1. 서론

수많은 임상 연구에서 괴혈병 예방에 있어서 비타민 C의 역할이 확인된 이후로 비타민 C가 인체 건강에 미치는 영향을 조사했습니다. 이러한 연구는 대략 i) 비타민 C의 약동학, 항상성 및 다양한 생리적 과정에서 아스코르브산의 역할을 조사하는 기전 연구, ii) 비타민 C 섭취 또는 섭취 상태와 이환율 및 사망률 간의 연관성을 탐구하는 역학 연구, 마지막으로 iii) 비타민 C 보충제가 질병 예방, 진행 및 치료에 미치는 영향을 조사하는 개입 연구로 나눌 수 있습니다. 이러한 풍부한 과학적 증거에도 불구하고 "비타민 C의 최적 섭취량은 얼마인가?" 와 " 비타민 C의 예방 및 치료적 잠재력은 무엇인가?"를 포함하여 매우 기본적이기는 하지만 근본적인 몇 가지 질문은 오늘날까지도 답이 나오지 않았습니다.

인간 건강에 있어 비타민 C의 가정적 중요성에 대한 지속적인 논란의 주요 이유는 이용 가능한 임상 데이터의 해석 및 품질에서 찾을 수 있습니다.무작위 대조 시험(RCT)은 일반적으로 약물 효능 및 안전성 테스트에서 황금 표준으로 간주됩니다.자연스럽게도 RCT 패러다임은 식이 보충제의 가능한 기능적 건강상의 이점에 대한 임상적 지원을 찾기 위해 미량 영양소 연구에 적용되었습니다.비타민 C의 경우, 이러한 개입 연구는 몇 가지 예외를 제외하고는 이환율과 사망률에 미미하거나 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 나타나 실패했습니다[ 1 ].그러나 비타민 C는 일반적인 저분자량 제약 약물과 여러 면에서 상당히 다르므로 타당한 결론을 내리기 위해 연구 설계 및 해석에 통합해야 합니다[ 2 ].반면에 역학 연구는 종종 잠재적인 선택 편향과 교란 요인으로 인해 어려움을 겪는다고 비난받습니다.게다가 인과 관계를 확립하고 여러 병인 근원을 구별하는 능력이 부족하기 때문에 확인된 연관성이 비타민 C 상태 자체 와 관련하여 단순히 우연이거나 이차적일 가능성이 있음을 시사할 수 있습니다 [ 3 ].

인간은 대부분의 포유류 종과 달리 비타민 C를 합성할 수 있는 능력이 없기 때문에, 그 약동학은 흡수, 분포, 대사 및 청소를 평가하는 기초로 특별히 주목을 받아 왔습니다. 다른 종은 필요할 때 비타민 C의 생합성을 증가시킬 수 있는 능력이 있습니다. 그러나 인간의 경우, 질병으로 인한 염증이나 산화 스트레스로 인해 증가된 회전율은 섭취량을 늘리거나 보충제를 섭취해야만 보상할 수 있습니다.

개입 연구에서 용량 선택의 한 가지 중요한 측면은 치료 범위 내에서 1차 동역학에 가깝다는 가정입니다.비타민 C의 경우, 수십 년 전에 비타민 C 약동학이 실제로 생리학적 범위 내에서 인간의 용량에 따라 크게 달라진다는 것을 나타내는 설득력 있는 데이터가 발표되었습니다[ 4 , 5 ].이 중요한 획기적인 발견에도 불구하고 이러한 관찰의 결과와 비타민 C 항상성의 진정한 복잡성은 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT)를 식별할 때까지 분명해지지 않았습니다.SVCT는 현재 비타민 C 항상성의 체계적 제어의 주요 수단으로 간주되며 상당한 농도 기울기에 반하여 아스코르브산을 세포로 적극적으로 운반할 수 있습니다[ 6 ].약동학의 결과적인 용량 의존성과 비선형성은 연구 설계와 데이터 해석의 기본을 크게 바꾸지만 불행히도 이러한 현실은 대부분 임상 비타민 C 문헌에서 무시되었습니다.

위에 나열된 매우 시의성 있는 질문에 대한 답을 시도하는 것은 아니지만, 증거가 충분하지 않기 때문에 이 리뷰의 목적은 비타민 C의 약리학을 논의하고 오해로 이어질 수 있는 잠재적인 함정에 비추어 임상 문헌에서 비타민 C에 대한 대규모 연구를 비판적으로 재검토하는 것입니다.

2. 비타민 C의 약동학

비타민 C의 약동학은 최근 자세히 검토되었으며[ 7 ] 여기서는 간략한 개요만 제공합니다.경구로 섭취한 비타민 C(식품 공급원이나 보충제 모두 포함)의 장 흡수는 수동 확산이 아닌 수송체 단백질을 통해 발생합니다[ 8 , 9 ].수십 년 전, 독립적인 연구자들은 경구 복용량을 200~400mg/일 이상의 비타민 C로 늘리면 흡수 분율이 감소한다는 사실을 관찰했으며 장내 비타민 C 흡수는 포화 가능한 활성 수송의 영향을 받는다는 결론을 내렸습니다[ 4 , 5 ].나중에 Levine과 동료들은 건강한 젊은 남성과 여성을 대상으로 일련의 세심한 약동학 연구를 수행하여 혈장 포화가 약 70~80μM의 농도에서 발생한다는 것을 보여주었습니다[ 10 , 11 ](그림 2H). 다른 연구에서도 같은 결과가 나왔습니다[ 12 , 13 ]. 이 현상은 또한 경구 투여와 비경구 투여 후 비타민 C의 약동학이 크게 다른 이유이기도 합니다(참조 문헌[ 7 ]에서 더 자세히 검토). 데히드로아스코르브산(비타민 C의 산화 형태)이 촉진 확산을 통해 여러 포도당 수송체를 통과할 수 있는 능력이 있다는 사실이 알려졌지만[ [14] , [15] , [16] , [17] ], 그러나 이러한 사실이 경구 섭취 후의 용량 의존성을 설명하지는 못했습니다. 나중에 아스코르브산(비타민 C의 환원형)과 데히드로아스코르브산이 장에서 별도의 메커니즘으로 흡수되고 아스코르브산의 흡수는 나트륨에 의존한다는 사실이 밝혀졌습니다[ 18 ]. 이것은 Tsukaguchi와 동료 연구자들[ 6 ] 이 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT) 계열을 발견하고 특성화한 것과 일치하며 , 나중에 이들은 장이 낮은 친화도/높은 용량의 활성 수송체 SVCT1[ 19 ]을 함유하고 있다는 것을 발견했습니다.게다가 SVCT1은 근위 신세뇨관의 상피에도 존재하며 신장에서 아스코르브산의 활성 재흡수를 조절합니다[ 19 ].SVCT1 이 결핍된 Slc23a1 ^−/− 마우스에서 신장 분획 배설은 최대 18배 증가하지만 장 흡수는 크게 감소하지 않는 것으로 나타났습니다[ 20 ].이는 신장 SVCT1을 통한 아스코르브산 재흡수가 전신 비타민 C 항상성 유지에 핵심적임을 시사합니다. 활성 수송체는 복용량 의존성을 나타내며 그 발현은 여러 조직의 비타민 C 상태에 따라 조절될 수 있습니다[ 8 , 21 , 22 ].

 

그림 2

비타민 C와 평균 저분자량 약물의 혈장 농도 비교. 왼쪽 패널은 정맥 투여를, 오른쪽 패널은 경구 투여를 각각 설명합니다. 볼러스 후 시간에 따른 혈장 농도의 개략적 플롯과 최대 혈장 농도 대 복용량 플롯은 참고 문헌 [ 7 , 10 , 11 , 27 , 48 , 49 , 54 , [94] , [95] , [96] , [97] ]의 데이터에서 수집했습니다. 플롯은 설명을 위한 근사치일 뿐입니다. A: 평균적인 약물은 정맥 투여 후 일정한 제거 반감기를 가진 1차 반응 속도를 보입니다. B: 경구 투여는 흡수 단계를 발생시킨 후 정맥 투여와 비슷한 반감기를 가진 1차 제거가 이어집니다. C: 비타민 C를 정맥 투여하면 일반적으로 제거가 점차 감소하는 생리적 농도 범위에 도달할 때까지 1차 반응 속도가 나타납니다. D: 비타민 C 경구 투여가 혈장 농도에 미치는 영향은 개인의 비타민 C 상태에 상당히 달려 있습니다. 비타민 C 결핍은 정량적 흡수를 촉진하는 반면, 비타민 C 충분성은 혈장 농도 프로필에 거의 영향을 미치지 않고 배설을 촉진합니다. E & F: 평균적인 약물의 경우 최대 혈장 농도는 투여 경로와 관계없이 용량에 비례합니다. G: 최근의 정맥 투여 데이터 편집에 따르면 비타민 C를 정맥 투여한 후 최대 혈장 농도는 약 50mmol/L(70g/m ² 용량에 해당)까지는 (주입) 용량에 비례하며 그 이후에는 더 이상 증가하지 않습니다[ 7 ]. H: 비타민 C를 경구 투여한 후 _최대 혈장 C 농도는 용량에 비례하지 않지만 포화 동역학을 보입니다[ 11 , 98 ].

인간 SVCT1에서 여러 단일염기 다형성(SNP)이 확인되었습니다.이들 대부분은 낮은 항상성 설정점을 유발하는 것으로 제안되었지만 일부 개별 SNP의 발생이 드물기 때문에 이러한 하위 집단의 비타민 C 동역학에 대한 신뢰할 수 있는 데이터를 얻기 어렵고 지금까지 사용 가능한 데이터는 매우 제한적입니다.그러나 몇몇 연구에서는 이러한 SNP가 질병 위험 증가와 관련이 있을 수 있다고 제안했습니다.따라서 Zanon-Moreno 등은 SLC23A2의 rs1279386 SNP와 낮은 혈장 비타민 C 농도 및 녹내장 위험 증가 사이에 상당한 연관성을 발견했습니다[ 23 ].SLC23A1의 SNP rs6596473은 공격적인 치주염과 관련이 있는 것으로 제안되었습니다[ 24 ].Kobylecki 등 심혈관 사망률과 이환율에 대한 멘델 무작위 연구에서 야생형보다 더 높은 비타민 C 농도를 제공하는 SNP rs33972313을 조사했습니다. 그들은 그들의 데이터가 "과일과 채소를 많이 섭취하는 것의 유리한 효과가 부분적으로 높은 비타민 C 농도에 의해 유발될 수 있다는 것을 배제할 수 없다"고 결론지었습니다[ 25 ]. 다시 말해, 데이터가 결정적이지는 않았지만 그들은 SNP가 심혈관 건강 개선과 관련될 수 있음을 나타냈습니다. 흥미롭게도, Corpe et al.은 선택된 수의 알려진 SNP에 대한 용량 대 농도 곡선을 모델링했고, 식별된 기능적으로 가장 나쁜 SVCT 대립유전자(A772G, rs35817838)가 평생 비타민 C 결핍에 해당하는 혈장 포화 수준을 초래할 것으로 예상되었음을 발견했습니다[ 20 ]. 그러나 이러한 모델링 연구와 그 잠재적인 표현형 결과는 임상 연구에서 확인되어야 합니다.

혈장에서 조직으로의 비타민 C 분포는 주로 SVCT2, 즉 비타민 C 수송체의 저용량 고친화도 버전에 의해 제어됩니다. 이것은 대부분의 세포 유형에 위치하고 있으며 수송체의 국소 농도 및/또는 동형이 개별 기관/조직의 정상 상태 농도를 결정하는 것으로 보입니다[ 7 ]. 기니피그(인간과 마찬가지로 비타민 C를 합성할 수 없음)에 대한 자세한 연구를 통해 SVCT의 발현 수준의 차이로 인해 기관 간에 비타민 C가 매우 다양하게 분포된다는 사실이 알려졌습니다(참조그림 1) [ 21 , 22 ]. 따라서 정상 상태 농도에서 최대 20배 차이가 측정되었는데, 예를 들어 뇌/부신과 신장/심장/근육은 정상 상태 농도가 각각 가장 높고 가장 낮은 조직 중 하나입니다 [ [26] , [27] , [28] , [29] , [30] , [31] ].

 

그림 1

비타민 C의 분포는 신체 기관 간에 큰 차이가 있습니다. 여러 기관은 비타민 C를 유지하기 위한 농도 의존적 ​​메커니즘을 가지고 있어 공급이 부족한 기간 동안 다른 기관을 희생하여 높은 수준을 유지합니다. 특히 뇌는 보호됩니다. 또한 농도 의존적 ​​흡수 및 재흡수 메커니즘은 신체의 비타민 C 항상성 조절에 기여합니다. 참조문헌 [ 7 ]에서 재생산되었습니다.

비타민 C 대사는 산화환원 상태와 밀접하게 연관되어 있습니다. 아스코르브산은 자유 라디칼을 소거하고 상당수의 모노 및 디옥시게나아제 효소에 전자를 특별히 기증할 수 있는 효율적인 사슬 절단 항산화제입니다[ 32 ]. 게다가 산화된 비타민 C가 다양한 세포 유형에 의해 산화된 형태를 생물학적으로 활성인 환원된 형태인 아스코르브산으로 세포 내 재활용하여 거의 정량적으로 회수되도록 하는 광범위한 메커니즘이 발전했습니다[ [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] , [39] , [40] , [41] , [42] ]. 따라서 건강한 비흡연 개인의 비타민 C 일일 회전율은 불과 3%로 추산되었으며[ 43 ], 따라서 충분성을 유지하는 데 필요한 일일 섭취량이 크게 제한되었습니다. 또한, 시험관 내 및 생체 내 연구에서 적혈구는 약 3분마다 혈액에 존재하는 총 비타민 C 양을 재활용할 수 있는 것으로 추정되었습니다[ 28 , 33 ]. 복용량 의존적 신장 재흡수와 결합하여, 탈수아스코르브산을 아스코르브산으로 재활용하는 것은 신체의 비타민 C 항상성을 유지하는 데 도움이 됩니다[ 7 , 44 ].

비타민 C의 비경구 투여는 장 흡수를 우회하므로 달성 가능한 혈장 농도를 제한하는 포화 수송 메커니즘을 우회합니다 [ [45] , [46] , [47] ]. 경구 투여와 달리 5~70g의 비타민 C를 정맥 주입하면 예측 가능한 혈장 농도가 생성되고 이 용량 범위 내에서 정맥 투여하면 약 2시간의 일정한 반감기를 갖는 1차 반응 속도론을 따른다는 것이 연구에 의해 밝혀졌습니다 [ 48 , 49 ]. 약리학적 용량의 비타민 C를 정맥 투여하면 경구 투여로는 달성할 수 없는 밀리몰 혈장 농도가 발생합니다. 비타민 C의 약리학적 용량은 현재 패혈증과 항암 치료 모두에서 평가되고 있습니다 [ [50] , [51] , [52] , [53] ].

3. 비타민 C 대 '일반' 저분자량 약물

비타민 C의 약동학적 특성은 위에서 간략히 설명한 대로, 일반적인 저분자량 약물의 복용량 대 농도 관계와는 상당히 다릅니다.그림 2비타민 C와 '평균 저분자량 약물' 간의 차이를 플라스마 농도 대 시간 및 플라스마 정상 상태 농도 대 복용량, 투여 경로에 대한 의존성 측면에서 설명합니다. 조직에서의 제거 및 정상 상태 농도는 다음에서 설명합니다.그림 3. 일반적으로 약물은 1차 반응 속도를 나타내어 투여량에 비례하여 예측 가능한 혈장 및 조직 농도를 나타내며 투여 경로와 무관합니다.그림 2A, B, 2E 및 2F). 이와 대조적으로, 비타민 C는 경구 투여 후 혼합된 동역학을 보입니다.그림 2D), 그리고 정맥 주사 후 1차 동역학은 생리학적 수준에 도달할 때까지 주로 지속됩니다.그림 2C). 경구 투여에는 명확한 용량 의존성이 있습니다.그림 2H) 약 70–80 μmol/L의 최대 수준에 도달합니다. 놀랍게도 넓은 범위에 걸쳐 1차 동역학을 나타내지만 정맥 투여는 70 g/m ² 보다 높은 복용량에서 약 50 mmol/L의 최대 수준에 도달할 수도 있습니다 [ 7 ]. 중요한 점은 가장 높은 농도를 뒷받침하는 데이터입니다.그림 2G는 단 하나의 연구에서만 나왔습니다[ 48 ].표 1기본 약동학적 특성, 즉 흡수, 분포, 대사 및 배설과 비타민 C와 비교한 평균적인 약제 약물의 모델링 옵션을 요약합니다. 분명히 비타민 C 수송의 용량 의존성은 약리학에 큰 영향을 미칩니다. 더 중요한 것은 이 정보에서 몇 가지 필수적인 요점을 추출할 수 있다는 것입니다. 첫째, 인간에서 비타민 C 개입의 잠재적 효능은 연구 시작 시 개인의 비타민 C 상태와 밀접하게 연관되어 있습니다. 따라서 비타민 C 결핍이나 불충분함이 어느 정도 없는 사람은 추가 보충/섭취로 이익을 얻을 가능성이 매우 낮습니다. 둘째, 여러 역학 연구에 따르면 세계 대부분 지역에서 인구의 대부분이 식단을 통해 적절한 양의 비타민 C를 섭취합니다. 따라서 포함 기준으로 비타민 C 상태가 좋지 않은 것을 사용하지 않는 초점이 맞지 않는 임상 시험은 측정 가능한 임상 효과를 낼 가능성이 매우 낮습니다. 혈장에서 포화 항상성점을 약 70μmol/L로 초과하면 신체 비타민 C가 매우 단기간 증가한다는 사실은 대부분 임상 문헌에서 무시되어 왔습니다[ 54 ]. 실제로 사망률을 종점으로 사용하여 비타민 C 효능에 대한 체계적 고찰에서 무작위 대조 시험 35건을 재검토한 결과[ 55 ] 어느 연구도 비타민 C 상태를 포함 기준에 통합하지 않았으며 단 하나의 연구에서만 개입 전에 어느 정도 최적이 아닌 비타민 C 상태가 나타났다는 사실이 밝혀졌습니다[ 2 ].

 

그림 3

조직 농도에 관한 비타민 C와 평균 저분자량 약물의 비교. 플롯은 설명 목적으로만 근사치입니다.A : 투여 후 정상 약물은 평형에 도달할 때까지 수동 확산을 통해 조직으로 빠르게 분포됩니다. 그런 다음 약물은 혈장 제거와 동일한 반감기로 조직에서 제거됩니다[ 97 ].B : 최대 조직 농도는 복용량에 비례합니다.C 및 D: 비타민 C가 충분한 개인의 경우 조직 농도는 정상 상태에 있으며 불충분한 복용량이 제공되지 않는 한 상당한 변동을 겪지 않습니다. 개별 조직의 최대 조직 농도는 SVCT 구성 및 발현에 따라 달라지며 복용량이 증가함에 따라 포화 동역학을 표시합니다[ 7 , 10 , 11 ] .E: 비타민 C가 부족한 개인의 경우 비타민 C가 제공되면 조직 농도가 SVCT2 발현과 조직 우선 순위에 따라 빠르게 증가합니다[ 7 ]. 비타민 C 투여를 중단하면 조직 농도는 점차 감소하지만 혈장 구획에서보다 훨씬 느립니다. 뇌와 같은 일부 조직은 새로운 결핍의 결과로 증가하는 농도 기울기에 대해 비타민 C를 유지하는 놀라운 능력을 가지고 있습니다[ 92 , 99 ]. F: 비타민 C 결핍 개인의 경우 충분한 비타민 C가 공급되면 정상 상태 수준에 도달합니다. 조직의 정상 상태 농도는 포화 수준을 초과하지 않습니다.

4. 비타민 C 임상 연구 설계 및 해석의 함정

비타민 C가 건강과 질병에 미치는 영향을 평가하는 데는 여러 가지 함정과 설계 과제가 수반됩니다. 몇 가지 주요 요인은 다음에 요약되어 있습니다.표 2. 역학 연구는 인과 관계를 확립하는 능력이 부족하며 일반적으로 임상 증거 계층에서 높게 평가되지 않았습니다. 교란은 관찰 연구에서 유전되는 위험이며 비타민 C와 같은 미량 영양소 연구의 경우 다중 또는 알려지지 않은 결핍으로 인한 기여 위험이 분명하고 결정적으로 조정하는 것이 본질적으로 불가능합니다. 따라서 비타민 C 상태가 좋지 않으면 질병이나 사망 위험이 증가한다는 확인된 연관성은 실제로 연구에서 설명되지 않은 다른 요인과 인과적으로 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 일반적인 개념과 달리 동일한 임상 주제를 조사한 무작위 대조 시험(RCT)과 관찰 연구에 대한 자세한 평가 결과 잘 설계된 관찰 연구는 RCT에 비해 치료 효과의 크기를 체계적으로 과대평가하지 않는 것으로 나타났습니다[ 56 ].

5. 임상적 증거 재검토

다음에서는 비타민 C에 관한 가장 큰 임상 연구를 포함된 정보를 고려하여 재검토합니다.표 1,표 2. 실용적인 이유로 이 리뷰는 각 범주에서 가장 큰 5개 연구만 재검토합니다. 이러한 연구는 권위 있는 영향 측면에서 가장 영향력 있는 것으로 간주될 수 있으며, 철저한 체계적 리뷰를 제공하기보다는 비타민 C에 대한 문헌의 과제를 설명하는 역할을 합니다.