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질문
불임 치료를 계획 중인 부부의 정액 품질과 출산에 엽산과 아연 보충제를 섭취하는 것은 어떤 영향을 미치는가?
결과
2370쌍의 부부를 대상으로 실시한 이 무작위 임상 시험에서 남성 파트너의 엽산과 아연 보충제 사용은 위약과 비교했을 때 부부의 생아출산율(각각 34% 대 35%)이나 무작위 배정 6개월 후에 측정한 정자 품질에 유의미한 개선이 없었습니다.
의미
이러한 연구 결과는 남성 파트너가 불임 치료를 위해 엽산과 아연 보충제를 사용하는 것을 뒷받침하지 않습니다.
추상적인
중요성
남성 생식력에 대해 판매되는 식이 보충제는 정액의 질을 개선한다는 제한적인 사전 증거에 따라 일반적으로 엽산과 아연을 함유합니다. 그러나 정액의 질이나 생아를 개선하는 이 요법의 효능을 조사한 대규모 시험은 없습니다.
목적
매일 엽산과 아연을 보충하면 정액의 질과 출산에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 합니다.
디자인, 설정 및 참여자
엽산 및 아연 보충 시험은 다기관 무작위 임상 시험이었습니다. 불임 치료를 계획 중인 부부(n = 2370; 18세 이상 남성 및 18-45세 여성)가 2013년 6월에서 2017년 12월 사이에 미국의 생식 내분비학 및 불임 치료 연구 센터 4곳에 등록되었습니다. 정자 채취를 위한 마지막 6개월 연구 방문은 2018년 8월에 이루어졌으며, 2019년 4월에 생아 출산 및 임신 정보의 차트 추상화가 완료되었습니다.
개입
남성들은 연구 센터와 계획된 불임 치료(시험관 수정, 연구 현장에서의 다른 치료, 외부 병원에서의 다른 치료)에 따라 무작위로 배정되어 6개월 동안 매일 엽산 5mg과 아연 원소 30mg(n=1185) 또는 위약(n=1185)을 투여받았습니다.
주요 결과 및 측정
공동 1차 결과는 생아 출산(무작위 배정 후 9개월 이내에 발생한 임신)과 무작위 배정 후 6개월 시점의 정자 품질 매개변수(정자 농도, 운동성, 형태, 양, DNA 단편화 및 총 운동성 정자 수)였습니다.
결과
무작위로 배정된 2370명의 남성(평균 연령, 33세) 중 1773명(75%)이 최종 6개월 연구 방문에 참석했습니다. 모든 부부의 생아 출산 결과를 얻을 수 있었고, 1629명의 남성(69%)이 무작위 배정 후 6개월에 분석을 위해 정자를 사용할 수 있었습니다. 생아 출산은 치료군 간에 유의한 차이가 없었습니다(엽산 및 아연 군에서 404명[34%], 위약군에서 416명[35%], 위험 차이, -0.9% [95% CI, -4.7%~2.8%]). 대부분의 정액 품질 매개변수(정자 농도, 운동성, 형태, 양 및 총 운동성 정자 수)는 무작위 배정 후 6개월에 치료군 간에 유의한 차이가 없었습니다. 엽산과 아연 보충으로 인해 DNA 단편화가 통계적으로 유의미하게 증가했습니다(엽산과 아연 그룹의 DNA 단편화 비율은 평균 29.7%, 위약 그룹은 27.2%였습니다. 평균 차이 2.4% [95% CI, 0.5%~4.4%]). 위장관 증상은 위약에 비해 엽산과 아연 보충에서 더 흔했습니다(복부 불편감 또는 통증: 각각 66[6%] 대 40[3%], 메스꺼움: 50[4%] 대 24[2%], 구토: 32[3%] 대 17[1%]).
결론 및 관련성
불임 치료를 원하는 일반 부부 집단에서 남성 파트너가 엽산과 아연 보충제를 사용한 것은 위약과 비교했을 때 정자 품질이나 부부의 생아 출산율을 크게 개선하지 못했습니다. 이러한 결과는 남성 파트너가 불임 치료에 엽산과 아연 보충제를 사용하는 것을 뒷받침하지 않습니다.
체험 등록
ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01857310
이 무작위 임상 시험은 불임 치료를 계획 중인 미국의 부부를 대상으로 엽산과 아연 원소가 남성의 정자 품질과 출산에 미치는 효과를 위약과 비교합니다.
소개
글로벌 식이 보충제 시장은 2020년대 초에 2,000억 달러를 초과할 것으로 예상됩니다. 1 미국에서는 1999년부터 2012년까지 성인 남성의 45%가 식이 보충제를 사용한 것으로 추산되었으며, 2 임신을 시도하는 커플 사이에서 보충제 사용이 흔합니다. 3 많은 제형이 정자 수와 운동성에서 리비도와 활력에 이르기까지 생식력에 대한 이점을 주장합니다. 그러나 미국 식품의약국은 시판 후까지 식이 보충제를 평가할 수 없으며, 이는 입증되지 않은 안전성과 효능이 있는 제품의 거의 규제되지 않은 산업에 기여합니다. 4 게다가, 특히 "성적 향상"을 위해 판매되는 제품에서 약물로 인한 보충제 오염이 발생했습니다. 5
남성 생식력 보충제 대부분은 엽산과 아연을 함유하고 있습니다. 아연은 스테로이드 수용체와 DNA 전사에 관여하는 금속 효소의 구성 요소로서 정자 형성에 필수적입니다. 6 게다가 정액에서 아연의 높은 농도(혈액보다 약 30배 높음 7 )는 항산화 기능을 통해 정액의 질과 관련이 있음을 시사합니다. 8 정자는 특히 산화 스트레스에 민감하며, 이는 크로마틴 손상, 정자막 과산화, 운동성 손상, 세포 사멸 증가와 관련이 있습니다. 9 정자 형성에 중요한 DNA 합성과 메틸화를 위한 탄소를 제공하고 자유 라디칼을 제거하는 엽산 10 은 적절한 사용과 생물학적 이용 가능성을 위해 아연에 의존하여 상승 효과를 나타냅니다. 11 , 12 , 13
엽산과 아연 보충제에 대한 인간 임상 시험은 이질적이었고 보통 30명 미만으로 구성된 치료 그룹 간에 다양한 결과를 보였습니다 .14 그러나 일부 증거는 아연과 엽산을 함께 사용하는 것이 최적일 수 있음을 시사합니다 .11 , 12 , 13 메타분석 14 에 따르면 대규모 임상 시험이 필요하며 보충제가 출산에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 아직 입증되지 않았는데, 이는 부부가 가장 관심을 갖는 결과입니다.
따라서 이 무작위 임상 시험의 목적은 불임 치료를 받는 부부의 정자 품질과 출산에 대한 남성의 매일 질 관리된 엽산과 아연 보충의 효과를 알아보는 것이었습니다.
행동 양식
연구 설계
엽산 및 아연 보충 시험(FAZST)은 불임 치료를 원하는 부부의 정자 품질과 출산에 대한 엽산 및 아연 보충의 효과를 평가하기 위해 실시된 다기관, 이중 맹검, 블록 무작위, 위약 대조 임상 시험이었습니다.수치). 시험 프로토콜(통계 분석 계획 포함)은 부록 1 에 나와 있으며 다른 곳에 설명되어 있습니다. 15 모든 연구 센터의 기관 검토 위원회와 데이터 조정 센터가 시험을 승인했습니다. 모든 참가자에 대해 서면 동의를 받았습니다. 데이터 및 안전 모니터링 위원회가 외부 감독을 제공했습니다.
참가자들
불임 치료를 계획 중인 부부의 남성 파트너는 미국 내 생식 내분비학 및 불임 치료 연구 센터 4곳(유타주 솔트레이크시티, 아이오와주 아이오와시티, 일리노이주 시카고, 미네소타주 미니애폴리스에 위치)에 등록했습니다. 부부(18세 이상 남성, 18~45세 여성)는 기증 정자나 대리모를 사용할 계획이거나, 등록 시 임신 중이거나, 남성이 폐쇄성 무정자증이나 보충제로 효과를 볼 가능성이 낮은 다른 알려진 불임 원인이 있는 경우 자격이 없었습니다. 남성은 엽산이나 아연이 함유된 식이 보충제와 엽산이나 아연과 상호 작용하는 것으로 알려진 약물을 삼가하도록 지시받았습니다. 조절이 잘 안 되는 만성 질환(예: 심장병, 당뇨병, 고혈압, 암)이 있는 남성은 제외되었습니다.
배란 유도와 자궁 내 수정은 일반적으로 일반 산부인과 의사가 제공하므로 모집에는 주변 지역에서 이러한 치료를 계획하는 부부도 포함되었습니다. 이 시험은 가장 낮은 것에서 가장 집중적인 것까지 다양한 치료 방법을 추구하는 일반 불임 치료 인구를 보다 광범위하게 포함하도록 설계되었습니다. 15명의 남성은 비타민 B12 결핍이 있는 남성을 등록하지 않기 위해 진료소 헤모글로빈 측정기를 사용하여 빈혈(헤모글로빈 농도 <13g/dL)로 인해 처음에 제외되었습니다 . 2015년 10월 30일 이후에는 헤모글로빈 농도가 13g/dL 미만인 남성이 등록되었고 후속 혈청 비타민 B12와 메틸말론산 측정이 이루어졌습니다 . 시험 모집은 제공된 범주를 통해 또는 오픈 텍스트 옵션을 통해 자체 보고된 인종/민족과 관련하여 포괄적이었습니다. 국립보건원에서 자금을 지원하는 연구를 위해서는 인종/민족 데이터 수집이 필요합니다.
무작위화 및 마스킹
적격 남성 참가자는 연구 센터와 계획된 불임 치료 계층(시험관 수정[IVF], 현장에서의 다른 치료, 현장에서의 다른 치료; 추가 세부 정보는 아래에 나와 있음)에 따라 매일 엽산과 아연 또는 위약으로 1:1 비율로 무작위로 배정되었습니다. IVF 계층에는 등록 시 이러한 유형의 불임 치료를 받을 계획인 부부가 포함되었습니다. 다른 2가지 치료 계층(현장 또는 현장 외)에는 배란 유도 시술, 자궁 내 수정 시술 및 기타 형태의 생식 최적화가 포함되었습니다.
컴퓨터화된 무작위 알고리즘은 각 불임 치료 계층과 연구 장소 내에서 블록 크기가 2, 4 또는 6(무작위 순서)인 순열 블록 설계를 기반으로 시험 데이터 조정 센터에서 개발했으며, 맹검 연구 조정자가 구현했습니다. 참가자, 시험 직원 및 조사자는 시험 내내 치료에 대해 맹검 처리되었습니다.
절차
남성은 6개월 동안 엽산 5mg(이전 시험과 동일한 용량 14 )과 원소 아연 30mg(이전 시험보다 낮은 용량이며 내약성과 생체이용률을 개선하기 위해 허용 상한선 40mg 미만 12 , 14 , 16 ) 또는 위약이 포함된 일일 보충제를 투여받았습니다. 연구용 정제는 외관, 크기, 맛, 무게가 일치하도록 제조되었습니다(UPM Pharmaceuticals Inc). 정제에 대한 품질 관리 조치에는 영양 및 식이 보충제에 대한 미국 약전 사양 및 품질 기준을 충족하고 잠재적인 오염 5 및 상업적 제품에 영향을 미칠 수 있는 전반적인 감독 및 품질 관리 부족 문제를 방지하기 위한 테스트가 포함되었습니다. 4 , 17
남성들은 첫 번째 불임 치료 주기의 배란기 전 최소 4.5~6주 동안 연구 개입을 받았습니다. 정자 생성 주기는 약 74일이지만, 이 타이밍은 정자 세포 생성 단계(유사 분열 및 감수 분열 단계)를 포괄하는 개입을 받는 최소 시간을 보장하고 환자가 불임 치료를 즉시 시작해야 하는 실질적인 필요를 충족합니다.
남성 참가자는 무작위 배정 후 기준선과 2개월, 4개월, 6개월에 정액 및 기타 생체 시료 수집을 포함한 직접 연구 방문을 완료했습니다. 각 방문 시 부작용 및 준수 설문지를 실시하여 관련 증상과 복용 건너뜀 빈도를 평가했습니다. 여성 참가자는 무작위 배정 후 9개월 동안 추적 조사를 받았고, 임신 결과를 위해 최대 9개월 동안 추가 조사를 받았으며, 불임 치료, 임신 상태 및 임신 결과를 평가하는 간단한 월별 설문지를 받았습니다. 또한 여성은 양성 가정용 소변 임신 검사 또는 양성 혈청 β-인간 융모막 성선 자극 호르몬 검사 결과를 연구진에게 직접 보고하도록 요청받았습니다. 임신 결과는 산전 관리 임상의의 산부인과 기록 및 우연한 방문 및 분만에 대한 병원 기록을 포함한 의료 기록 검토를 통해 확인했습니다.
1차 결과
공동 1차 결과는 생체 출산(의료 기록 추출을 통해 결정) 및 정자 품질 매개변수(정자 농도, 운동성[진행성 운동성 정자의 백분율과 비진행성 운동성 정자의 백분율 포함], 형태[정상적인 18 가지 형태의 백분율], 부피, DNA 단편화 지수[사정액에서 과도한 단일 및 이중 가닥 DNA 절단이 있는 정자의 백분율로 정자 DNA의 무결성을 측정] 및 총 운동성 정자 수[부피 × 정자 농도 × 운동성으로 계산]를 정량화하여 평가)였습니다.
각 실험실은 세계보건기구 기준(제5판)을 준수하기 위해 표준화된 교육과 실험실 간 품질 관리 시험을 거쳤습니다.18 또한 DNA 단편화 지수는 DNA 절단을 측정하기 위한 단일 세포 겔 전기영동 방법인 Comet 검정법을 사용하여 중앙 실험실에서 결정되었습니다.19 , 20 전체 시험 결과에 대한 해석은 불임 치료의 주요 결과로 생체 출산을 사용하여 결정했습니다. 정자 품질 매개변수에서 발생할 수 있는 다른 결과는 차이가 있는 매개변수의 수와 차이의 크기와 방향의 함수로 해석되었습니다.
2차 결과
사전 지정된 2차 결과에는 β-인간융모막성선자극호르몬에서 검출된 임신(혈청 β-인간융모막성선자극호르몬 수치 >5 mIU/mL), 임상적 자궁 내 임신(초음파를 사용하여 자궁 내 임신낭을 시각화), 자궁외 임신, 다태아 임신, 초기 임신 유산(혈청 β-인간융모막성선자극호르몬 수치 >5 mIU/mL 이후 감소), 임상적으로 인식된 임신 유산(임상적 임신 이후 임신 20주 미만에서 임신 유산)이 포함되었습니다.
특정 사전 지정 임신 결과에는 제왕 절개, 전산증, 임신성 당뇨병, 분만 시 임신 주령, 조산(임신 37주 이전 분만), 출생 체중, 임신 주령에 비해 작은 태아(성장 제한의 지표, 출생 체중의 10백분위수 미만으로 정의 21 ), 심각한 산후 산모 이환(산후 출혈, 수혈이 필요한 빈혈, 패혈증, 발작, HELLP[용혈, 간 효소 수치 상승, 혈소판 감소] 증후군, 폐부종을 동반한 전산증 포함), 주요 신생아 합병증(구조적 기형, 염색체 이상, 기관지폐이형성, 괴사성 장염, 심각한 뇌실내 출혈, 뇌실 주위 백질 연화증, 미숙아 망막증 포함), 사산 및 신생아 사망이 포함되었습니다.
IVF 계층에서 수정률 및 방법, 3일차와 5일차의 세포 수와 배아 형태, 5일차의 양질의 배아 수와 비율, 이식된 배아의 수와 품질, 냉동보관된 배아의 수, 정자 침투 검사 결과를 포함한 배아 발달 매개변수가 고려되었습니다. 가능한 경우 배아의 염색체 보완에 대한 정보가 평가되었습니다. 생식 호르몬과 특정 다른 바이오마커도 2차 결과로 사전 지정되었지만 여기에 보고되지 않았습니다.
참가자의 부작용은 면밀히 모니터링되었으며, 연구 스폰서와 데이터 및 안전 모니터링 위원회에 보고하는 즉시성을 위한 표준화된 양식과 표준 지침을 사용하여 보고되었습니다. 내부 부작용 위원회는 부작용을 정기적으로 평가했습니다. 데이터 및 안전 모니터링 위원회는 최소한 1년에 한 번 부작용을 검토했습니다.
통계 분석
엽산과 아연 보충군과 위약군으로 동등하게 나눈 2310쌍의 표본 크기(반올림해서 2400쌍)를 대상으로 하여 양측 α 수치 0.05에서 90%의 검정력을 제공하여 생아 출산에서 7%의 위험 차이(위험 비율 1.10 의미)를 검출하고, 연속성 교정을 실시하고 15%의 탈락률을 허용했습니다. 위약군의 누적 생아 출산율 63%는 추적 조사 9개월 이내에 보조적 임신을 여러 번 반복하고 치료 방법에 따라 성공률이 다르다고 가정했습니다. 22 , 23 7%의 위험 차이는 임상적으로 의미가 있으며 불임 치료를 받는 부부 사이에서 약리학적 제제를 평가하는 다른 대규모 시험과 일치합니다. 24
모든 분석에서 참여자는 무작위로 배정된 치료 그룹에 포함되었습니다.생아 출산은 모든 무작위 부부에서 분석되었으며, 사전 지정된 엄격한 치료 의도 분석이 허용되었습니다.동일한 원칙이 적용되었지만, 참여자 방문 참석과 정자 수집이 불완전하여 정자 품질에 대한 순수한 치료 의도 분석은 불가능했습니다.분석은 전체적으로 완전한 사례 접근 방식을 사용하여 수행되었으며 불임 치료 계층별로 수행되었습니다.생아 출산과 이진 종말점을 사용하여 일반화 선형 모델을 사용하여 2차 결과에 대한 위험 차이와 위험 비율을 추정하고, 불임 치료 계층과 연구 장소를 조정하여 정밀도를 개선했으며, 25 , 26 각 결과의 첫 번째 발생은 부부당 계산되었습니다.
정액 품질 매개변수는 공분산 분석을 사용하고 동일한 요인을 고려하여 무작위화 후 6개월에 비교했습니다. 정액 품질 매개변수 (정자 농도, 운동성, 형태 및 정자 DNA 단편화)에 대한 t 검정 점수의 합을 기반으로 한 순열 검정을 수행했습니다. 분포 가정에 대한 정액 품질 결과의 견고성을 평가하기 위해 비모수 검정을 적용했습니다. 조정되지 않은 위험 차이는 정상 출산 및 이진 2차 결과에 대한 표준 z 점수(이항 분포에 대한 정규 근사)를 사용하여 추정했습니다. 조정되지 않은 위험 비율은 Mantel-Haenszel 검정을 사용하여 평가했습니다.
조정되지 않은 분석이 사전 지정되었음에도 불구하고 무작위 블록과 연구 장소에 대한 조정은 적절했고 예상대로 조정된 결과와 조정되지 않은 결과가 유사했습니다. 따라서 조정된 결과만 제시합니다. 혼합 효과 모델을 사용할 때 발생하는 모델 수렴 문제를 고려하여 조정에는 고정 효과 접근 방식을 사용했습니다. IVF 계층의 부부 중 배아 매개변수 분석은 일반화 선형 모델과 추정 방정식 방법을 사용하여 부부당 여러 IVF 주기와 주기당 여러 배아를 설명했습니다. 그러나 이 접근 방식은 통계 분석 계획에 사전 지정되지 않았습니다.
중간 분석(다른 곳에서 자세히 설명 15 )은 참가자의 50%가 6개월 방문을 완료한 후 데이터 및 안전 모니터링 위원회의 지시에 따라 데이터 조정 센터에서 수행하여 정자 품질에 대한 강력한 피해 증거가 있는 경우 연구를 중단해야 하는지 여부를 결정했습니다.간단히 말해 Lan 및 DeMets 27 의 순차적 접근 방식 을 Bonferroni 조정과 함께 사용하여 단측 제1종 오류율을 3개의 연속적 정자 품질 매개변수(정자 농도, 형태 및 운동성)에 분배했습니다.중간 검사에서 소모된 α를 설명하기 위해 여기에 보고된 정자 농도, 형태 및 운동성에 대한 신뢰 구간은 95.1% 신뢰 구간을 나타냅니다.생아 출산율이나 2차 결과는 중간 분석에서 평가되지 않았으므로 α가 소모되지 않았습니다.
여러 사후 민감도 분석은 정자 품질로 시작하여 6개월 방문을 놓친 남성을 설명하기 위해 역확률 가중치를 적용하여 개입의 부작용, 여성 파트너가 연구 완료 전에 임신한 것, 기타 기준 특성과 관련된 중도 탈락으로 인한 잠재적 편향을 개선했습니다. 또한, 무정자증 또는 정자 수가 적은 남성을 제외한 연구와 일치시키기 위해 분석에 필요한 정자 농도가 부족한 샘플을 결석으로 설정하여 정자 품질 매개변수를 평가했습니다. 또한 조산으로 인한 결과의 민감도를 임신 주수 기준인 37주에 대해 조사하여 36주와 38주 기준 분석을 반복했습니다.
또한 우리는 개입을 받은 시간(즉, 무작위 배정 후 74일 이전에 [1] 발생한 임신 또는 무작위 배정 후 74일 이후에 [2] 발생한 임신 중 첫 번째 치료 주기의 배란기까지 또는 2주 임신까지)에 따른 살아있는 출산에 대한 분석을 계층화하여 수정 전 개입을 사용하는 동안 정자 생성 주기가 완전한 사람과 그렇지 않은 사람 사이에서 결과가 다른지 알아보았습니다. 남성 요인 또는 정자 품질 장애가 있는 남성만 등록한 시험을 모방하기 위해, 우리는 세계보건기구 기준(제5판)에 따라 남성 요인 불임 또는 정자 품질이 좋지 않은 기준 지표가 있는 남성으로 제한된 결과를 조사했습니다. 18 , 28
모든 분석은 SAS 버전 9.4(SAS Institute Inc)를 사용하여 수행되었습니다. 검정은 유의수준 .05의 양측 검정이었습니다. 공동 1차 및 2차 종결점에 대한 다중 비교로 인한 1종 오류의 가능성 때문에, 결과는 탐색적이라고 해석해야 합니다.
결과
시험 모집은 2013년 6월부터 2017년 12월 사이에 진행되었으며 2370명의 남성이 무작위로 배정되었습니다(1185명은 엽산 및 아연 그룹에, 1185명은 위약 그룹에 배정됨).수치). 정자 수집을 위한 마지막 6개월 연구 방문은 2018년 8월에 이루어졌고 임상 데이터의 차트 추상화는 2019년 4월에 완료되었습니다. 중간 분석 결과는 정자 매개변수에 대한 피해에 대한 사전 지정된 경계( 보충 자료 1 및 다른 곳에서 자세히 설명 15 )에 도달하지 못했습니다. 따라서 시험은 변경 없이 계속되었습니다. 남성 및 여성 참가자의 기본 특성은 그룹 간에 균형을 이루었습니다(표 1).
참가자의 준수는 전반적으로 그리고 시간 경과에 따라 높았습니다.대부분의 참가자는 각 추적 방문 사이의 간격 동안 5회 이하의 일일 복용량을 놓쳤다고 보고했습니다(기준선에서 2개월까지 87% 준수, 2~4개월 86%, 4~6개월 83%).마찬가지로, 엽산 및 아연 그룹의 높은 준수는 기준선에서 2개월까지 86%, 2~4개월 86%, 4~6개월 82%였고, 위약군은 각각 88%, 86%, 84%였습니다.10회 이상의 일일 복용량을 놓쳤다고 보고한 참가자는 드물었습니다(기준선에서 2개월까지 참가자의 4%, 2~4개월에서 참가자의 5%, 4~6개월에서 참가자의 7%에서만 발생했습니다).
생체 출산의 1차 결과에 대해 820명의 참가자(35%)가 생체 출산을 달성했으며, 이는 전체 개입 그룹(엽산 및 아연 그룹 404명[34%] 대비 위약 그룹 416명[35%], 위험 차이 -0.9% [95% CI, -4.7%~2.8%]) 및 불임 치료 계층 내에서 유의미한 차이가 없었습니다.표 2). 2370명의 모든 참여자에 대해 생아 출산을 평가했지만, 정자 품질 매개변수는 추적 조사에서 누락되었거나(n = 597 [25%]) 6개월 연구 방문 시 샘플이 부족했기 때문에(n = 144 [6%]) 31%의 남성에게 누락되었습니다. 형태학(n = 35 [1%]), DNA 단편화 지수(n = 98 [4%]) 및 총 이동성 정자 수(n = 2 [<1%])에 대한 샘플 양이나 품질이 부족하여 일부 추가 누락이 발생했습니다.수치).
정자 품질 매개변수의 경우 정자 농도, 운동성, 형태, 양 및 총 운동성 정자 수는 6개월 후에도 유의한 차이가 없었습니다.표 3). 엽산과 아연 보충으로 DNA 단편화 지수가 통계적으로 유의미하게 증가하는 것으로 관찰되었습니다(DNA 단편화 비율의 평균은 29.7%, 위약군의 경우 27.2%, 평균 차이 2.4% [95% CI, 0.5%~4.4%]). 정자 품질 매개변수(정자 농도, 운동성, 형태 및 DNA 단편화 지수)에 대한 순열 검정은 엽산과 아연 그룹에서 전반적인 정자 품질이 낮다는 통계적으로 유의미한 차이를 나타냈습니다( t sum4 = −6.06; P = .03). 이 결과는 정자 농도, 운동성 및 형태의 정자 품질 매개변수에 대한 탐색적 순열 검정에서 유의미한 차이가 나타나지 않았기 때문에( t sum3 = −3.76; P = .10) 주로 DNA 단편화 지수에 의해 주도되었습니다 . 다른 치료 현장 계층에서는 형태가 더 나빴습니다.
공동 1차 결과의 결과도 여러 사후 민감도 분석에서 평가했습니다.생아 출산의 경우, 무작위 배정 후 74일 이전의 첫 번째 수정 시도에 따라 남성을 계층화했을 때(엽산 및 아연 군 280명[51%] 대 위약군 289명[52%]; 위험 차이, -1.0% [95% CI, -6.8%~4.8%])와 무작위 배정 후 74일 이후의 첫 번째 수정 시도에 따라 남성을 계층화했을 때(엽산 및 아연 군 124명[20%] 대 위약군 127명[20%]; 위험 차이, -0.7% [95% CI, -5.1%~3.7%]) 유사한 결과가 발견되었습니다.
정자 품질 매개변수와 관련하여 가중 민감도 분석을 사용하여 추적 조사에서 제외된 사람을 고려했을 때 결과는 유사했습니다(맨 오른쪽 열).표 3[조정된 가중 평균 차이]) 및 비모수 검정을 사용할 때( 보충 자료 2 의 eTable 1 ). 나아가, 정자 농도가 부족한 샘플을 결측치로 설정하면 DNA 단편화 지수에 대한 결과는 없고 다른 정자 품질 매개변수에 대한 결과는 유사합니다( 보충 자료 2 의 eTable 2 ). 기준선에서 남성 불임이 알려진 남성이나 정자 품질이 좋지 않은 남성으로 제한했을 때도 결과는 유사했습니다( 보충 자료 2 의 eTable 3 및 4 ).
β-인간绒모막성선자극호르몬 검출 임신, 임상적 자궁내 임신, 자궁외 임신, 다태아 임신, 조기 유산, 제왕절개, 자간전증 또는 임신성 고혈압, 임신성 당뇨병, 임신 주수, 출생 체중 또는 출생 시 임신 주수에 비해 작은 태아를 포함한 사전 지정된 대부분의 2차 결과에 대한 보충제의 통계적으로 유의미한 효과는 없었습니다.표 4). 엽산과 아연 보충제를 전반적으로 섭취한 경우 조산아 출산이 통계적으로 유의미하게 증가했습니다(위약군 67[6%] 대비 45[4%], 위험 차이 1.9% [95% CI 0.2%~3.6%])표 4). IVF 계층의 초기 배아 발달 매개변수는 치료군별로 유의미하게 다르지 않았습니다( 보충 자료 2 의 eTable 5 ). 조산에 대한 사후 민감도 분석은 36주 임신(엽산 및 아연 군 41[3.5%] 대 위약군 33[2.8%]; 위험 차이 0.68% [95% CI, -0.70%~2.08%]) 또는 38주 임신(엽산 및 아연 군 103[8.7%] 대 위약군 93[7.8%]; 위험 차이 0.87% [95% CI, -1.33%~3.07%])에서 절단점을 사용하여 유의미한 효과가 없음을 나타냈습니다.
남성 파트너의 엽산과 아연 보충제는 사산, 신생아 이환율, 신생아 사망률 또는 심각한 산후 산모 이환율에 큰 영향을 미치지 않았습니다. 보고된 구조적 기형은 29건이었습니다(출산 26건, 유산 3건). 21건의 기형은 주요 결함(6건은 유전적 원인으로 알려짐)으로 분류되었고, 6건은 경미했으며, 2건은 분류할 수 없었습니다. 부작용은 엽산과 아연 그룹에서 더 빈번했으며(위약 그룹에서 32% 대 27%), 이는 더 빈번한 위장관 증상과 홍반을 반영합니다(표 5). 이 시험에서는 총 12건의 심각한 부작용(엽산 및 아연 그룹에서 7건, 위약 그룹에서 5건)이 기록되었으며, 이 중 어느 것도 개입과 관련이 있는 것으로 판단되지 않았습니다.
논의
이 무작위 임상 시험에서 남성에게 5mg의 엽산과 30mg의 아연을 보충해도 IVF 또는 다른 치료 방법을 사용하여 불임 치료를 받는 환자 사이에서 정자 품질 매개변수가 개선되거나 부부의 생아 출산율이 증가하지 않았습니다. 더욱이 이러한 효능 부족과 함께 경미한 위장관 부작용이 증가했습니다. 이 시험의 결과는 남성 파트너에게 엽산과 아연을 보충하여 정자 품질과 부부의 불임 치료 결과를 개선하는 것을 뒷받침하지 않습니다.
이 보고서는 정자 품질에 대한 엽산과 아연 보충제의 효과를 조사하기 위한 엄격한 대규모 시험에 대한 오랜 필요성을 다룹니다. 이러한 결과는 엽산과 아연을 보충제로 조합하면 정자 품질, 주로 정자 농도가 개선된다는 최근 메타 분석 14 의 결론 과 일치하지 않지만, 메타 분석의 저자들은 포함된 연구의 이질성을 감안하여 주의를 촉구했습니다. 이전 연구 결과는 무정자증 남성을 제외했기 때문에 보충제의 잠재적 이점을 나타냈을 가능성이 있습니다.
메타분석에 포함되지 않은 최근의 소규모 시험 29 에서는 14 다양한 항산화 영양소의 상업적 공식(그러나 여기에서 사용된 것보다 낮은 용량의 엽산과 아연 포함)을 조사하여 정액 품질에 대한 보충제의 이점이 없다고 보고했으며, 이는 현재 시험과 일치합니다. 이 시험 인구에서 특정 하위 그룹을 조사해야 합니다. 예를 들어, 메틸렌테트라하이드로폴산 환원효소 유전자 다형성은 1개의 소규모 시험에서 엽산과 아연 보충제가 정자 수에 미치는 영향을 수정하는 것으로 나타났습니다. 30
본 시험에서는 엽산과 아연 보충제가 정자 품질의 임상적 측정에 미치는 영향을 검토하는 것 외에도 DNA 단편화 지수에 미치는 영향을 검토했습니다.DNA 단편화 지수는 이전에 불임과 관련이 있었고 31 , 32 , 33 , 34 , 35 엽산과 아연에 의해 잠재적으로 완화되는 산화 스트레스로 인한 정자 DNA 손상을 측정하는 지표입니다.7 , 8 , 9 엽산 과 아연 및 DNA 단편화 지수에 대한 이전 데이터는 제한적이지만, 현재의 연구 결과는 보충제와 관련된 정자 DNA 손상이 증가했음을 시사합니다.그러나 본 시험 결과는 무정자증 또는 저정자 농도 샘플이 누락된 것으로 처리된(다른 연구에서 일반적) 경우 이전에 DNA 단편화 지수가 높았던 남성(항산화제 그룹에서 37, 위약 그룹에서 40)을 대상으로 일반적인 항산화 보충제를 투여한 이전의 소규모 시험과 일치하여 DNA 단편화 지수나 임상적 정액 매개변수에 대한 결과가 없음을 나타냅니다.36 DNA 단편화 지수 의 작은 차이의 임상적 중요성을 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
태아와 모체 합병증의 빈도는 그룹 간에 유사했지만(이러한 결과에 대한 시험은 검증되지 않았지만), 엽산과 아연 그룹에서 조산이 예상치 못하게 증가했습니다. 조산에서 통계적으로 유의미한 위험 차이가 1.9%였음에도 불구하고 평균 임신 주수와 출생 체중은 유의미하게 다르지 않았습니다. 민감도 분석은 조산에 대한 36주 또는 38주 절단점을 사용하여 유의미한 효과가 없음을 나타냈습니다. 이 결과의 검증이 필요한데, 이는 태반 기능에 대한 부계의 영향으로 매개될 수 있지만, 37 우연한 발견일 수 있습니다. 그러나 위약과 비교했을 때 엽산과 아연 보충제를 무작위로 투여받은 남성에서 더 빈번한 부작용이 발생하여 일부 남성은 이러한 용량의 엽산과 아연을 잘 견디지 못할 수 있음을 시사합니다. 아연에 대한 이전 연구에서는 위장관 부작용의 비율이 더 높았다고 보고했습니다. 16 , 38
제한 사항
이 연구에는 몇 가지 한계가 있습니다. 첫째, 현재 발견 사항은 일반 불임 클리닉 인구에 일반화할 수 있으며, 특히 불임 남성에게 일반화할 수 없습니다. 대부분 환자는 백인이고 비히스패닉계였으며 사회경제적 지위가 높았기 때문에 일반화가 제한되었습니다.
둘째, 이는 불임 치료를 계획하는 부부의 실용적인 실험이었기 때문에 부부는 개입을 시작하기 전에 생성된 정자를 통해 임신했을 수 있습니다. 그러나 첫 번째 수정 시도 날짜(예: 자궁 내 수정 날짜 또는 이와 동등한 날짜) 이전에 개입을 받는 중간 시간은 85일로, 이론적으로 이상적인 목표인 74일보다 더 늦었습니다. 개입에 대한 정자의 후기 노출은 성숙 및 보관 중 정자 품질 보호에 대한 보충제의 가설적 효과에 영향을 미치지 않습니다. 또한 무작위 배정 후 74일 이전과 무작위 배정 후 74일 이상에 대한 첫 번째 수정 시도에 따라 남성을 계층화한 민감도 분석은 유사한 결과를 보였습니다.
셋째, 예상보다 불임 치료 주기를 덜 밟은 부부로 인해 위약군에서 관찰된 누적 출산율은 표본 크기 계산에서 가정한 것보다 상당히 낮았습니다. 그러나 이 낮은 출산율은 7%의 의미 있는 위험 차이를 감지하는 능력에 거의 영향을 미치지 않았으며, 이는 이 시험에서 출산율 차이에 대한 관찰된 95% CI(95% CI, -4.7%~2.8%)를 벗어났습니다.
넷째, 모든 부부의 생아 출산은 수동적으로 평가되었지만, 6개월 정자 품질은 남성의 31%에서 누락되었습니다. 재가중 민감도 분석은 정자 분석 결과가 이 제한의 영향을 받지 않았음을 시사합니다.
다섯째, 1차 및 2차 평가항목의 공동 비교로 인해 제1종 오류가 발생할 가능성이 있으므로 통계적으로 유의미한 결과는 탐색적 결과로 해석해야 합니다.
결론
불임 치료를 원하는 일반 부부 집단에서 남성 파트너가 엽산과 아연 보충제를 사용한 것은 위약과 비교했을 때 정자 품질이나 부부의 생아 출산율을 크게 개선하지 못했습니다. 이러한 결과는 남성 파트너가 불임 치료에 엽산과 아연 보충제를 사용하는 것을 뒷받침하지 않습니다.
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