배경

패혈증은 흔하고 매우 병적인 상태로, 미국에서는 매년 약 170만 건이 발생하고 27만 명 이상이 사망합니다[ 1 ]. 중환자 치료 관행의 발전에도 불구하고 패혈증은 여전히 ​​비심장 중환자실(ICU)에서 가장 흔한 사망 원인입니다[ 2 , 3 ]. 입원 후 생존한 패혈증 환자의 경우에도 퇴원 후에도 지속적인 치료가 필요한 잔류 장기 기능 장애가 흔합니다[ 4 ]. 이러한 높은 사망률과 병적 수준에도 불구하고 항생제와 원인 제어는 여전히 이 상태에 대한 유일한 집중 치료법입니다[ 5 ]. 패혈성 ICU 환자에 대한 소규모 후향적 관찰 연구에서 티아민(12시간마다 200mg), 아스코르브산(6시간마다 1500mg), 히드로코르티손(6시간마다 50mg)을 조합한 것은 같은 병원의 과거 대조군과 비교했을 때 장기 손상, 쇼크 회복 시간 및 사망률에서 극적인 개선과 관련이 있었습니다[ 6 ]. 이러한 치료법 조합의 각 구성 요소는 최근 패혈성 쇼크 환자에서 개별적으로 평가되었습니다. 이전의 무작위 대조 시험에서 젖산 수치가 높은 패혈성 쇼크 환자에게 티아민을 제공하면 장기 기능 장애(특히 신장 기능 장애)가 완화되고 기저 티아민 결핍이 있는 환자의 젖산 수치와 잠재적 사망률이 감소하는 것으로 나타났습니다[ 7 , 8 ]. 또한 패혈증 환자에서 아스코르브산과 위약을 비교한 두 가지 소규모 무작위 대조 시험에서 임상 결과가 개선된 것으로 나타났습니다[ 9 , 10 ]. 마지막으로, 일반적으로 패혈성 쇼크에 대한 코르티코스테로이드 의 이점에 관해서는 엇갈린 결과가 있지만 [ 11 , 12 ], 아스코르브산에 코르티코스테로이드 를 추가하면 상승효과가 있을 수 있습니다 [ 6 , 13–15 ].

본 논문에서는 패혈증에서 티아민, 아스코르브산, 코르티코스테로이드의 사용을 뒷받침하는 생물학적 근거와 기존 데이터를 검토합니다. 현재 임상 실무에서 이 약물 조합의 사용과 현재 등록 중인 패혈증에서 아스코르브산, 코르티코스테로이드, 티아민(ACTS) 시험 및 이 문제를 다루는 다른 임상 시험의 근거에 대해 논의합니다.

패혈증에서의 장기 기능 장애

패혈증의 장기 기능 장애에 대한 전통적 패러다임은 장기 관류 감소와 궁극적으로 산소 전달 장애 를 초래하는 전신 혈관 저항 감소에 초점을 맞춰 왔습니다[ 16-18 ] . 그러나 수많은 연구에서 관류 감소가 없더라도 패혈증과 패혈성 쇼크 중에 장기 기능 장애가 발생할 수 있음을 보여주었습니다[ 19-21 ] . 특히, 패혈증으로 사망한 후 장기 의 조직병리학적 분석은 종종 상당한 양의 허혈 손상을 입증하지 못하고 대신 현저하게 보존된 실질이나 우세한 세포사멸 패턴을 드러내며, 저관류 이외의 장기 기능 장애의 대체 메커니즘을 시사하고 세포 산소 전달과 무관합니다 [ 21-23 ] . 그러한 메커니즘 중 다수가 제안되었으며 여기에는 생체 에너지적 실패로 인한 미토콘드리아 기능 장애, 감염에 대한 면역 반응의 직접적인 영향(병원체 관련 및 손상 관련 분자 패턴과 관련), 미세혈관 이상, 내피 기능 장애 및 기관 간 교차 통신이 포함됩니다[ 24 , 25 ].

티아민, 아스코르브산, 코르티코스테로이드

패혈증 및 패혈성 쇼크의 현재 관리 방식은 항생제와 원인 제어를 통한 감염 치료와 함께 정맥 주사액과 혈관 작용 약물을 조합하여 산소 전달을 개선하는 데 주로 초점을 맞춥니다[ 5 ]. 티아민, 아스코르브산 및 코르티코스테로이드의 조합은 장기 기능 장애의 비산소 전달 의존성 메커니즘을 표적으로 하는 잠재적인 보조 요법으로 제안되었습니다(그림 참조). 1(제안된 메커니즘에 대한 요약은 여기를 참조하세요.)

 

그림 1

패혈증에서 티아민, 아스코르브산, 코르티코스테로이드의 효능에 대한 제안된 메커니즘. PDH  피루브산 탈수소효소, ATP  아데노신 삼인산, NADPH 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산, PP2A  단백질 인산가수분해효소 2, ROS  반응성 산소종, BH4  테트라히드로비옵테린, ICAM  세포 내 접착 분자. 동그라미로 표시된 마이너스 기호는 억제 작용을 나타냅니다. 화살표는 활성화 작용을 나타냅니다. 녹색 윤곽선 상자는 약물 조합의 유익한 효과를 나타냅니다. 빨간색 윤곽선 상자는 약물 조합에 의해 약화된 잠재적으로 유해한 효과를 나타냅니다.

현재 실무에서 패혈증 치료를 위한 아스코르브산, 코르티코스테로이드 및 티아민

위에서 자세히 설명한 대로 티아민, 아스코르브산, 히드로코르티손 약물 조합의 다양한 요소에 대한 과학적 지원은 수십 년 동안 존재해 왔습니다. 패혈증에서 이 약물 조합에 대한 열광은 2016년 이후 Marik 등의 앞서 언급한 논문과 전문 의학 블로그와 일반 언론에서 받은 상당한 노출로 인해 빠르게 증가했습니다[ 64-68 ] . 전문 의학 블로그의 반응은 엇갈렸으며, 일부 의사는 아스코르브산, 코르티코스테로이드, 티아민 약물 조합을 일상적인 패혈증 관리에 통합하는 것을 지지하고[ 66 ] 다른 의사는 약물 조합에 대한 보다 엄격한 테스트를 주장했습니다[ 67 , 68 ]. 보다 즉각적인 채택에 대한 주장에는 개입의 인식된 낮은 위험과 비교적 낮은 비용, 생물학적 타당성, 그들이 나타내는 제한 내에서 현재 문헌의 지원이 포함됩니다. 반대 의견에는 더 엄격한 과학적 시험(예: 활성화된 단백질 C[ 69 ])에 실패한 유망한 패혈증 개입의 오랜 역사, 중증 환자 집단에서 고용량 아스코르브산의 알려지지 않은 안전성 프로필(및 코르티코스테로이드 및 티아민과 함께) 및 단일 센터 관찰 연구 결과의 일반화 가능성에 대한 일반적인 우려가 포함됩니다. 현재 여러 학계 및 커뮤니티 센터의 중환자 치료 리더들과의 논의에서 일부 임상의는 약물 조합의 정기적 투여를 선택하고, 다른 임상의는 기존 관리에도 불구하고 보상이 저하된 패혈증 환자에게만 약물 조합을 투여하고, 다른 임상의는 약물 조합을 전혀 투여하지 않는 등 실무 패턴이 엇갈린다는 것을 발견했습니다.

패혈증의 아스코르브산, 코르티코스테로이드 및 티아민(ACTS) 시험 및 기타 진행 중인 임상 시험

혼합된 실무 패턴에서 예시된 적절한 데이터의 부족은 패혈증에서 아스코르브산, 코르티코스테로이드, 티아민의 일상적 투여의 위험/이익 비율에 대한 과학적 평형 상태가 발전했음을 시사합니다. 패혈증에서 임상적으로 중요한 결과에 대한 이 약물 조합의 효과를 평가하기 위해 무작위 임상 시험이 시급히 필요합니다. 2018년 7월 1일 현재, 세계보건기구 국제임상시험등록프로그램( clinicaltrials.gov 포함 )에 대한 검토 결과, 6개국에서 아스코르브산, 코르티코스테로이드, 티아민에 대한 9개의 진행 중이거나 계획된 임상 시험이 밝혀졌습니다(표 1). 이러한 시험은 연구 대상 집단(패혈성 쇼크만 대 패혈증 또는 패혈성 쇼크), 대조군 개입(히드로코르티손을 사용한 VITAMINS 시험과 나머지는 생리식염수 위약을 선택) 및 1차 결과에 있어서 다소 차이가 있지만, 모두 Marik et al [ 6 ]의 연구에서 제안된 개입과 일일 복용량을 탐구합니다. 주목할 점은 패혈증으로 유발된 급성 폐 손상에서 아스코르브산 200mg/kg/일 대 위약을 투여한 170명의 환자 시험인 패혈증으로 유발된 급성 폐 손상 치료를 위한 비타민 C 주입(Citrus-ALI)이 등록을 완료했지만 이 연구의 결과는 아직 나오지 않았습니다.

영어: 저희 연구인 Ascorbic Acid, Corticosteroids, and Thiamine in Sepsis (ACTS) Trial은 미국에서 진행된 다중 센터 무작위 임상 시험으로, 약물 조합이 장기 기능 및 패혈성 쇼크의 다른 결과에 미치는 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다.ACTS 시험은 미국 매사추세츠주 보스턴에 있는 Beth Israel Deaconess Medical Center(BIDMC)의 Center for Resuscitation Science에서 조정하며 현재 등록을 진행하고 있습니다.이 시험은 Open Philanthropy Project( https://www.openphilanthropy.org/ )에서 지원합니다.환자는 1:1 비율로 무작위로 배정되어 4일 동안 하루 4번 티아민(100mg), 아스코르브산(1500mg), 히드로코르티손(50mg) 또는 일치하는 위약을 투여받습니다.1차 결과는 기준선에서 72시간까지의 순차적 장기 기능 부전 평가(SOFA) 점수의 변화이며, 주요 2차 결과에는 신부전 발생률과 30일 사망률이 포함됩니다. 72시간 SOFA 점수의 주요 결과는 티아민, 아스코르브산, 코르티코스테로이드가 장기 기능에 미치는 예상되는 유익한 효과를 반영하도록 선택되었습니다. 장기 기능 장애는 패혈증의 결정적 요소이며 생존의 주요 결정 요인이므로 이 결과는 환자 중심적이며 장기 기능 장애의 완화는 실무를 바꿀 수 있습니다. 또한 SOFA 점수는 환자의 병원 경과 초기에 측정할 수 있으므로 전체 사망률보다 병원 치료의 하류 요소에 덜 영향을 받습니다.

ACTS 시험은 위에 설명된 다른 시험과 결합하여 Marik et al.에서 발견한 결과에 대한 중요한 검증을 제공할 수 있습니다. 이러한 결과가 복제된다면 매년 전 세계적으로 패혈증으로부터 구한 생명 측면에서 잠재적인 이점은 수십만 명에 달할 수 있습니다. Marik et al.의 결과가 복제되지 않더라도 ACTS 시험과 티아민, 아스코르브산 및 코르티코스테로이드의 다른 시험은 이 분야의 미래 연구를 안내할 수 있는 패혈증에서의 대사 소생 효과에 대한 중요한 과학적 데이터를 제공할 것입니다. 과학에서의 재현성에 대한 우려[ 70 ]를 감안할 때, 다양한 환자 집단에서 결과를 복제하는 것은 진정한 일반화 가능한 효과를 입증하는 데 중요합니다. 이 약물 조합을 테스트하는 여러 진행 중인 시험은 중환자 치료 의학 연구에서 여러 독립적인 조사자가 고유한 환자 집단에서 단일 개입의 효과를 탐구하는 드문 시나리오를 만들어냅니다. 또한 ACTS 시험과 VICTAS 시험의 데이터를 결합한 전향적으로 계획된 환자 수준 메타분석은 더 높은 힘과 특정 환자 하위 그룹에서 티아민, 아스코르브산 및 히드로코르티손의 효과를 더 잘 탐색할 수 있는 능력을 제공할 것입니다[ 71 ].

결론

티아민, 아스코르브산, 코르티코스테로이드의 조합은 패혈증 소생을 위한 유망한 새로운 치료법이지만 현재 널리 사용되는 것을 뒷받침할 강력한 증거가 부족합니다. 이 약물 조합의 잠재적인 효과는 생물학적 타당성에 근거하며 다양한 개별 구성 요소에 대한 소규모 임상 시험으로 뒷받침됩니다. 약물 조합에 대한 관찰 증거를 확인하거나 반박하기 위한 무작위 데이터가 필요하며, 가까운 미래에 여러 임상 시험이 진행 중이거나 계획 중입니다. 따라서 티아민, 아스코르브산, 코르티코스테로이드가 패혈증 치료법의 발전에 역할을 할 것인지에 대한 질문에 대한 시기적절한 답변을 기대합니다.