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치명적인 질병인 암도 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나입니다. 암을 예방하고 치료하기 위한 다양한 개발에도 불구하고 항암제의 부작용은 여전히 주요 관심사입니다. 아스코르브산은 정상적인 생리적 기능을 위해 우리 몸에 필요한 필수 비타민이며 항산화 및 항암 활동도 있습니다. 신체가 아스코르브산을 합성할 수 없지만 음식과 기타 천연 공급원을 통해 자연에서 풍부하게 존재하며 영양 보충제로도 존재합니다. 항암제 개발에서 아스코르브산은 반응성 산소종(ROS)을 제거하고, ROS를 선택적으로 생성하여 종양 세포에 대한 세포 독성을 촉진하고, 포도당 대사를 방지하고, 후생유전적 조절자 역할을 하며, 종양 세포에서 HIF의 발현을 조절하는 등 다양한 메커니즘을 통해 암의 발생을 억제하여 중요한 역할을 했습니다. 지금까지 항암 및 항산화 활동을 위해 여러 아스코르브산 유사체가 생산되었습니다. 본 리뷰에서는 아스코르브산의 항암 활성에 대한 메커니즘을 요약하고, 아스코르브산 유도체와 항암제로서의 생물학적 활성을 정리하였으며, 리포좀, 나노입자와 같은 전달 시스템, 항암제로서의 아스코르브산에 대한 특허 등을 논의합니다.
1. 서론
2018년 세계보건기구(WHO)는 암으로 인해 960만 명이 사망했다고 추산했으며, 2040년까지 1,640만 명이 사망할 것으로 예상됩니다[ 1 , 2 ]. 사망률을 줄이고 생존율을 향상시키기 위한 암 연구의 진전이 있었지만, 암은 여전히 6명 중 1명의 사망자를 차지하며 전 세계적으로 두 번째로 높은 사망 원인입니다[ 1 ]. 암을 예방하고 치료하기 위해 화학요법, 방사선요법, 수술과 같은 수많은 접근법이 있었고 일부 진전의 징후가 나타났지만, 여전히 선구적이고 효과적인 암 치료법을 개발해야 할 필요성이 있습니다[ 3 , 4 ]. 부작용과 이상 약물 반응의 유병률은 기존 암 치료법과 관련된 문제입니다[ 5 ]. 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 구토, 탈모, 설사, 빈혈, 피로, 식욕 및 체중 변화이며, 장기간 사용하면 치료로 인해 영구적인 위장관 기능 장애와 생식계 손상이 발생할 수 있습니다[ 6 , 7 ]. 따라서 부작용이 적은 새롭고 효과적인 약물을 찾는 것이 암 치료에 필요합니다. 아스코르브산(그림 1)는 우리 몸의 필수 미량 영양소로 항산화 [ 8 , 9 , 10 ] 및 항암 활동 [ 8 , 10 ]을 가지고 있습니다.
인간은 포도당과 갈락토오스로부터 아스코르브산을 생성하는 데 필요한 효소인 글루코노락톤 산화효소가 없기 때문에 체내에서 아스코르브산을 생산할 수 없습니다[ 11 ]. 따라서 인간은 생리적 필요를 충족시키기 위해 다양한 공급원에서 식단을 통해 아스코르브산을 섭취하는 것이 필수적입니다. 인간 식단을 위한 아스코르브산 공급원은 다음과 같습니다.
1.1. 천연 자원
아스코르브산은 비타민 C로도 알려져 있으며 감귤류, 딸기, 토마토, 브로콜리, 브뤼셀 콩나물, 청고추, 붉은 고추, 순무 및 기타 잎이 많은 채소에 널리 함유되어 있습니다[ 12 , 13 , 14 ]. 또한 소량이 생선과 우유에서도 발견되었습니다(그림 2) [ 12 ].
1.2.식이 보충제
아스코르브산은 경구 현탁액용 분말, 캡슐, 경구 용액용 과립, 경구 용액용 분말, 정제, 경구 방울, 시럽과 같은 다양한 제형의 건강 보충제로 제공되며 단백질, 오메가-3 지방산, 설탕, 비타민 A, B1, B2, D, E, 메틸코발라민(B12), 피리독신(B6), 니아신(B3), 비오틴(B7), 판토텐산(B5), 엽산(B9), L-아르기닌, 칼슘, 구리, 요오드, 철, 마그네슘, 인, 칼륨, 셀레늄, 나트륨 및 아연과 함께 제공됩니다.그림 2) [ 15 ]. 때때로, 식이 보충제에서 아스코르브산은 아스코르브산 칼슘이나 아스코르브산 나트륨 형태의 미네랄 아스코르브산을 함유할 수 있습니다 [ 16 ].
아스코르브산은 투여량 및 투여 경로에 따라 항산화 또는 항암 활성을 나타내며, 낮은 농도에서는 항산화제로 작용하고, 높은 약리학적 농도에서는 산화촉진제로 작용합니다[ 10 ].
아스코르브산은 불안정한 산소, 질소, 유황의 자유 라디칼을 환원시키고 또 다른 항산화제인 토코페롤(비타민 E)의 활성을 증강시켜 항산화제 역할을 한다[ 17 ]. 따라서 아스코르브산은 자유 라디칼에 의해 유도된 산화로부터 DNA, 아미노산 잔류물, 지질을 보호하고 그 무결성을 유지하며[ 18 ] 유해한 돌연변이를 예방한다. 약리학적 농도에서 아스코르브산은 유기금속 반응[ 20 ]을 통해 암세포에서 H2O2 를 생성하고[ 19 ] 암세포에 선택적 세포독성을 유발한다[ 19 ]. 암 사망 의 약 90%는 전이에서 기인한다. 전이 시 암세포는 원발 종양 부위에서 혈액과 림프관을 통해 주변 조직과 먼 장기로 퍼진다[ 21 , 22 , 23 ]. 암은 원발 종양 부위를 넘어 퍼지면 매우 치명적이고 치료할 수 없게 됩니다[ 21 ]. 시험관 내 연구에서 고농도의 아스코르브산은 세포 이동과 모세관과 같은 관 형성을 억제하는 것으로 관찰되었습니다[ 24 ]. 따라서 아스코르브산은 종양 세포의 추가 성장과 확산을 막는 데 유용할 수 있습니다. 게다가 아스코르브산은 항산화제로서 우리 몸을 자유 라디칼로부터 보호하고 산화촉진제로서 암세포를 손상시킬 뿐만 아니라 콜라겐 형성, 상처 치유, 신체 조직 복구, 뼈, 연골, 치아 양육과 같은 많은 중요한 생리적 기능에도 관여합니다[ 25 ]. 게다가 아스코르브산은 정상 세포에 대한 독성이 적고[ 26 ] 저렴하고 쉽게 구할 수 있으므로 항암제를 개발하는 데 이상적인 제제가 될 수 있습니다. 이 최신 리뷰는 암 치료법을 개선하기 위한 아스코르브산의 중요성에 초점을 맞춥니다. 이 논문은 최신 동향에 초점을 맞추고 다양한 세포주에서 항암 및 항산화제로서 다양한 아스코르브산 유도체의 생물학적 활동을 검토합니다.
2. 대사
생리학적으로 아스코르브산은 L-아스코르브산과 L-디히드로아스코르브산 형태로 존재합니다[ 12 ]. 산화 시 L-디히드로아스코르브산은 비가역적으로 2, 3-디케토-L-굴론산[ 12 , 13 , 27 ]을 생성하고, 이는 C5 알돈산으로 전환된 다음 D-크실룰로스 5-P로 전환됩니다. 나중에 펜토스 인산 경로를 통해 핵심 대사에 참여합니다. 또한 2, 3-디케토-L-굴론산도 L-에리트룰로스로 전환되고, 이는 다음으로 3-디옥시트레오손으로 촉진됩니다[ 27 ]. 대사 중 복잡한 화학적 특성으로 인해 L-디히드로아스코르브산은 렌즈 단백질을 당화하는 반응성 작용제인 3-디옥시트레오손과 옥살산칼슘을 형성하여 신장 결석 발생에 기여하는 옥살산을 포함하여 신체 생리학 및 질병 병리학에 기여할 수 있는 여러 가지 제품을 생성할 수 있습니다.그림 3) [ 27 ]. 아스코르브산의 대사산물은 주로 소변을 통해 배출됩니다 [ 13 ]. 여기서는 활성화를 위해 세포로 아스코르브산을 운반하는 데 있어서 SVCT의 역할을 언급하는 것이 적절합니다 [ 28 ].
3. 구조적 특징
아스코르브산은 5원자 감마-락톤 고리 당산으로, 서로 다른 위치에 4개의 하이드록실기를 함유하고 있습니다. C1 카르보닐기와 연결된 L-아스코르브산의 C2 및 C3 하이드록실기는 C3 하이드록실기의 양성자를 C2 하이드록실기 양성자(pK2 = 11.79)에 비해 암시적으로 산성(pK1 = 4.25)으로 만듭니다. 생리적 pH에서 아스코르브산 음이온 형태로 존재하며, 이는 아스코르브산 자유 라디칼로 산화되고 나중에는 디하이드로아스코르브산으로 산화되는 우수한 환원제입니다[ 29 , 30 ]. C5 및 C6 하이드록실기는 알데히드 및 케톤과 반응하여 각각 아세탈 및 케탈을 형성하는 전형적인 알코올기입니다. L-아스코르브산의 C4 및 C5에 있는 두 개의 비대칭 중심은 양의 광학 회전을 담당합니다(그림 4) [ 29 ]. 두 비대칭 센터는 또한 L-아스코르브산(4R, 5S), D-아스코르브산(4S, 5R), L-이소아스코르브산(4R, 5R) 및 D-이소아스코르브산(4S, 5S)과 같은 다양한 부분입체이성질체를 담당합니다.
4. 암 치료에 가능한 개입
1976년, 이완 캐머런과 라이너스 폴링이 암 환자에게 아스코르브산을 투여하면 생존율이 증가한다고 보고했을 때[ 31 ], 아스코르브산은 항암 활성을 가질 수 있는 잠재력으로 인해 상당한 주목을 받았습니다. 이후, 아스코르브산의 항암 잠재력을 평가하기 위한 여러 연구가 승인되었습니다. 암에서 영향을 받은 세포는 신체의 다른 부분에 있는 정상 세포를 더 침습합니다. 암세포는 성장과 침습을 위한 여러 가지 보조 물질을 가지고 있습니다. 즉, 포도당 수송체(GLUT), 저산소 유도 인자(HIF), 텐-엘레븐 전좌(TET) 단백질입니다. GLUT는 포도당을 암세포로 운반하여 성장과 침습을 향상시킵니다(그림 5). HIF는 혈관신생, 항세포사멸 활동, 줄기세포 재생, 전이 및 암세포의 치료 저항과 관련된 유전자의 발현을 제어합니다. TET 단백질은 세포의 대사 및 후생유전적 프로필을 변경하여 암 줄기세포의 활성화와 관련이 있습니다. 암에서 제어하는 경로를 가진 아스코르브산의 새로운 특성을 발견하면 혁신적인 치료법을 선택하고 개발하는 데 도움이 될 것입니다. 항암 잠재력에 비추어 볼 때, 연구는 아스코르브산이 GLUT, HIF 및 TET 메커니즘의 중요한 기능과 관련이 있음을 뒷받침합니다. 다양한 연구를 통해 아스코르브산이 다음과 같은 작용 메커니즘을 통해 암과 싸우는 것으로 관찰되었습니다.
4.1. 저산소 유도 인자의 다운 레귤레이터로서
심각한 저산소증을 동반한 산소 결핍은 암 환자에서 관찰되었습니다[ 32 ]. 세포 내에서의 지속적인 O 2 결핍은 저산소 유도 인자(HIF)[ 33 , 34 ]의 자극을 유도하여 수많은 유전자의 발현을 변형시키고, 그 결과 혈관신생과 적혈구줄기세포의 발달이 일어납니다[ 33 ]. 정상 산소 환경에서 HIF 발현은 특수한 산소 반응성 프로릴 수산화효소 도메인 효소(PHD)에 의해 강력하게 제어됩니다. 이 효소는 HIF의 프로린 잔류물을 수산화시키고 HIF 활성을 조절합니다[ 32 , 33 , 34 , 35 ]. 또한 정상 산소 조건에서 HIF를 억제하는 인자(FIH)는 보조 활성제 p300의 모집을 방해하여 HIF-1α의 아스파라긴 잔류물을 수산화하여 HIF-1α의 활성을 조절하고, 이는 HIF-1α의 전사적 불활성화로 이어진다[ 36 ]. PHD 유도 수산화 과정은 von Hippel-Lindau(VHL) 단백질에 의한 유비퀴틴화된 HIF-1α의 프로테아좀 파괴에 관여하기 때문에 매우 중요하다[ 34 , 35 , 37 ]. VHL 단백질은 수산화된 HIF를 식별하여 결합한 다음 유비퀴틴 리가제를 축적하여 HIF-1α를 절단한다[ 37 , 38 ]. PHD와 FIH는 기질로 산소를 사용하기 때문에 저산소 조건에서는 이 과정이 일어날 수 없고[ 39 ], 이로 인해 HIF가 활성화된다. PHD는 이산소화효소의 한 종류로, 활성을 발휘하려면 철과 2-옥소글루타르산이 필요합니다[ 34 , 40 ]. 아스코르브산은 PHD의 보조 인자로 작용하여 철 이온(Fe 2+ )을 재활용하고 유지합니다[ 40 , 41 ]. 따라서 아스코르브산의 존재는 HIF 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 다시 종양 진행에 영향을 미칠 수 있습니다[ 40 ]. Wilkes 등은 약리학적 아스코르브산이 HIF-1α 분해를 유도하여 췌장암의 전이성 발달을 감소시킨다는 사실을 밝혔습니다[ 42 ]. 고용량에서 아스코르브산은 HIF-1α 수치를 분해하여 DNA 손상과 돌연변이를 줄입니다(그림 6) [ 43 ]. 이는 암세포에서 고용량의 아스코르브산이 HIF 수산화효소의 작용을 증가시켜 HIF-1α 활성을 억제하고 이로써 종양 성장을 억제함을 시사합니다.
4.2. 암세포의 포도당 대사 장애
1900년대 초, Otto Warburg와 동료들은 산소가 부족할 때 종양 세포가 해당분해를 위해 더 많은 양의 포도당을 소모한다는 것을 관찰했습니다.이를 Warburg 효과라고 합니다[ 44 ].이것은 저산소 환경에서 종양의 생존과 증식에 중요한 특징입니다[ 45 ].이 해당분해 특성의 변화로 인해 종양 세포는 정상 세포보다 200배 더 빠른 속도로 해당분해를 겪을 수 있습니다[ 46 ].Warburg 효과는 암세포의 중요한 대사 특성입니다[ 47 ].Yu 등은 암세포에서 KRAS 또는 BRAF 유전자의 돌연변이가 Warburg 효과를 촉진하는 포도당 수송체-1(GLUT1) 유전자를 상향 조절한다는 것을 관찰했습니다[ 48 ].저포도당 조건에서 암세포는 GLUT1의 선택적 상향 조절로 인한 증가된 해당분해를 통해 생존하며, 이는 암을 치료하는 잠재적인 접근 방식이 될 수 있습니다[ 49 ]. 정맥 주사한 고농도의 아스코르브산은 돌연변이된 KRAS 또는 BRAF를 선택적으로 방해하여 해당분해의 GLUT1 조절을 유도하고 암세포를 죽인다는 것이 알려졌습니다. 아스코르브산은 신체에 투여된 후 탈수소아스코르브산(DHA)으로 산화됩니다[ 50 ]. DHA는 포도당과 구조적으로 유사하기 때문에 암세포에서 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 GLUT1에 의해 흡수됩니다[ 41 ]. DHA는 세포에 들어가면 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADPH)과 글루타치온(GSH)이 존재할 때 아스코르브산으로 환원됩니다[ 50 ]. 이 환원 과정에서 GSH와 NADPH가 각각 글루타치온 디설파이드(GSSG)와 산화된 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADP+)으로 변형되어 세포 ROS가 발생합니다[ 50 , 51 ]. 상승된 ROS 수치는 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)의 활성화를 유도하는 DNA를 손상시켜 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소(GAPDH)를 니코틴아마이드(NAM)로 전환하는 데 중요한 보조 인자인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD+)를 고갈시킵니다. KRAS 또는 BRAF 돌연변이 세포에서 GAPDH의 이러한 방해는 미토콘드리아가 덜 ATP를 생성함에 따라 에너지 부족으로 이어지고 세포 사멸로 이어집니다[ 50 ]. 위암과 신장암에서는 해당분해 활성이 더 높은 GLUT1의 발현이 높고 고용량의 아스코르브산 치료에 민감하여 암세포를 선택적으로 사멸시키는 것으로 관찰되었습니다(그림 7) [ 52 , 53 ]. 따라서 아스코르브산은 포도당 대사를 손상시켜 암세포에 독성을 유발할 수 있습니다.
4.3. 후생유전적 조절자로서
변형된 유전적 및 후성유전적 프로필은 암과 암 진행을 유발합니다[ 54 ]. 후성유전적 변형에서 DNA 서열에는 직접적인 변화가 없으며 DNA 메틸화/탈메틸화와 같은 다양한 유전자 발현이 있습니다[ 55 ]. 저메틸화는 다양한 핵내 전사 인자를 촉발하여 암 형성을 촉진하고[ 56 ], 과메틸화는 종양 억제 유전자의 프로모터를 제한하여 종양 형성을 촉진합니다[ 30 , 56 , 57 ]. 10-11 전좌(TET) 단백질 패밀리의 돌연변이 및 변형된 발현[ 45 ]은 비정상적인 DNA 메틸화를 유발하여 암 형성에 기여합니다[ 58 ]. 조혈 악성 종양에서 TET(TET2)는 일반적으로 돌연변이됩니다[ 58 ]. TET 단백질은 철/α-케토글루타르산 의존성 디옥시게나제(Fe 2+ /α-KGDD) 효소[ 59 ]이며, 이 패밀리는 TET1, TET2, TET3 단백질로 구성되어 있습니다[ 58 ]. 이 효소는 활성을 발휘하기 위해 보조 인자인 아스코르브산이 필요합니다[ 18 , 60 ]. TET 단백질은 5-메틸시토신(5mC)을 5-하이드록시메틸시토신(5hmC)으로 전환하는 과정을 촉매하며, 이는 이후 단계에서 알데히드로 산화되어 5-포르밀시토신(5fC)을 형성하고 카르복실산으로 산화되어 5-카르복실시토신(5CaC)을 형성합니다[ 61 , 62 ]. 산화된 5fC와 5CaC는 티민 DNA 글리코실라제 효소가 존재할 때 염기 절제 메커니즘을 거쳐 시토신으로 전환됩니다[ 63 ]. TET의 효소 활동 전반에 걸쳐 아스코르브산은 Fe 3+를 Fe 2+ 로 회수하는 것을 촉진하는 보조 인자로 작용합니다 .그림 8) [ 64 ]. 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 골수구 단핵구 백혈병(CMML)과 같은 다양한 유형의 혈액 악성 종양은 TET2의 돌연변이로 인한 촉매 활성 방해와 관련이 있습니다 [ 65 ]. Shenoy 등은 림프종 환자의 아스코르브산이 종양 억제 유전자 SMAD1의 억제를 증가시키고 화학 요법 감수성을 향상시켜 TET 기능을 수정한다는 것을 관찰했습니다 [ 60 ]. AML 세포 및 TET2 결손 마우스 모델에서 아스코르브산은 DNA 저메틸화 및 증가된 TET 활성을 유도합니다 [ 59 ]. 따라서 TET 효소는 암 진행에서 중요한 주인공을 차단하고 아스코르브산 접근성은 이들의 활성에 영향을 미칩니다.
4.4. 항산화제로서
인체에서는 생리적, 병리적 과정 중에 활성 산소종(ROS)이 생성되지만[ 66 , 67 ], 높은 수준의 ROS는 발암에 기여합니다[ 68 ]. ROS는 세포 DNA를 공격하여 손상과 게놈 불안정성을 유발하고 종양성 특성의 발달을 통합하는 돌연변이를 유발합니다[ 69 , 70 ]. 건강한 사람의 경우 혈장 농도가 40~80μM인 아스코르브산은 항산화 활성을 발휘합니다. 이 농도에서 아스코르브산은 자유 라디칼에 전자를 기증하여 잠재적인 손상 효과를 감소시킵니다[ 30 ]. 이 과정에서 아스코르브산 자체가 비교적 반응성이 낮은 아스코르브산 라디칼로 산화되고, 이는 NADH/NADPH 의존성 환원효소를 통해 다시 아스코르브산으로 전환됩니다(그림 9) [ 30 ]. 비타민 E와 결합한 아스코르브산은 공동 항산화제로서 상승적으로 작용하여 ROS 유도 지질 과산화로부터 LDL을 보호하고 [ 30 ] 이 과정의 최종 산물인 산화 스트레스의 2차 전달 물질로 간주되는 4-히드록시노네날(HNE)의 형성을 방지합니다 [ 45 ]. 아스코르브산은 또한 지질 산화 억제 후에도 신체의 비타민 E 수치를 유지합니다 [ 71 ]. 또한 화학 요법 중 항산화제로서 아스코르브산을 보충하면 치료에 대한 종양 반응이 증가하고 생존율도 증가합니다 [ 72 ]. Suh 등은 시험관 내에서 아스코르브산이 철 유도 지질 과산화를 예방하여 항산화제 역할을 한다는 것을 관찰했습니다 [ 73 ]. Chen 등은 철 과다증이 있는 기니피그에게 경구로 보충한 아스코르브산이 지질 산화를 억제하여 항산화제 역할을 한다고 보고했습니다 [ 74 ]. 따라서 낮은 농도의 아스코르브산은 항산화제 역할을 하여 자유 라디칼로 인한 신체의 손상을 막고, 화학 요법의 효과를 높여 비타민 E의 분해를 방지합니다.
4.5. 산화촉진제 역할
마이크로몰(μM) 농도의 아스코르브산은 항산화제로 작용하지만, 더 높은 밀리몰(mM) 농도에서는 산화촉진제로도 작용합니다.정맥 주사로 비타민 C를 투여하면 경구 투여 시보다 70배 더 높은 혈장 농도를 생성할 수 있으므로 종양 세포에 세포독성을 유발합니다[75] . 고용량 아스코르브산의 항종양 잠재력은 과산화수소( H2O2 )를 생성하는 능력에 기인하는 것으로 관찰되었습니다[ 77 ] . 동물에서 밀리몰 농도의 아스코르브산은 구리와 철 금속에 전자를 기증하여 과산화수소와 유사한 ROS인 슈퍼옥사이드를 생성합니다[ 20 ].ROS는 DNA 손상 을 유발하여 궁극적으로 암세포에 세포독성을 유발합니다[ 55 ]. 정맥 투여 시 아스코르브산(AscH−)은 단백질 중심의 전이 금속 이온, 즉 제1철(Fe 3+ )과 제2구리(Cu 2+ ) 이온과 반응합니다. 실제로는 전환 금속 수준이 상당히 낮기 때문에 더 높은 농도의 비타민 C가 필요합니다. 아스코르브산은 Fe 3+ /Cu 2+ 를 제1철(Fe 2+) /제1구리(Cu+) 이온으로 환원시키고, 그 자체를 산화시켜 아스코르브산 자유 라디칼(Asc−)로 만듭니다. 환원된 Fe 2+ /Cu+ 이온은 산소와 반응하여 슈퍼옥사이드 라디칼과 같은 ROS를 형성하고, 이는 수소가 존재할 경우 불변화되어 과산화수소(H 2 O 2 )를 형성합니다. 또한 H 2 O 2 는 Fe 2+ /Cu+ 에 의해 촉매되는 Fenton 유사 반응을 겪을 수 있으며 , 이로 인해 과산화수소 라디칼(HO·)이 생성되고 [ 30 , 55 ], 이는 암세포 손상을 유발합니다 [ 78 ].
종양 조직은 간질액에 단백질을 함유하고[ 79 ], 세포외액에 있는 손상된 단백질에는 철과 구리와 같은 촉매 금속이 함유된다고 보고되었습니다 [ 80 ]. 정상 내피에 비해 종양 혈관은 투과성이 더 높아[ 79 ] 촉매 변환에 필요한 금속 이온을 증폭시키고 아스코르브산을 H2O2로 변환하는 과정을 향상시킵니다 [ 80 ]. 여러 연구에서 암에서 구리 수치가 상승한다는 것을 보고했습니다[81, 82 ] . 구리는 빠르게 증식 하는 암 세포의 DNA 복제 효소의 보조 인자이기 때문입니다[ 55 ]. 암에서 구리 농도가 상승하고 원소의 전신 분포가 변화하면[ 83 ] 암 세포가 구리와 아스코르브산의 ROS 생성 선택적 세포 독성에 취약해집니다[ 84 ]. 또한 철의 경우 건강한 개체에서는 당단백질 페리틴에 의해 저장되지만 암 염증과 같은 병리학적 조건에서는 조직에서 세포외 철 킬레이트가 증가하여[ 85 ] 아스코르브산 유도 ROS 독성에 취약해진다.
Chen et al.은 아스코르브산이 정상 세포에 어떠한 손상도 주지 않고 H 2 O 2 를 생성하여 종양 성장을 선택적으로 방해한다는 것을 관찰했습니다 [ 19 ]. Baek et al.도 아스코르브산이 ROS 를 생성하여 암 세포에 독성을 유도한다는 것을 관찰했습니다[ 86 ]. 또 다른 연구에서는 아스코르브산의 양이 많을수록 ROS, 특히 과산화수소를 생성하여 악성 세포의 세포 사멸을 유도했습니다[ 87 ]. 따라서 밀리몰 농도의 아스코르브산은 ROS 생성을 통해 다양한 암 세포에 독성을 유도하는데, ROS 자체가 세포 구성 요소를 손상시키고 다양한 중요한 세포 메커니즘을 방해합니다.
5. 암에 대한 아스코르브산의 강력한 합성 유도체
L-아스코르브산은 치환에 사용 가능한 감수성 부위가 거의 없어 흥미로운 화학적, 물리적, 생물학적 특성을 지닌 화합물을 생성합니다. C2, C3, C5 및 C6 위치로 치환된 아스코르브산 유사체에 대한 이전 설명은 다양한 연구에서 보고되었습니다[ 88 , 89 ]. 항암제로서 새로운 아스코르브산 유사체를 설계하는 것은 위에 언급된 부위 중 하나에서 유도체화와 간세포암(HepG2), 대장직장선암(SW620), 폐선암(A549), 대장직장암(HCT-116), 유방선암(MCF-7), 자궁경부암(HeLa), 관상 췌장선암(CFPAC-1), 쥐 결장암(Colon-26), 쥐 백혈병(L1210), 췌장암(MiaPaCa-2), 급성 림프모구 백혈병(CEM), 버킷 림프종(Raji 세포주), 골수종(CCL155), 대장암 세포(HT29), 간암 세포(HuH7), 전립선암 세포주(PC3) 및 비소세포폐암과 같은 다음 세포주에 대한 활성을 평가한 후에 이루어집니다. 폐암(H-460). 다음은 항종양 및 항산화제로 평가된 아스코르브산 유사체 중 일부입니다.
Macan 등(2019)은 6-(1,2,3-트리아졸릴)-2,3-디벤질-L-아스코르브산 유사체의 두 가지 시퀀스를 합성했습니다. 새로 합성된 6-(1,2,3-트리아졸릴)-6-데옥시-L-아스코르브산과 6-(1,2,3-트리아졸릴)-4,5-디데히드로-5,6-디데옥시-L-아스코르브산 유사체의 항증식 활성을 평가했습니다. 합성된 모든 유도체 중에서 화합물 1 (그림 10) (2,3-O, O-디벤질-6-(4-데실-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-데옥시-L-아스코르브산)은 정상 섬유아세포 에 독성을 유발하지 않으면서도 주로 유방선암 세포주에 대해 강력한 세포독성 활성을 나타냈습니다(IC 50 = 0.08 µM). 화합물 1은 HIF -1α 신호 전달 경로의 조절을 통해 세포독성을 유도합니다[ 90 ].
Harej 등(2019)은 하이드록시 에틸렌 링커를 갖는 새로운 4-치환 1,2,3-트리아졸 L-아스코르브산 유도체를 합성하고 항증식 작용을 평가했습니다. 합성된 모든 유도체 중에서 화합물 2 (그림 10) (6-[4-(4-브로모페닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-데옥시-L-아스코르브산)은 유방 선암 세포에 대해 가장 높은 선택적 항증식 활성을 보였다(IC 50 = 6.72 µM). 또한, 화합물 2 는 포피 섬유아세포에 대해 세포독성을 나타내지 않았고 폐 섬유아세포에 대해 거의 세포독성을 나타내지 않았다(IC 50 = 73.93 µM). 화합물 2 (IC 50 = 6.72 µM)는 MCF-7 세포주에 대해 기준 화합물인 카복시아미도트리아졸(IC 50 = 14.69 µM) 보다 높은 세포독성을 보였지만 기준 화합물인 5-플루오로우라실(5-FU)(IC 50 = 0.096 µM)보다 낮은 세포독성을 보였다. 화합물 2는 HIF-1에 의해 유발되는 저산소증을 통해 MCF-7 세포에 대해 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다 [ 91 ].
Miura 등(2018)은 2-O-α-D-Glucopyranosyl-6-O-(2-Pentylheptanoyl)-L-ascorbic acid(화합물 3 )를 합성했습니다.그림 10) 및 세포 및 종양을 지닌 동물 모델에서 항종양 활성을 평가했습니다. 합성된 유도체는 2 mM 농도에서 결장-26 세포에 대해 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 보고되었습니다. 그러나 4회 동안 격일로 1.7 mmol/kg의 정맥 주사(IV) 용량으로 투여했을 때, 화합물 3은 대조 물질 아스코르브산 및 안정된 아스코르브산 유도체인 2-O-α-D-글루코피라노실-L-아스코르브산보다 종양 진행을 더 강력하게 억제했습니다. 대조 물질 용량의 몰 양의 10%만 구성했음에도 불구하고 말입니다. 이 연구는 화합물 3이 투여 후 대사산물인 AA-2G로 전환되었고, 나중에 DHA로 산화되어 유도 및 증가된 내인성 산화 스트레스를 통해 암 세포를 선택적으로 죽였다고 제안했습니다[ 92 ].
Babic 등(2015)은 L-아스코르브산과 이미노-L-아스코르브산의 새로운 할로겐화 3-데아자푸린, 7-데아자푸린, 알킬화 9-데아자푸린 유사체를 합성했습니다. 새로 생성된 유도체는 항종양 활성에 대해 평가되었으며, 모든 합성 유사체 중에서 화합물 4 (그림 10), L-아스코르브산의 9-데아자푸린 유사체는 CEM 세포에 대해 가장 높은 저해 활성(IC 50 = 4.1 ± 1.8 µM)과 L1210 세포에 대해 강력한 저해 활성(IC 50 = 4.7 ± 0.1 µM)을 나타냈습니다. 또한, 화합물 5 (그림 10) L-아스코르브산의 9-데아자히포잔틴 유사체는 HeLa 세포에 대해 가장 높은 항증식 활성(IC 50 = 5.6 ± 1.3 µM)과 L1210 세포에 대해 강력한 저해 활성(IC 50 = 4.5 ± 0.5 µM)을 나타냈고, 반면 화합물 6 (그림 10), 두 개의 이미노-L-아스코르브산 부분을 갖는 이중 치환 9-데아자푸린 유사체는 L1210 세포와 MiaPaCa-2 세포에 대해 가장 강력한 저해 활성을 나타냈습니다(각각 IC 50 = 4.4 ± 0.3 µM, IC 50 = 5.7 ± 0.2 µM). 또한, 화합물 4 , 5 및 6 은 표준 약물인 5-플루오로우라실(28.3 ± 0.01 µM)과 비교했을 때 쥐 배아 섬유아세포인 3T3에 대해 세포독성을 나타내지 않았습니다(IC 50 > 100 µM) [ 93 ].
Bordignon 등(2013)은 퓨란 고리에 인산 또는 아데닌 측쇄를 첨가하여 ATP와 유사한 구조를 생성하여 아스코르브산 유도체를 합성하고 항증식 활성을 평가했습니다. 합성된 유도체 중에서 화합물 7 (그림 10) (디벤질 (S)-1-[(R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-2-일]-2-하이드록시에틸 인산염)은 HuH7, HT29, Raji 및 CCL155 세포주에 대해 가장 높은 세포독성을 나타냈습니다(각각 IC 50 = 0.1 ± 0.002, 0.15 ± 0.011, 0.086 ± 0.004 및 0.1 ± 0.005 mM). 두 가지 다른 인간 종양 세포주인 HT29 및 PC3가 이식된 동물에서 화합물 7 에 대한 추가 연구가 이루어졌습니다. 10mg/kg/d 용량에서 PC3 이종이식 마우스에 화합물 7을 투여하면 종양 발달과 종양 무게가 현저히 낮아져 연구 종료 시 화합물 7을 투여받은 모든 마우스가 생존한 반면 위약을 투여받은 10마리 마우스 중 6마리만 살아 남았습니다. 연구원들은 또한 화합물 7이 번역 개시 인자와 tRNA 합성효소의 발현을 억제하여 종양을 억제한다고 지적했습니다 [ 94 ].
Wittine 등(2012)은 새로운 1,2,4-트리아졸 L-아스코르브산, 이미다졸 L-아스코르브산, 이미노-아스코르브산 유도체를 합성하고 이들의 항종양 특성을 평가했습니다. 합성된 모든 유도체 중에서 화합물 8 과 9 (그림 10)는 완전히 사용된 종양 세포주에 대해 가장 큰 명백한 세포독성 효과를 나타냈고 CEM/0 세포에 대해 선택적으로 세포독성을 나타냈습니다(각각 IC 50 10 ± 4 및 7.3 ± 0.1 µM). 화합물 9 는 화합물 8 보다 활성이 더 높았지만 화합물 8 (IC 50 = 73 ± 0.5 µM) 과 달리 인간 정상 섬유아세포에 대해 세포독성을 나타내지 않았습니다(IC 50 > 100 µM ). 화합물 8 과 9는 모두 기준 약물인 독소루비신(IC 50 = 0.39 ± 0.21 µM)보다 CEM/0 세포에 대해 세포독성이 적었지만 다른 기준 약물인 리바비린(IC 50 = 63 ± 14 µM) 보다 독성이 강 했습니다. 또한 화합물 8 이 이노신 5'-모노인산 탈수소효소(IMPDH)를 억제하여 항종양 효과를 나타냄을 관찰했습니다 [ 95 ].
Gazivoda 등(2007)은 아스코르브산의 새로운 C-5 알키닐화 피리미딘과 융합된 이환식 푸로[2,3-d]피리미딘 유사체의 두 시리즈를 합성했습니다. 새로 합성된 화합물의 세포 증식 억제 활성을 평가한 결과, 합성된 모든 유도체에서 화합물 10 (그림 10)는 Molt4/C8, CEM, MiaPaCa-2, SW 620, MCF-7 및 H-460 세포주에 대해 가장 높은 세포독성 활동을 나타냈습니다(IC 50 = 각각 3.0 ± 1.1, 2.0 ± 0.3, 3 ± 0.5, 4 ± 0.3, 4 ± 1.4 및 2.4 ± 0.4 µM) [ 96 ].
Gazivoda 등(2006)은 5,6-di-O-변형 L-아스코르브산 유사체를 합성하고 세포독성 활성을 평가했습니다. 모든 합성 화합물 중에서 Z-2,3-Di-O-benzyl-6-chloro-4,5-didehydro-L-ascorbic acid(화합물 11 )가그림 10)는 18 ± 1 µM의 IC 50 으로 모든 악성 종양 세포에 대해 탁월한 항종양 활동을 나타냈으며 동시에 인간 정상 이배체 섬유아세포(WI 38)에 대해 세포독성을 나타냈습니다(IC 50 = 26 ± 1 µM) [ 97 ].
위의 모든 유도체에서, 부피가 큰 벤질 에테르(벤질옥시) 그룹으로 2,3-하이드록실 그룹을 보호하면 극성이 감소하고, 이는 유도체의 항종양 활성을 증진시키는 것으로 관찰되었습니다. C1 카르보닐 산소는 항종양 효과를 발휘하는 데 필수적입니다. 화합물 4 , 5 , 8 , 9 , 10 및 11 의 경우 (그림 10), C4 탄소의 불포화는 항종양 활성을 더욱 증가시키는 것으로 관찰되었습니다. 6번째 위치에서 전자음성 원소 또는 방향족 고리로 치환하면 항종양 활성이 증가했습니다. 2, 3, 5 및 6 위치에서 전자 흡인기로 치환 또는 변경하는 것은 아스코르브산의 항종양 잠재력에 필수적입니다(그림 11).
6. 암 치료의 새로운 추세
치료 효과를 높이기 위한 요구로서, 분자를 다양한 캡슐화된 전달 시스템에 통합하는 것은 중요합니다. 이는 분자를 화학적 분해로부터 보호하기 때문입니다[ 98 ]. 다양한 연구에서 아스코르브산과 그 유사체가 캡슐화된 전달 시스템에 성공적이고 효과적으로 통합되었음을 보여주었습니다. 이 중 일부는 아래에 설명되어 있습니다.
6.1. 리포좀
리포좀은 생분해성이고, 작고, 인공적이며, 천연 또는 합성 인지질과 콜레스테롤로 만들어진 구형 소포입니다[ 99 , 100 ]. 리포좀을 구성하는 인지질과 콜레스테롤은 친수성 머리와 친유성 꼬리로 구성된 친수성입니다[ 100 , 101 ]. 극성 머리와 소수성 꼬리는 이중층을 형성하여 각각 소수성 및 친수성 구체에 지용성 및 수용성 성분을 가두는 데 도움이 됩니다[ 100 ]. 따라서 소수성 및 친수성 특성[ 99 ] 으로 인해 약물, 허브 및 단백질의 약동학적 특성을 조정할 수 있습니다(그림 12) [ 100 ].
Filipczak 등은 아스코르브산 암모늄, 미톡산트론(MTX), 아나카르드산으로 구성된 리포좀을 개발했습니다. 발명된 리포좀 제제는 철 이온 메커니즘에 의한 특정 자유 라디칼 생성을 통해 흑색종 세포주에서 세포 사멸 수준을 선택적으로 확대했습니다. 형태학적 연구에서 직경이 102~120nm에 이르는 일관된 원형 모양이 밝혀졌습니다. 리포좀에 갇힌 약물은 자유 약물에 비해 Hep-G2 및 H9C2 세포주에 대한 독성이 적습니다. 리포좀을 12시간 투여한 후, 카스파제 활성이 A375 흑색종에 대해 8배 증가하여 과도한 활성 산소종이 생성되어 세포 사멸이 발생했습니다[ 102 ].
Yang 등은 독소루비신(DOX)과 함께 팔미토일 아스코르브산(PA)의 리포좀을 개발했습니다. 일부 암 치료 계열에서 PA는 DOX로 유발되는 독성을 감소시킵니다. 고농도의 리포좀은 ROS 생성량을 증가시키고 세포 사멸을 시작합니다. 형태학적 연구에 따르면 리포좀은 구형이고 균질하며 직경은 91~137.5nm 범위입니다. PA는 생체 내에서 혈장 반감기를 연장하기 때문에 약물 보유를 연장하는 데 도움이 됩니다. PA와 독소루비신을 함유한 리포좀은 용액에서 DOX와 DOX를 함유한 리포좀에 비해 종양의 무게와 크기를 각각 2.5배와 5배 줄였습니다[ 103 ].
Li et al.은 항암 치료를 위해 팔미토일 아스코르브산(PA)과 도세탁셀(DC)의 리포좀 공동 전달 시스템을 개발했습니다. PA는 시너지 효과를 발휘하여 세포독성 화학요법(DOC)과 함께 사용되어 효능과 세포독성 활동을 향상시켰습니다. 약물이 적재된 리포좀은 균일했으며 입자 크기는 140~170nm였습니다. 시험관 내 시험에서 PA와 DC가 200:1의 중량 비율로 구성된 리포좀은 MCF-7, PC-3 및 HepG2 세포주에 대해 최대 시너지 효과를 발휘했습니다. 또한, 이들은 약물만으로 구성된 리포좀보다 생체 내에서 종양 세포 진행을 더 효율적으로 억제했습니다[ 104 ].
Lipka 등은 아스코르브산과 아스코르브산 암모늄 염 구배를 갖는 공동 캡슐화된 에피루비신(EPI) 리포좀을 개발했습니다. 항암제인 EPI는 토포이소머라제 II를 방해하여 DNA와 RNA 합성을 억제하고 자유 라디칼을 생성하여 암세포에 독성을 일으킵니다. 약물이 적재된 리포좀은 입자 크기가 112~123nm 범위로 균일합니다. 리포좀으로 캡슐화된 약물에 비해 자유 EPI의 혈장 소거가 매우 빠릅니다. 자유 약물의 경우 15분 후에도 혈장에 1%만 남아 있는 반면, 캡슐화된 약물의 경우 약 40%가 24시간 후에도 여전히 존재합니다. 아스코르브산 구배를 갖는 리포좀으로 캡슐화된 EPI는 유방암 4T-1 마우스 모델에 대해 생체 내에서 인상적인 항종양 활성을 나타냈습니다[ 105 ].
6.2. 나노입자
나노입자(NP) (그림 13)는 일반적으로 1~100nm의 입자 크기를 갖는 광범위한 재료로 구성된 입자입니다[ 106 , 107 ]. 연구자들은 물질의 물리화학적 특성이 입자 크기에 영향을 받는다는 것을 관찰했습니다[ 106 ]. 세포는 크기가 1~10μm인 물질을 흡수합니다[ 108 , 109 ]. 따라서 나노입자는 크기 때문에 조직에 쉽게 들어가 세포에 흡수되어 표적 위치에서 효과적인 약물 작용을 보장하고 부작용을 줄이거나 최소화합니다[ 110 ]. 치료적으로 나노입자는 밀폐된 화합물의 용해, 약물 표적화, 흡수 및 분해와 약물의 조절된 방출을 개선하는 데 사용됩니다[ 111 ].
저우(Zhou) 등은 2017년에 아스코르빌 팔미테이트(AP)와 파클리탁셀(PTX)을 캡슐화하고 B16F10 세포주에 대한 항암 잠재력을 평가하여 상승적 암 치료를 위한 이중 약물 전달 접근법을 가진 나노입자를 개발했습니다. 동적 광산란 및 투과 전자 현미경(TEM)으로 나노입자의 구형 프로파일을 확인했는데, 평균 직경이 223nm이고 제타 전위가 동일했습니다. 시험관 내 연구에서 AP와 PTX를 2:1 비율로 함유한 AP/PTX-고체 지질 나노입자(AP/PTX-SLN)는 AP와 PTX의 세포 투과성과 흡수가 개선되어 이상적인 항암 상승 효과를 나타냈습니다. 비교해보면, 생체내 연구에서는 B16F10 종양을 지닌 마우스에서 AP/PTX-SLN이 폐에서 종양 성장을 효과적으로 억제하고 Bcl-2/Bax 분획의 감소를 통해 단독 약물로 채워진 SLN보다 암세포를 더 효과적으로 제거한다는 것을 보여주었습니다. 또한, AP/PTX-SLN을 사용한 연구 내내, 뚜렷한 부작용은 관찰되지 않았습니다[ 112 ].
2014년, Guney 등은 암세포에 효과적으로 AA를 전달하기 위해 고온 균질화 기술을 사용하여 고체 지질 나노입자(SLN)에 아스코르브산(AA)을 포집하고 H-Ras 5RP7 세포주에 대한 항암 잠재력을 평가했습니다. Nano Zetasizer ZS와 HPLC는 입자 직경이 50~250nm 사이이고 동일한 제타 전위를 갖는 구형의 AA-SLN을 특성화했습니다. AA-SLN은 자유 AA에 비해 내용물을 더 안정적으로 방출하여 60분 동안 자유 AA의 약 90%에 비해 96시간 동안 최대 70%를 방출하는 것으로 나타났습니다. 25 µM/mL 농도에서 AA-SLN은 72시간 후 AA의 40.5% 활성 카스파제-3 함량과 비교하여 AA-SLN으로 조사한 세포에서 최대 68.5%의 활성 카스파제-3 함량을 축적하여 H-Ras 5RP7 세포에 대해 41% 세포 생존율로 최대 세포 독성 효과를 나타냈습니다. 또한 AA-SLN은 대조군 NIH/3T3 세포에 대해 유의미한 세포 독성을 나타내지 않았습니다[ 113 ].
Sawant 등은 2010년에 팔미토일 아스코르브산(PA)의 리포좀 나노입자를 제조하고 마우스 유방암 4T1 세포에 대한 시험관 내 및 생체 내 항암 잠재력을 평가했습니다. 동적 광산란(DLS)은 PA 리포좀의 146.6 ± 29.0 nm 입자 크기를 보여주었습니다. 시험관 내 연구는 슈퍼옥사이드 생성이 PA 리포좀의 항암 잠재력을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. 또한, 4T1 종양을 가진 마우스에 대한 생체 내 연구에서 20 mg/kg 용량의 PA 리포좀이 파클리탁셀 리포좀과 비교하여 종양 성장을 현저히 억제한다는 것을 보여주었습니다[ 114 ].
Martins 등은 2010년에 비올라세인을 함유한 폴리-D,L-(락티드-코-글리콜라이드)의 아스코르브산 캡핑 나노입자를 제조하고 백혈병 HL-60 세포에 대한 항종양 활성을 평가했습니다. 광자 상관 분광법은 직경이 300~550nm 범위인 나노입자의 구형 모양과 고체 동일한 음전위 제타 전위를 결정했습니다. 비올라세인 방출 동역학 검정에서 분석 초기 3시간에 나노입자의 초기 폭발이 관찰되어 약물의 40~60%가 방출되었고 분석 72시간 후 최대 80%의 안정적인 방출이 이어졌습니다. MTT 분석 결과, AA-비올라세인 나노입자는 IC 50 값이 0.2 μM으로 HL-60 세포에 대해 더 나은 세포독성을 나타냈으며 이는 자유 비올라세인(IC 50 = 0.5 μM)보다 2.5배 더 활성적이었습니다[ 115 ].
Frungillo 등은 2009년에 트랜스-디히드로크로토닌(DHC)과 L-아스코르브산 6-스테아레이트(AAS)를 함유한 나노입자를 제조하고 HL60 세포에 대한 시험관 내 항종양 활성을 평가했습니다. 광자 상관 분광법을 통해 크기가 110~140nm 범위이고 동일한 음의 제타 전위임을 확인했습니다. 시험관 내 방출에 대한 동역학 검정 결과, 유리 DHC는 분석 후 불과 6시간 만에 용해되었습니다. 이에 비해 AAS와 DHC를 함유한 나노입자(NP-AAS-DHC)는 최대 72시간까지 안정적으로 방출되었습니다. HL-60 세포에 대한 NP-AAS-DHC의 세포독성 효과는 MTT와 트리판 블루 배제 검정을 통해 평가한 결과 IC50이 각각 140 및 90 μM인 것으로 나타났습니다 [ 116 ] .
7. 항암제로서의 특허
지난 수십 년 동안, 몇 가지 근본적인 발견이 지적 재산으로 전환되었으며, 이는 미래의 활용에 대한 매우 현실적인 기회를 제공했습니다. 결과적으로, 아스코르브산과 그 유도체의 항암 가능성과 관련된 새롭고 혁신적인 제품과 기술이 특허를 받았습니다. 다음은 이러한 특허의 몇 가지 예입니다(표 1):
8. 과제 및 현재 상태
아스코르브산을 활용하기 위해서는 안정성이 주요 과제입니다.아스코르브산은 높은 pH, 수성 매체, 산소 및 금속 이온에 노출되면 간단히 분해되기 때문입니다.안정성을 개선하기 위해 아스코르브산 분자에 약간의 수정을 가해 L-아스코르브산-6-팔미테이트, L-아스코르브산 6-인산 및 L-아스코르브산 2-글루코시다제와 같은 안정한 아스코르브산 유도체를 생성했습니다.모체 화합물보다 더 안정적이기는 하지만 직접적인 항산화 활성이 없으며 생체 내 효소 전환을 통해 L-아스코르브산으로 전환해야 합니다.이러한 유도체는 국소적으로 사용할 경우 모체 화합물인 아스코르브산에 비해 피부를 통한 투과성이 낮습니다[ 111 ].
추천 복용량에서 아스코르브산은 건강한 개인에게 안전합니다. 비타민 C의 권장 일일 식이 복용량은 약 100mg입니다. 그러나 중증 환자의 경우 비타민 C 복용량은 여전히 우려 사항입니다[ 122 ].
일일 섭취량이 2g/일을 초과하면 옥살산 결정 신증을 유발할 수 있다는 사례가 기록되어 있습니다. 어떤 경우에는 경구로 480mg/일 또는 정맥 주사로 45mg의 단일 복용량으로 섭취해도 옥살산 결정 신증을 유발할 수 있다는 사실도 관찰되었습니다[ 123 ]. 신장 결석 병력이 있는 사람의 경우 1g/일을 초과하는 양을 섭취하면 신장 결석 재발 위험이 상당히 높아집니다[ 124 ]. 대사 과정에서 아스코르브산은 조직에서 탈수소아스코르브산으로 분해된 다음 디케토굴론산으로 분해되고 궁극적으로 옥살산으로 분해되어 소변으로 배출됩니다[ 125 ]. 세뇨관에 있는 과포화 옥살산은 결정으로 유리하게 침전되어 결석으로 발전하고 이는 세뇨관 상피를 손상시킵니다[ 122 , 123 ]. 아스코르브산으로 유발된 옥살산 신병증은 만성 신장 질환으로 인해 장기 투석이나 이식이 필요하거나 사망에 이를 수 있는 심각한 결과를 초래할 수 있습니다[ 123 ]. 기저 질환이 있는 환자의 아스코르브산 섭취 기간과 복용량은 급성 신장 손상의 발병에 영향을 미칩니다.
전 세계적으로 아스코르브산 시장은 2020년에 1조 2,730만 달러 규모로 평가되었으며, 2020년부터 2027년까지 연평균 성장률 4.6%로 확대될 것으로 예상됩니다[ 126 ]. 2016년 보고서에 따르면 제약 산업은 아스코르브산 전체 수요의 약 30%를 차지했습니다[ 127 ].
9. 미래 전망 및 결론
암은 전 세계적으로 두 번째로 높은 사망 원인이며, 이 치명적인 질병을 해결하기 위해 수많은 접근법과 재료가 연구되고 있습니다. 이러한 맥락에서 아스코르브산이 최근 유망한 후보로 떠올랐습니다. 위에서 다룬 아스코르브산의 잠재적 기능은 효과적인 분포를 통해 종양 환경에서 아스코르브산이 종양 세포와 충분히 접촉하는 것과 관련이 있습니다[ 59 ]. 따라서 고용량의 아스코르브산은 항암 효과를 발휘하는 데 중요합니다. 그러나 이를 암 치료의 보편적 모델로 여겨서는 안 됩니다[ 66 ]. 종양 세포로의 아스코르브산 분포의 약동학을 이해하는 것은 임상 시험 계획과 새로운 아스코르브산 치료에 대한 지원에 필수적입니다[ 59 , 66 ]. 경구 및 정맥 투여는 다른 혈장 약동학을 초래하기 때문입니다[ 76 ]. 많은 암 환자 사례 연구와 임상 시험에서 고용량의 아스코르브산을 단독으로 또는 화학 요법과 병용하여 투여하면 독성을 덜하면서 삶의 질을 개선한다고 설명했습니다[ 128 , 129 ]. 비타민 C는 HIF, GLUT1[ 46 , 59 , 66 ], TET[ 130 , 131 ] 와 같은 다양한 취약한 노드를 표적으로 삼아 암 진행을 방해합니다 . 오랫동안 아스코르브산과 그 유도체는 잠재적인 항암제로 논란의 여지가 있었습니다. Wang 등은 위암 및 전이성 대장암 환자를 대상으로 한 1상 임상 연구에서 고용량의 아스코르브산과 다른 항암제를 병용 투여했을 때 적절히 부작용을 줄이고 효능을 개선할 가능성이 있음을 보여 환자의 삶의 질을 향상시켰다고 관찰했습니다[ 132 ]. Lv 등은 수술 후 간세포암 환자에 대한 후향적 연구에서 정맥 주사 아스코르브산을 투여하면 무병 생존 기간이 연장된다는 것을 관찰했습니다[ 133 ]. Zhao 등은 노인 급성 골수성 백혈병 환자에 대한 임상 연구에서 아스코르브산과 다른 항암제를 병용한 경우 항암제만을 투여했을 때보다 완전 관해(CR)율과 전반적인 생존 기간이 유의미한 독성 없이 더 길다는 것을 확인했습니다[ 134 ]. Macan 등은 6-(1,2,3-트리아졸릴)-2,3-디벤질-L-아스코르브산 유사체 두 가지 시퀀스를 개발했는데, 이는 정상 섬유아세포에 대한 유의미한 독성 없이 유방 선암 세포주에 대해 강력한 세포 증식 억제 활성을 보였습니다[ 90]. 마찬가지로 Harej et al.은 기준 화합물 중 하나인 카르복시아미도트리아졸[ 91 ] 보다 더 큰 세포독성을 갖는 유방선암 세포에 대해 가장 높은 항증식 활성을 나타내는 새로운 4-치환 1,2,3-트리아졸 L-아스코르브산 유사체를 개발했습니다 .
현재, 여러 전임상 및 임상 시험에서 비경구 아스코르브산이 화학 요법이나 방사선 요법과 간섭 없이 상승적으로 작용하여 [ 135 , 136 , 137 ], 화학 요법으로 인한 손상으로부터 정상 조직을 보호함으로써 암 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 능력이 있는 것으로 나타났습니다 [ 138 ]. 따라서 고용량 정맥 주사 아스코르브산과 그 유도체는 항암 요법에 대한 저렴한 대안을 의미합니다. 더욱이 독성이 낮고 쉽게 구할 수 있으며 비용이 저렴하다는 점에서 단독 또는 병용으로 임상 시험에서 잠재적인 항암제로서 추가로 연구되어야 합니다.
아스코르브산의 항암 잠재력은 반세기 전에 보고되었지만, 항암 활동과 관련된 메커니즘의 대부분은 여전히 불분명합니다. 그러나 최근 몇 년 동안의 일부 연구 결과는 항암제로서 암 치료에 아스코르브산이 관여하는 생물학적 기능과 메커니즘에 대한 이해를 확대하여, 암 치료에 아스코르브산을 사용하는 데 좋은 근거가 있음을 시사하는 흥미롭고 유망한 가설의 범위를 강조했습니다. 아스코르브산은 암 발생 및 진행에 근본적으로 관여하는 HIF, TET, GLUT-1, FIH 및 PHD의 기능에 중요한 역할을 합니다. 아스코르브산에 의해 조절되는 경로를 발견하면 종양을 아스코르브산 사용에 민감하게 만드는 혁신적인 치료법 개발의 진전이 촉진될 것입니다. 우리는 항암제로서 보고된 새로운 아스코르브산 유도체 중 일부를 검토했으며, 일부 유도체는 정상 인간 세포에 대한 독성이 낮거나 전혀 없는 실험에 사용된 표준 약물과 유사하다는 것을 관찰했습니다.
고용량 정맥 주사 아스코르브산과 그 유도체는 유리하고 경제적인 항암 치료 기회를 제공할 수 있는 잠재력이 있으며, 이는 더 탐구되어야 합니다. 자연에서 쉽게 구할 수 있고, 독성이 낮고, 비용이 저렴하기 때문에 아스코르브산과 그 유도체는 암과의 싸움에서 중요한 치료 옵션이 될 수 있습니다. 그러나 우리는 암 치료에서 아스코르브산의 임상적 이점에 대한 결정적인 답을 찾아야 할 것입니다.
약어
| 과다 | 포도당 수송체 |
| 하이프 | 저산소 유도 인자 |
| 테트 | 10-11 전좌 |
| 그 안에 | HIF를 억제하는 요인 |
| 박사학위 | 프롤릴 하이드록실화효소 도메인 효소 |
| VHL | 히펠-린다우 출신 |
| 디에이치에이(DHA) | 데히드로아스코르브산 |
| 나드프 | 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 |
| GSH(지스하) | 글루타치온 |
| GSGSG는 | 글루타치온 디설파이드 |
| 나디아디피 | 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 |
| 파프 | 폴리(ADP-리보스) 중합효소 |
| 그들 | 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드 |
| 가프드(GAPD) | 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소 |
| 남성 | 니코틴아마이드 |
| 5mC | 5-메틸시토신 |
| 5hmC | 5-하이드록시메틸시토신 |
| 5fC | 5-포르밀시토신 |
| 5칼슘 | 5-카르복실시토신 |
| AML | 급성 골수성 백혈병 |
| CMML | 만성골수구형백혈병 |
| Fe 2+ /α-KGDD | 철/α-케토글루타르산 의존성 디옥시게나제 |
| 로오스 | 반응성 산소종 |
| HNE | 4-하이드록시노네날 |
| 오름차순 | 아스코르브산 |
| 오름차순⋅− | 아스코르브산 자유 라디칼 |
| H2O2 ( 과산화수소 ) | 과산화수소 |
| 호⋅ | 과산화수소 라디칼 |
| 엠티엑스 | 미톡산트론 |
| 잘 | 팔미토일 아스코르브산 |
| 독스 | 도크소루비신 |
| 직류 | 도세탁셀 |
| 그리고 | 에피루비신 |
| 피엑스 | 파클리탁셀 |
| 그는 가지고있다 | 투과전자현미경 |
| SLN | 고체지질나노입자 |
| 디엘에스 | 동적 광 산란 |
| 디에이치씨씨 | 트랜스디히드로크로토닌 |
| 아에스 | L-아스코르브산 6-스테아레이트 |
| 5-FU | 5-플루오로우라실 |
저자 기여
JR, JM, PCS, VKT가 개념화에 참여했습니다. JR은 문헌 검토를 수행하고 원고 초안을 작성했습니다. JM, VKT 및 PCS는 원고를 광범위하게 수정하고, 중요한 수정 사항을 제공하고, 최종 원고에 기여했습니다. 모든 저자는 원고의 출판된 버전을 읽고 동의했습니다.
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