째 참가자를 모집하였고, PPCCT의 1차 모집 목표를 달성했기 때문에 2016년 1월 27일에 모집을 완료했습니다.
PPCCT의 주요 목적은 마그네슘 보충과 마그네슘 -TRPM7 유전자형 상호작용이 대장 점막에서 바이오마커(예: TRPM7, 혼합 계통 키나제 도메인 유사 의사키나제(MLKL), Ki67:Bax, Ki67:말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소 dUTP 닉 엔드 라벨링(TUNEL), 사이클로옥시게나제-2)의 발현에 미치는 영향을 조사하는 것이었습니다. PPCCT의 이차 결과에는 혈청 마그네슘, 신체 마그네슘 상태, C-반응성 단백질, 25(OH)D 및 프로스타글란딘 E2 대사체의 소변 배설이 포함되었습니다. PPCCT에서 우리는 ELISA 기반 접근법을 사용하여 총 25(OH)D를 측정하기로 제안했습니다. 그러나 2013년에 발표된 관찰 연구( 15 )에서 마그네슘-비타민 D 상호작용에 대한 새로운 발견을 한 후, 우리는 보조 연구에 대한 별도의 연구비 신청서를 NCI에 제출했습니다. 우리는 보조 연구에서 5가지 비타민 D 대사체를 측정하기로 제안했습니다. 이 보조 연구의 분석은 여기에 보고됩니다.
참가자는 40~85세로 Vanderbilt 환자 소스에서 다음과 같이 모집되었습니다. 1 ) 1998년~2014년 사이에 선종이나 과형성 폴립이 진단된 236명 또는 2 ) 대장암 위험이 높은 14개의 폴립이 없는 개인. 모든 참가자는 칼슘 섭취량이 ≥700mg/d에서 <2000mg/d였으며, 24시간 식이 회상을 통해 측정한 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율이 >2.6이었습니다. 제외 기준 목록은 다음과 같습니다. 대장절제술, 염증성 장 질환, 장기 이식, 비흑색종 피부암 이외의 암, 위 우회 수술, 만성 신장 질환(사구체 여과율 <50mL · 분 –1 · 1.73m –2 ), 간경변, 만성 허혈성 심장 질환, 설사, 1형 당뇨병 및 뇌하수체 왜소증. 현재 탄산리튬 치료, 혈액 항응고제, 디곡신 및 감초를 사용하고 있으며, 연락처 정보 및 정보 동의 없이 치료를 받고 있습니다.
독립적인 NCI 프로젝트에서 자금을 지원한 현재 연구에서는 2015년 10월까지 PPCCT 연구를 완료한 180명의 참여자가 선정되었습니다. 여기에는 여성 90명과 남성 90명(치료군 참여자 87명, 위약군 참여자 93명)이 포함되었습니다. 부모 PPCCT는 여전히 1차 결과에 대해 맹검화되어 있었습니다. 따라서 연구팀 외부의 맹검화되지 않은 독립적인 통계학자가 현재 보고서의 모든 통계 분석을 수행했습니다.
개입 및 정밀 기반 투여 전략
PPCCT 기준선에서 모든 참가자를 대상으로 24시간 식이 회상을 두 번 실시했습니다. 칼슘과 마그네슘의 기준 섭취량과 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율을 기준으로 각 참가자에게 여러 이전 연구에서 제안한 대로 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율을 약 2.3으로 줄이는 맞춤형 마그네슘 보충제 복용량을 할당했습니다( 23–27 ). 24시간 회상에서 기록된 평균 섭취량은 칼슘과 마그네슘의 기준 섭취량과 칼슘 대 마그네슘 비율을 추정하는 데 사용되었습니다. 미세결정 셀룰로스의 위약은 마그네슘 캡슐과 동일하게 보이도록 만들어졌습니다. 젤라틴으로 만든 캡슐은 조제 지침에 따라 USP 797 조건에 따라 Vanderbilt Investigational Pharmacy 직원이 채웠습니다. 개입 기간은 12주로 설계되었습니다. Investigational Drug Service의 Vanderbilt 임상 약사가 캡슐을 분배했습니다.
개입 기간 동안 모든 참가자를 대상으로 24시간 식이 회상을 추가로 4회 실시했으며, 1~6주 동안 2회, 6~12주 동안 2회를 실시했습니다. 참가자는 3회의 진료 방문(1주, 6주, 12주)을 예약했습니다. 참가자의 약물 및 영양 보충제 사용에 대한 정보와 건강 및 식단에 대한 기타 정보는 매 진료 방문 시 수집했습니다. 혈액 샘플은 매 진료 방문 시 수집하여 처리했습니다. 인체 측정치(체중, 키, 허리 및 엉덩이 둘레)는 매 진료 방문 시 최소 2회 측정했습니다.
비타민 D 대사체 분석 및 신장 기능
각 진료 방문 시 참가자가 ≥8시간 동안 금식한 후 전완 정맥에서 혈액을 채취했습니다. 혈청과 혈장은 모두 생화학 분석 전에 -80°C에서 빠르게 냉각 및 동결했습니다. 배치 효과로 인한 잠재적 오류를 최소화하기 위해 샘플을 치료군 참가자의 사전 및 사후 샘플 ≥1쌍과 위약군 참가자의 사전 및 사후 샘플 ≥1쌍을 포함하는 세트로 무작위로 구성했습니다. 샘플은 건조 얼음에 담아 하룻밤 동안 AAF 실험실로 배송했습니다. 이 비타민 D 대사체 분석은 DEQAS(비타민 D 외부 품질 평가 체계) 및 미국 국립 표준 기술 연구소(NIST)가 조직한 품질 보증 프로그램에 참여하여 검증되었습니다. 현재 연구에서 혈장 샘플은 이전에 설명한 대로 사용되었습니다( 28 ). 배치 간 변동성을 제어하기 위해 각 세트의 샘플을 동일한 실험실에서 분석했습니다. 품질 관리 샘플 풀을 분석할 각 배치의 샘플에 추가했습니다. 편견을 제거하기 위해 실험실 직원은 샘플의 상태(치료군, 위약군 또는 품질 관리군)에 대해 알지 못했습니다.
1,25-디하이드록시비타민 D 2 [1,25(OH) 2 D 2 ] 및 1,25-디하이드록시비타민 D 3 [1,25(OH) 2 D 3 ]는 제조업체의 프로토콜에 따라 ALPCO(뉴햄프셔주 세일럼에 있는 실험실 장비 공급업체) 면역 추출 키트를 사용하여 혈장에서 추출했습니다. 간단히 말해서, 550 µL 혈장을 1.5mL 마이크로 원심분리관에서 13,500 × g 에서 10분 동안 원심분리했습니다. 다음으로, 맑은 혈장 상층액 500 µL를 10 µL 내부 표준 용액[메탄올에 1,25(OH) 2 D 3 -d3 10 ng/mL]이 들어 있는 ImmunoTube로 옮겼습니다. 그런 다음 ImmunoTube를 캡핑하고 회전기에 올려놓고 실온에서 1시간 동안 혼합 회전(끝을 뒤집어서 회전)했습니다. 회전 혼합 후, 튜브를 13- × 75-mm 시험관에 넣고 600 × g 에서 1분간 원심 분리한 다음, 튜브의 덮개와 출구를 제거하고, 액체를 제거하기 위해 600 × g 에서 2분간 더 원심 분리했습니다. 그런 다음 ImmunoTube를 500 µL WASHSOL로 3번 세척한 다음, 250 µL ELUREAG로 분석 항목을 용출했습니다. 용출액을 수집하여 질소 흐름 하에 건조했습니다. 유도체화 반응은 건조된 샘플에 50 µL 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온(PTAD) 용액(무수 아세토니트릴에 0.5 mg/mL)을 첨가하고 10초 동안 2000 rpm으로 수동으로 볼텍스에서 혼합하여 수행했습니다. 그런 다음 바이알을 캡핑하고 실온에서 1시간 동안 배양했습니다. 50 µL의 탈이온수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성된 혼합물을 HPLC 인서트로 옮겨 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS)으로 분석했습니다.
25-하이드록시비타민 D 2 [25(OH)D 2 ], 25-하이드록시비타민 D 3 , 및 24,25-디하이드록시비타민 D 3 [24,25(OH) 2 D 3 ]는 액체-액체 추출법을 통해 혈장에서 추출되었습니다. 간단히 말해서, 100 µL 혈장을 100 µL 내부 표준 용액인 25-하이드록시비타민 D 3 - d 6 (260 ng/mL, 메탄올)과 부드럽게 혼합한 다음, 실온에서 15분 동안 배양했습니다. 그런 다음, 혼합물을 1 mL 헥산과 함께 1750 rpm에서 5분 동안 보텍스로 혼합하여 추출한 다음, 1037 
g 에서 5분 동안 원심분리하여 두 층을 분리했습니다. 위 층을 질소 흐름 하에 완전히 건조시키고 위에서 설명한 대로 PTAD로 처리한 다음, LCMS 분석을 했습니다. 건조된 샘플에 50 µL PTAD 용액을 첨가하고, 10초 동안 2000 rpm에서 수동으로 와류 혼합했습니다. 그런 다음 바이알을 뚜껑을 덮고 실온에서 1시간 동안 배양했습니다. 50 µL 탈이온수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성된 혼합물을 HPLC 인서트로 옮겨 LCMS 분석을 실시했습니다.
LCMS는 Q Exactive Orbitrap 질량 분석기 및 CTC PAL 자동 샘플러(모두 Thermo Fisher에서 제공)와 결합된 모델 Accela ultra HPLC 시스템을 사용하여 수행했습니다. 25(OH)D 및 24,25(OH)2D3의 경우 위 혼합물 25 µL 와 1,25 ( OH) 2D 의 경우 40 µL 를 프리컬럼 필터(0.2 µm; Thermo Fisher)가 있는 Agilent SB C18 컬럼(50 × 2.1 mm, 1.8 µm; Agilent)에 주입했습니다. 다음과 같이 H2O(A)에 0.1% 포름산, 아세토니트릴(B)에 0.1% 포름산을 사용하여 300 µL/분의 유속 에서 기울기 용출을 수행했습니다. 60% A에서 20% A까지 0~10.0분 선형 기울기; 1분간 동일한 비율을 유지한 다음, 첫 번째 라인 조건으로 돌아가 5분간 평형을 유지합니다. 평형을 포함한 총 HPLC 시간은 15분이었습니다. 질량 분석은 다음 조건에서 양성 전기 분무 타겟 SIM 모드에서 수행되었습니다. (+) 전기 분무 이온화(ESI) 분무 전압 4.5 kV, 모세관 전달 온도 350°C, 가열 전기 분무 이온화(HESI) 히터 온도 350°C, 덮개 가스 유량 30단위, 보조 가스 5단위, 소스 내 충돌 유도 해리(CID) 5 eV. 모든 분석 항목의 정량화는 계산된 정확한 질량의 5 ppm 이내에서 Xcalibur 소프트웨어로 수행되었습니다. {[M + H] + : 25(OH)D 2 = 570.36920; 25(OH)D 3 = 558.36902; 25(OH)D3 - d6 = 564.40668; 24,25(OH) 2D3 = 574.36393 }, 이들 분석물의 검출 한계는 2–22 pg/mL {[M + H] + : 1,25(OH)2D3 = 574.36393 ; 1,25(OH) 2D3 - d3 = 577.38276; 1,25(OH) 2D2 = 586.39393 } , 이들 분석물의 검출 한계는 1 pg/ mL 이었습니다. 이전 연구(29)와 일치하게 , 참가자 의 96.7%가 1,25(OH) 2D2 의 검출 불가 농도를 가지고 있음 을 발견했습니다 . 배치 내 변화 에 대한 CV는 1,25(OH)2D3, 25(OH)D2, 25(OH)D3 및 24,25(OH)2D3에 대해 각각 5.58, 7.24, 7.74 및 9.38이었습니다. 배치 간 변화에 대한 해당 CV 는 각각 5.57 , 7.34 , 5.31 및 2.72 였습니다. NIST에서 할당한 값이 24.1 및 28.3 ng/mL일 때 25(OH) D3 의 농도는 각각 26.8 및 28.7 ng/mL이었습니다.
혈청 크레아티닌은 Cobas Mira Plus 임상 자동 분석기와 Randox Laboratories의 키트를 사용하여 동역학적 알칼리 피크레이트 방법으로 측정했습니다. CV는 <6%였습니다. 혈청 크레아티닌을 기반으로 한 추정 사구체 여과율(eGFR)은 수정된 4변수 신장 질환 식단 수정 연구 방정식( 30 )을 사용하여 얻었습니다.
통계 분석
3개의 이전 임상 연구( 12-14 ) 를 기반으로 , 우리는 마그네슘-비타민 D 상호 작용을 감지하기 위해 80%의 파워를 얻으려면 팔당 12명만 필요하다고 추정했습니다. 그러나 이전 임상 연구는 심각한 마그네슘 결핍이 있는 사람들을 대상으로 수행된 반면, 우리의 무작위 시험은 마그네슘 결핍 위험이 있는 사람들을 대상으로 수행되었습니다. 보수적으로, 우리는 또한 이전 보고서에서 사용된 NHANES 데이터를 기반으로 파워 추정을 수행했습니다. NHANES는 일반 미국 인구를 대상으로 수행되므로, 파워를 추정하기 위해 비타민 D와 마그네슘의 낮은 섭취량을 정의하기 위해 매우 낮은 차단점을 선택했습니다. 우리는 우리의 파워 추정이 25(OH)D에 대한 태양 노출의 영향을 고려할 수 없다는 것을 알고 있습니다.
NHANES( 15 )의 이전 데이터에 따르면 일일 비타민 D 섭취량이 낮은(≤40 IU) 대상자의 경우 혈청 25(OH)D가 일일 마그네슘 섭취량이 높은(>420mg) 경우 20.0±9.2ng/mL(평균±SD)인 반면 일일 마그네슘 섭취량이 낮은(≤225mg) 경우 17.9±8.8ng/mL이었습니다. 반면 비타민 D 섭취량이 높은(>1000 IU) 대상자의 경우 혈청 25(OH)D가 마그네슘 섭취량이 높은 경우 27.3±7.8ng/mL인 반면 마그네슘 섭취량이 낮은 경우 18.7±15.7ng/mL이었습니다. 혈청 25(OH)D의 SD를 8 ng/mL로 가정할 때, 마그네슘 치료를 받은 피험자가 90명, 위약군에 90명인 경우 기저 25(OH)D 농도가 낮은 피험자와 기저 25(OH)D 농도가 높은 피험자 간 마그네슘 보충제 섭취 효과에서 7 ng/mL의 차이를 검출할 수 있는 검정력은 83.2%이며, t 검정을 기준으로 한 양측 제1종 오차율은 0.05입니다.
연속 변수(평균 ± SD, 중앙값 및 IQR)와 범주형 변수(개수 및 백분율)에 대한 요약 통계는 무작위로 할당된 2개 군에 대해 보고되었습니다. Wilcoxon 순위 합계 검정은 연속 변수에 대한 2개 군(마그네슘 치료 또는 위약) 간에 치료 전 값이 다른지 평가하기 위해 수행되었습니다. Pearson 카이 제곱 검정은 치료 군 간의 범주형 변수를 비교하기 위해 수행되었습니다. 일반 선형 회귀 모델은 나이, 성별, 기준 eGFR, BMI, 25(OH)D 및 기타 비타민 D 대사체와 기준 샘플 수집 시즌을 조정하여 마그네슘 치료와 비타민 D 대사체의 연관성을 조사하기 위해 적합되었습니다. 우리는 3개의 매듭이 있는 제한된 3차 회귀 스플라인을 사용하여 기준 비타민 D 대사체에 대한 선형 관계와 다른 연속 변수에 대한 매끄러운 관계를 가정했습니다(매듭 위치는 샘플 분위수의 5%, 50% 및 95%에서 선택됨). 치료와 기준 25(OH)D 간의 상호 작용도 모델에 포함되었습니다. 25(OH)D 2 분석에서 모델을 적절하게 맞추기 위해 로그 변환을 수행했습니다 . 25(OH)D 2 의 폴드 변화는 다음에 표시됩니다 .그림 3그리고 표 1. 우리는 흡연 및 음주 상태에 대한 추가 조정을 통해 분석을 수행했지만 결과가 크게 바뀌지 않았음을 발견했으며, 따라서 이러한 조정 없이 모델을 제시합니다. 데이터 분석은 R 3.3.0 소프트웨어( https://www.r-project.org/ )를 사용했습니다.
결과
부모 연구(PPCCT)에서 250명의 참가자를 마그네슘 치료군 또는 위약군에 배정하여 치료를 시작했습니다. 치료가 시작된 후, 250명의 참가자 중 11명이 시험에서 철수했습니다. 6명의 철수는 자체 보고된 부작용으로 인해 발생했으며, 그 중 4명은 치료군에서, 2명은 위약군에서 발생했습니다. 주목할 점은 나머지 5명은 시간이나 관심이 부족하여 철수했다는 것입니다.
마그네슘 치료군의 참여자들은 나이, 성별, BMI, eGFR, TRPM7 유전자형, 흡연 상태, 음주 상태, 신체 활동 상태, 교육 성취도, 인종, 기준 혈액 샘플을 채취한 계절 또는 25(OH)D, 25(OH)D 3 , 25(OH)D 2 , 1,25(OH) 2 D 3 , 24,25(OH) 2 D 3 를 포함한 비타민 D 대사체 농도에 대한 평균이나 분포 와 관련하여 위약군의 참여자들과 유의미한 차이가 없었습니다. 위약군과 마그네슘 치료군의 기준 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율은 비슷했지만, 치료군의 기준 마그네슘 섭취량이 더 높았습니다(표 2). 그러나 나이, 성별, BMI, eGFR은 비타민 D 상태에 미치는 중요한 영향으로 인해 후속 분석에서 여전히 조정되었습니다. 개인화된 마그네슘 보충의 평균 일일 복용량은 205.52mg이었고 범위는 77.25~389.55mg이었습니다. 위약군과 치료군 모두 치료 요법 준수도가 매우 높았습니다(캡슐 수에 따른 평균 ± SD 값은 각각 97.3% ± 4.4% 및 97.5% ± 3.9%였습니다. 두 군 간의 차이에 대한 P = 0.83). 마그네슘과 위약 보충제를 투여한 후 치료군과 위약군의 평균 ± 표준편차 칼슘 대 마그네슘 비율은 기준선에서 수행한 24시간 식이 회상을 기준으로 각각 2.27 ± 0.13과 3.84 ± 1.43이었고(군 간 차이에 대한 P < 0.001), 시험의 12주 기간 동안 수행한 4번의 24시간 식이 회상을 기준으로 각각 2.13 ± 0.68과 3.50 ± 1.31로 안정적으로 유지되었습니다(군 간 차이에 대한 P < 0.001).
마그네슘 치료와 25(OH) D3 혈장 농도 ( 상호 작용에 대해 P = 0.001 ), 25(OH)D2 ( 상호 작용에 대해 P = 0.009), 24,25(OH) 2D3 ( 상호 작용에 대해 P < 0.0001)의 관계 는 25(OH)D의 기준 혈장 농도에 따라 유의하게 달랐습니다. 상호작용은 Bonferroni 보정 후 통계적으로 유의했습니다. 그러나 마그네슘 치료는 1,25(OH)2D3 농도를 변화시키는 데 있어 기준 25(OH)D와 유의하게 상호 작용하지 않았습니다 ( 상호 작용 에 대해 P = 0.25, 보충 그림 1 참조 ).
기준선 25(OH)D가 ∼30–50 ng/mL로 더 높았을 때 마그네슘 치료는 25(OH)D3를 감소시켰 습니다 .그림 3A). 기준 25(OH)D 농도가 50ng/mL일 때, 마그네슘 치료는 위약군과 비교하여 25(OH)D3 농도를 상당히 감소시켰으며 , 추정 평균(95% CI) 차이는 -6.87(-11.30, -2.45)이었습니다.표 1). 기준선 25(OH)D가 30 ng/mg일 때(20 ng/mg일 때는 아님) 마그네슘 치료는 위약군과 비교하여 25(OH)D3 농도를 상당히 증가시켰으며 추정 평균(95% CI) 차이는 2.79(0.25, 5.34)였습니다.표 1). 마그네슘 치료와 24,25(OH) 2D3 의 연관성은 기준선 25(OH)D가 30~50ng/mL로 더 높았을 때만 25(OH)D3 에 대해 관찰된 패턴과 유사했습니다 .그림 3B). 50 ng/mL의 보충으로 24,25(OH) 2 D 3 의 상당한 감소가 관찰되었지만 다른 농도에서는 치료 효과의 징후가 없었습니다.표 1). 따라서 마그네슘 보충이 낮은 농도에서 비타민 D 대사물 농도[즉, 25(OH)D 3 및 24,25(OH) 2 D 3 ]를 증가시킨다는 일관된 증거는 없었습니다. 반면, 마그네슘 치료는 기준 25(OH)D가 지속적으로 증가함에 따라 25(OH) D 2 농도를 증가시켰습니다(그림 3C). 마그네슘 치료는 기준 25(OH)D 농도 50ng/mL에서 위약과 비교하여 25(OH )D 2 가 8.39배(95% CI: 2.38-, 29.63배) 유의미하게 증가했습니다.표 1).
논의
우리는 마그네슘 보충이 25(OH)D의 기준 혈장 농도와 상호 작용하여 25(OH)D3, 25(OH)D2 및 24,25(OH)2D3 농도에 영향을 미치는 것을 발견했습니다 . 우리 는 25 ( OH ) D 농도가 >30 ng/mL일 때, 특히 50 ng/mL에서 마그네슘 보충이 25(OH)D3 및 24,25(OH)2D3를 감소시키는 것을 발견 했습니다 . 이러한 발견 은 새로운 것입니다. 그러나 마그네슘 보충이 낮은 농도에서 비타민 D 대사물 농도[즉, 25(OH)D3 및 24,25(OH)2D3]를 증가시킨다는 일관된 증거 는 없었 습니다 . 25(OH) D 농도가 30 ng/mL일 때 마그네슘 보충은 25(OH)D3를 증가시켰지만 20 ng/mL일 때는 증가시키지 않았고, 반면 마그네슘 보충은 24,25(OH) 2D3 를 증가시키지 않았습니다 . 또한, 마그네슘 결합 패턴이 25(OH)D2와 25(OH)D3에 따라 다르다는 것을 발견 했습니다 .
시험관 내 및 생체 내 연구 모두에서 마그네슘 결핍이 25(OH)D와 1,25(OH) 2D 를 각각 합성하고 대사하는 1α-하이드록실화효소(즉, CYP27B1)와 24-하이드록실화효소(즉, CYP24A1)에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다( 21 , 22 ). 1,25(OH) 2D 감소 와 부갑상선 호르몬 반응 장애( 13 ) 로 이어지는 마그네슘 결핍은 "마그네슘 의존성 비타민 D 저항성 구루병"( 12 ) 과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다 . 그러나 마그네슘 보충은 비타민 D 치료 저항성을 상당히 역전시켰습니다( 12–15 ). 이러한 초기 연구는 심각한 임상적 마그네슘 결핍이 있는 환자를 대상으로 실시한 사례 보고 또는 소규모의 무작위화되지 않은 위약 대조 임상 연구였습니다. 이번 연구는 마그네슘 결핍의 임상적 증상이 거의 없는 개인을 대상으로 실시되었습니다(즉, 참가자 1명만 혈청 마그네슘 <1.7mg/dL). 이 집단에서 우리는 마그네슘 보충이 혈장 1,25(OH)2D3 농도에 영향을 미치는 기준 혈장 25(OH)D와 상호 작용하지 않는다는 것을 발견했습니다 . 그러나 우리는 마그네슘 보충이 환자의 기준 혈장 25(OH)D 농도에 따라 혈장 25(OH)D3 농도를 유의하게 변화시킨다는 것을 발견했습니다. 이러한 결과는 미국 일반 인구에서 수행된 연구에 의해 뒷받침됩니다( 15 ) . 그 연구에서 우리는 마그네슘 섭취가 NHANES 2001-2006에서 비타민 D 결핍 및 불충분 위험과 관련하여 비타민 D 섭취와 유의하게 상호 작용한다고 보고했습니다( 15 ). 그러나 이 이전 관찰 연구는 단면 연구였고 25(OH)D2 및 24,25(OH) 2D3 대사 산물 은 측정되지 않았습니다.
따라서 현재 연구의 결과는 25(OH) D가 높을 때 마그네슘 보충이 25(OH)D3와 24,25(OH)2D3를 감소시키지만 25(OH)D가 낮을 때 25(OH)D3를 증가시킬 수 있다는 인간 에서의 첫 번째 증거 를 제공 합니다. 정확한 분자 메커니즘은 명확하지 않습니다. 한 가지 가능한 설명은 마그네슘 보충이 비타민 D 활성화 효소(예: CYP27B1 및 CYP2R1)와 비타민 D 비활성화 효소(예: CYP24A1 및 CYP3A4(그림 1)]. 기준선 25(OH)D가 <30 ng/mL일 때, 비타민 D 분해에 대한 CYP3A4의 활성은 제한적입니다. 따라서 마그네슘 보충의 관계는 주로 비타민 D 합성 효소와 관련이 있습니다. 기준선 25(OH)D 농도가 >30 ng/mL일 때, CYP3A4 활성이 상승하기 시작하고 이 활성은 마그네슘 보충으로 더욱 강화되어 24,25(OH)2D3 농도가 상당히 감소합니다 . 또한 , 24,25(OH)2D3의 감소는 25 ( OH ) D3 의 감소보다 더 강한 것으로 보이며 , 이는 25(OH) D3 의 감소가 24,25(OH)2D3 감소에 이차적인 것일 수 있음을 나타냅니다 . 혈장 25 ( OH) D3 에 대한 우리 의 관찰 도 이전 보고와 일치합니다. 우리는 NHANES III 코호트 연구에서 순환 25(OH)D와 총 사망률, 특히 CVD로 인한 사망률 간의 종단적 역상관 관계가 마그네슘 섭취에 의해 수정된다는 것을 발견했습니다( 15 ). 우리의 발견에 따라, 순환 25(OH)D 상태가 낮고 마그네슘 섭취량이 많은 인구에서 수행된 핀란드 코호트 연구에서 총 사망률과 관련하여 마그네슘 섭취와 순환 25(OH)D 간의 경계선상의 유의한 상호 작용이 관찰되었습니다( 16 ). 또 다른 연구에서는 마그네슘 치료가 실험적 만성 신장 질환이 있는 쥐에서 비타민 D 유사체와 혈관 석회화의 연관성을 수정한다는 것을 보여주었습니다( 17 ). 칼슘과 비타민 D의 식이 기준 섭취량에 대한 가장 최근의 의학 연구소 보고서는 여러 코호트 연구에서 혈장 25(OH)D 농도와 사고 CVD 위험 간에 U자형 관계가 발견되었다고 언급했습니다( 7 ). 예를 들어, Framingham Offspring Study에서 혈장 25(OH)D와 사건 CVD 사이에 상당한 역상관 관계가 발견되었지만 혈장 25(OH)D 농도가 30ng/mL를 넘어 증가하면 위험이 추가로 감소하지 않았습니다( 7 , 31 ). 이 발견은 코호트 연구에 대한 2개의 후속 메타분석에 의해 뒷받침되었습니다( 8 , 32 , 33 ). 마찬가지로 247,574명의 참여자를 대상으로 한 최근 대규모 코호트 연구에서 혈장 25(OH)D와 CVD 사망률 사이에 역 J자 모양의 연관성이 발견되었습니다( 34 ). 28ng/mL의 25(OH)D 농도는 CVD 사망률의 가장 낮은 위험과 관련이 있었습니다. 그러나 이러한 연구 중 어느 것도 CVD 위험과 관련하여 비타민 D 상태와 마그네슘 상태 간의 잠재적인 상호 작용을 조사하지 않았습니다. 2015년 식이 지침 자문 위원회는 미국 인구에서 마그네슘 섭취가 부족하다고 결정했습니다( 10 , 11), 현재 연구 결과의 임상적 관련성을 더욱 잘 이해하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.
이 연구에서 우리는 마그네슘 보충이 혈장 25(OH)D2 농도를 증가시킨다는 것을 발견했습니다 . 이전 연구에 따르면 비타민 D 특정 CYP 효소(예: CYP2R1, CYP27B1 및 CYP24A1)는 비타민 D2와 비타민 D3를 구별할 수 없습니다 ( 20 ) . 반면 , 비타민 D 비특정 효소(예: CYP3A4)는 장에서 24-비타민 D2를 24-비타민 D3보다 더 효율적으로 분해할 수 있으며 , 이는 비타민 D2 가 비타민 D3 화합물 에 비해 독성이 낮은 이유를 설명할 수 있습니다 ( 20 ). 우리의 연구 결과에 따르면 마그네슘 보충은 25(OH) D3 의 대사와 분해를 가속화할 뿐만 아니라 혈장 25(OH)D가 높을 때 CYP3A4를 비타민 D2보다 비타민 D3를 선택적으로 분해하도록 전환할 수 있습니다 . 따라서 우리 의 연구 결과는 적절한 마그네슘 상태가 비타민 D 관련 부작용을 잠재적으로 예방할 수 있다는 최초의 증거를 제공합니다. 인간의 저마그네슘혈증은 종종 저칼슘혈증과 동시에 발생합니다( 18 ). 성인을 대상으로 실시한 여러 이전 임상 시험에서 고칼슘 보충이 마그네슘의 소변 배출을 증가시키는 것으로 일관되게 나타났습니다( 35-38 ). 반면 마그네슘 항상성은 주로 신장 재흡수에 의해 조절됩니다. 따라서 습관적인 식단에서 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율이 높은 개인은 마그네슘 결핍 위험이 높습니다. 여러 역학 연구에서 1.7~2.6 사이의 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율은 대장암, CVD로 인한 사망률 및 총 사망률에 대해 칼슘과 마그네슘 섭취가 보호적이기 위해 중요하다고 보고되었습니다( 23-27 ). NHANES 2009-2010 데이터에 따르면 미국 일반 성인 인구 중 76% 이상이 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율이 ≥2.6이었습니다. 현재 무작위 시험에서 기준선에서 모든 참여자의 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율은 ≥2.6이었습니다. 마그네슘 보충의 정밀 기반 투여 전략은 식단의 칼슘 대 마그네슘 비율을 약 2.3으로 줄이는 데 사용되었습니다. 따라서 칼슘 대 마그네슘 비율이 <2.6인 사람들 사이에서 마그네슘 보충이 비타민 D 대사산물에 유사한 변화를 보이는지 또는 다른 마그네슘 투여 전략이 동일한 비타민 D 연관성을 갖는지는 명확하지 않습니다.
현재 연구는 무작위 위약 대조 설계를 포함하여 여러 가지 장점이 있습니다. 나아가 정밀도 기반 설계가 활용되었습니다. 따라서 식단과 보충제에서 섭취하는 마그네슘과 칼슘의 모든 배경 섭취량을 치료 전 2회, 치료 중 4회 측정했으며 각 개인에게 마그네슘 보충의 개인화된 복용 전략을 제공했습니다. 칼슘 대 마그네슘 비율이 안정적으로 유지되는 것을 발견했습니다. 또한 연구 약물에 대한 준수도가 높았고 중도 탈락률이 매우 낮았습니다. 그러나 이 연구에는 몇 가지 약점이 있습니다. 가장 큰 우려 사항은 이것이 독립적인 보조 연구라는 것입니다. 따라서 우리 연구는 상호 작용을 감지하기에 충분히 강력하지 않을 수 있습니다. 우리는 상호 작용 중 3개가 통계적으로 유의미하고 Bonferroni 보정 후에도 유의미한 상태를 유지한다는 것을 발견했습니다. 그러나 마그네슘 보충과 1,25(OH) 2D3 의 기준선 25(OH)D 간의 상호 작용을 감지할 만큼 충분한 통계적 능력이 없었을 가능성을 배제할 수 없습니다 . 또 다른 우려 사항은 기준선 25(OH)D <12 ng/mL인 참여자가 2명에 불과하다는 것입니다. 따라서 기준선에서 명백한 비타민 D 결핍이 있는 사람들 사이에서 마그네슘 보충이 비타민 D 합성과 대사에 어떤 영향을 미치는지 테스트할 힘이 없었습니다. 그러나 기준선에서 명백한 비타민 D 결핍이 있는 이 두 사람을 제거한 후에도 결과는 바뀌지 않았습니다. 따라서 우리 연구는 명백한 비타민 D 결핍이 없는 사람들 사이에서 마그네슘 보충이 비타민 D 상태와 대사에 어떤 영향을 미치는지에 대한 증거만 제공합니다. 기준선에서 24시간 소변 샘플의 마그네슘 농도를 측정하지 않았습니다. 이로 인해 마그네슘 섭취량 측정이 과소평가되었을 수 있습니다. 또한 우리의 결과는 "평균으로의 회귀"로 인한 편향 위험으로 설명될 수 있습니다. 그러나 위약과 비교하여 마그네슘 치료를 투여한 후 25(OH)D 3 , 24,25(OH) 2 D 3 및 25(OH)D 2 농도 변화에서 분명히 다른 패턴을 발견했습니다. 또한 기준선 25(OH)D 3 에 대해 조정했습니다 . 또한, 기준 혈액 25(OH)D 3 와 개인화된 마그네슘 복용량 간의 상관관계가 최소임을 발견했습니다(모든 참가자의 경우 -0.003, 치료군의 경우 -0.009, 위약군의 경우 0.004). 25(OH)D 3 에 대한 NIST 표준화는 합리적이었습니다. 그러나 24,25(OH) 2 D 3 에 대한 데이터는 없었습니다 . 따라서 24,25(OH) 2 D 3 결과 의 해석은 신중하게 이루어져야 합니다. 그러나 25(OH)D 3 와 24,25(OH) 2 D 3 에 대한 마그네슘 보충의 효과를 발견했습니다.기준선 25(OH)D가 >30 ng/mL일 때 유사했습니다. 이 보조 연구에서는 표본 크기와 효율성을 높이기 위해 시험을 완료한 참가자를 포함했지만 등록하고 철회한 참가자는 포함하지 않았습니다. 따라서 분석은 치료 의도 표본에서 수행되지 않았습니다. 30 ng/mL에서 25(OH)D 3 에 대한 마그네슘 보충의 유의한 효과 가 우연 때문일 가능성을 배제할 수 없습니다. 마지막으로 기준선 마그네슘 섭취량은 마그네슘 치료군에서 위약군보다 유의하게 높았지만 기준선 칼슘 대 마그네슘 비율 섭취량은 치료군 간에 유의하게 다르지 않았습니다. 부모 연구에서 등록된 참가자 중 236명은 이전에 대장선종 또는 과형성 폴립으로 진단받았습니다. 그들이 시험에 참여할 때 폴립과 선종을 제거했지만, 특히 우리의 발견을 일반화하는 것과 관련하여 결과에 대한 신중한 해석이 필요합니다.
요약하면, 칼슘 대 마그네슘 섭취 비율 ≥2.6인 개인 중 미국 일반 성인 인구의 76% 이상을 차지하는 개인에서 기준 25(OH)D 농도가 <30 ng/mL일 때 마그네슘 보충은 25(OH)D 3를 증가시키지만 24,25(OH) 2 D 3는 증가시키지 않지만 기준 25(OH)D 농도가 더 높을 때(30에서 50 ng/mL) 두 농도를 용량-반응 방식으로 감소시킵니다. 반면, 마그네슘 치료는 기준 25(OH)D 농도가 증가함에 따라 25(OH)D 2를 증가시킵니다 . 우리의 연구 결과는 최적의 마그네슘 상태가 25(OH)D 상태를 최적화하는 데 중요할 수 있음을 시사합니다. 적절한 동물 모델에서 추가적인 용량 연구가 필요합니다.
감사의 말
저자의 책임은 다음과 같습니다. QD와 MJS: 가설 개발과 원고 준비에 기여했습니다. QD, MJS, CY, DLS: 연구 설계에 기여했습니다. HN과 XZ: 데이터 분석을 담당했습니다. QD, XL, AAF: 비타민 D 대사체 분석에 기여했습니다. XZ, JEM, YS, XL, AAF, RBC, AR, HN, LF, HM, RMN, DLS, CY, MJS: 데이터 해석과 원고 수정에 기여했습니다. 모든 저자: 최종 원고를 읽고 승인했습니다. 저자 중 누구도 이해 상충이 없었습니다.
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