유럽에서는 100만 명당 약 140명의 환자가 신장 대체 요법(RRT)을 받고 있습니다. 혈액 투석은 말기 만성 신장 질환 환자에게 가장 자주 선택되는 RRT 옵션입니다. RRT로 치료받는 유럽 환자의 약 60%가 생명을 유지하기 위해 이 시술을 받습니다. 37%는 신장 이식을 받는 반면, 5%만이 복막 투석을 받습니다[ 1 ]. 혈액 투석 동안 입자는 농도 구배에 따라 혈액에서 투석막을 통과하는 반면, 물은 투석기에서 생성된 압력 구배에 의해 혈액에서 제거됩니다. 따라서 요독증, 수용성 독소는 순환에서 제거되어 체액에 의해 운반되지만, 아스코르브산(AA)과 같은 무독성 영양소도 같은 방식으로 의도치 않게 제거될 수 있습니다. 혈액 투석 환자는 일반 인구에 비해 산화 스트레스와 염증이 증가합니다. 따라서 AA를 포함한 더 많은 양의 항산화제를 활용할 수 있습니다. 이들의 손실과 그에 따른 결핍은 바람직하지 않습니다. 많은 연구자들은 다음 질문에 답하고자 했습니다. AA의 중요성은 무엇이며 혈액 투석 환자에서 특별한 역할이 있습니까? 나아가 이 역할을 특정 영양 개입으로 조절하여 이 그룹의 건강 상태를 개선할 수 있습니까? 이 리뷰에서는 혈액 투석 환자 중 AA 결핍의 정도, 적절한 혈장 농도를 회복하는 효과, 산화 스트레스 및 염증에 미치는 영향, AA 투여의 안전성을 확립하려는 연구를 제시하고자 합니다.

2. 혈액투석 환자의 염증 및 산화 스트레스의 원인

반응성 산소종(ROS)의 비정상적인 생성으로 인한 산화 스트레스의 증가는 만성 신장 질환과 관련이 있습니다[ 2 ]. 요독증은 세포 내 및 장기 수준에서 특정한 대사 변화를 일으킵니다. 혈액 투석과 관계없이 말기 만성 신장 질환 환자의 말초 혈액에서 채취한 단핵세포에서 시토크롬 C 산화효소 활성의 현저한 감소와 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NADH) 발현의 증가를 동반한 미토콘드리아 기능 장애가 발견되었습니다[ 2 , 3 ]. 그에 따른 비정상적인 미토콘드리아 막 전위는 호흡 사슬에서 ROS의 과잉 생산[ 4 ]을 초래하는데, 이는 주로 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼로, 미토콘드리아를 손상시키고 누출되어 주변 세포 구조를 손상시킵니다[ 3 ]. 고반응성 산소는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제에 의해 산소와 _{과산화수소 ( H2O2} ) 로 전환될 수 있습니다 . H2O2 _{는 슈퍼 옥사이드} 보다 활성은 낮지만 여전히 고반응성 입니다 . 그러므로 다른 화합물과 더욱 반응하여 산화되고 손상될 수도 있습니다.

인간 유기체의 미토콘드리아의 풍부함과 영구적이고 부적절한 활동은 요독증 환자에게 상당한 ROS 공급원이 될 수 있습니다. 혈액 투석을 시작하면 요독증 수치는 감소하지만 환자의 혈액이 인공 물질과 반복적으로 접촉하는 새로운 염증 유발 요인이 도입됩니다[ 5 ]. 투석기에는 총 표면적이 약 2m2인 여러 개의 모세관이 있습니다 ^. 세션 동안 환자의 혈액은 체외 순환으로 펌핑되어 특정 투석 막 유형으로 만들어진 투석기 모세관으로 들어갑니다. 다양한 유형의 막은 생체 적합성에 따라 특징지어집니다. 막의 생체 적합성이 낮을수록(예: 쿠프로판으로 만들어짐) 면역 능력이 있는 세포를 더 강하게 자극하는 반면, 생체 적합성이 높은 막(예: 폴리설폰)은 이러한 세포를 약하게 자극합니다[ 2 , 6 , 7 ]. 모세관은 투석액에 잠겨 있으며, 혈액과는 반대 방향으로 흐릅니다. 면역원성 지질다당류(LPS)의 미량이 투석액에 존재할 수 있으며 투석액의 LPS 농도가 적절히 제어되지 않으면 염증이 시작되는 데 기여할 수 있습니다[ 2 ]. 대부분의 경우 혈액 투석은 일주일에 3회 실시되며 각각 약 4시간 동안 지속됩니다. 이물질 역할을 하는 혈액 투석막과 백혈구, 혈소판 및 혈장의 장기간 반복적인 접촉은 면역 반응과 염증을 자극합니다[ 8 ]. 활성화된 백혈구는 사이토카인을 방출하고 탈과립화를 거쳐 ROS(주로 H2O2)를 방출합니다 _[ 2 _, 6 , 7 ] . 게다가 인공 막과의 접촉은 혈소판, 보체 및 응고 인자를 활성화시켜 염증을 심화시킵니다. 따라서 투석량이 높을수록 더 강한 염증과 산화 스트레스가 발생할 수 있습니다[ 2 ]. 혈청 내 기본 염증 표지자 C-반응성 단백질(CRP) 농도는 일반적으로 일반 인구보다 혈액투석 환자에서 더 높습니다[ 9 ]. 정맥 주사 철분으로 빈혈을 치료하면 ROS도 생성됩니다[ 2 ]. 따라서 요독증 외에도 RRT 자체가 ROS의 원천입니다(그림 1).

 

그림 1

혈액 투석 환자의 산화 스트레스의 주요 원인과 결과, 혈액 투석 환자에 대한 연구에서 보고된 AA 투여가 산화 스트레스 관련 과정에 미치는 영향은 나중에 제시됩니다: (-) 억제, (0) 효과 없음, AA 투여에 의한 과정 증가 (+). AA, 아스코르브산; AGE, 최종당화산물; CV, 심혈관; HD, 혈액 투석; LDL, 저밀도지단백질; PON, 파라옥소나제; ROS, 반응성 산소종.

ROS의 기원과 관계없이, 높은 화학적 활성으로 인해 다양한 세포 구조와 강렬하게 반응하여 손상을 유발합니다.예를 들어, 적혈구 세포막의 지질에서 산화적 변화가 일어나 용혈 및 빈혈 악화에 더 취약해집니다[ 10 ].산화적 손상의 강도는 다음 구조의 산화 산물인 다음과 같은 특정 마커를 사용하여 측정할 수 있습니다.(1) 지질막: 티오바르비투르산 반응성 물질(TBARS, 검출에 사용되는 티오바르비투르산과 반응), 말론디알데히드(MDA), 포스파티딜콜린 히드로퍼옥사이드, 이소프로스탄;(2) 지단백질: 산화된 LDL;(3) 단백질: 고급 산화 단백질 생성물(AOPP), 단백질 카르보닐;(4) DNA: 8-하이드록시-2'-디옥시구아노신(8-OHdG)[ 2 , 8 ]. 산화된 LDL은 동맥경화 유발성[ 11 ], AOPP는 알부민 산화를 나타내며[ 12 ], 8-OHdG는 2'-디옥시구아노신 산화의 돌연변이 생성물입니다[ 13 ]. ROS는 내피 기능을 손상시켜 반응성과 신호 전달을 감소시키고, 혈류를 제한하고 동맥경화 유발에 기여합니다[ 14 ]. 요독증과 신장 대체 요법과 관련된 산화 스트레스 증가는 심혈관 질환을 촉발하는 요인 중 하나입니다(그림 1). 이러한 질병은 이 환자 그룹의 사망의 주요 원인입니다[ 8 , 15 ].인간 혈장에는 산화되기 위해 언급된 화합물과 경쟁하기 위해 ROS와 반응할 수 있는 다양한 물질이 포함되어 있습니다.이러한 능력은 FRAP(철 환원 능력) 또는 알려진 항산화제의 농도와 산화된 형태(예: 글루타치온/글루타치온 디설파이드(GSH/GSSG) 또는 아스코르브산/디하이드로아스코르브산)의 비율과 같은 특정 실험 시스템으로 측정할 수 있습니다[ 16 , 17 , 18 ].ROS 분해에 관여하는 Cu/Zn 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제와 같은 특정 효소의 농도 또는 발현도 정량화할 수 있습니다[ 19 ].반면에 면역 세포에 의한 ROS 생성은 산화 시 특정 길이의 빛파를 방출하는 발광 또는 형광 프로브(예: 루시게닌, 디클로로플루오레세인)가 포함된 시스템에서 쉽게 식별할 수 있습니다[ 20 , 21 ]. 비타민 C와 혈액투석 환자에 관한 산화 스트레스의 위에서 언급한 측면은 다음 장에서 제시됩니다.

3. 염증 및 산화 스트레스에 대한 비타민 C의 잠재력

아스코르브산은 176 Da의 몰 질량을 가진 수용성 화합물로, 장에서 흡수된 후 인체의 세포외 및 세포내 구획으로 침투합니다[ 22 , 23 ]. 푸란 고리에 부착된 하이드록실기로 구성된 화학 구조로 인해 전자와 양성자를 비교적 쉽게 공여할 수 있습니다. 이러한 이유로 산화환원 반응에 참여할 수 있습니다. AA는 동시에 산화되어 다른 ROS 화합물, 특히 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼을 환원시킬 수 있습니다[ 24 ]. AA와 ROS의 경쟁 반응은 다양한 세포 구성 요소에 도달하기 전에 이를 제거합니다. 따라서 AA는 지질막, 단백질 및 DNA 대신 산화되어 이러한 구조가 손상되지 않도록 보호합니다[ 25 ]. 산화는 AA를 탈수소아스코르브산으로 변환하고, 이는 글루타치온을 사용하여 효소적으로 다시 AA로 전환될 수 있습니다[ 18 , 24 , 25 ]. 이 반응에서 GSH는 트랜스-탈수소효소에 의해 효소적으로 GSSG로 산화되는 반면, 탈수아스코르브산은 AA로 환원됩니다. 비용은 GSH 농도와 GSH/GSSG 비율의 감소입니다. 따라서 GSH 결핍 쥐에게 AA를 보충하면 AA 재생에 활용할 필요가 없으므로 GSH 의존도가 감소합니다[ 18 ].

시험관 내 비타민 C는 ROS를 제거할 뿐만 아니라 그 형성도 억제했습니다. 내피 세포에서 Jak2/Stat1/IRF1 신호 전달 경로에 대한 억제 효과는 강력한 산화제이자 질산화제인 슈퍼옥사이드 라디칼, 과산화수소 및 퍼옥시니트리트의 생성을 감소시켰습니다[ 26 ]. AA는 유도성 일산화질소 합성효소를 억제하여 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼이 존재할 때 퍼옥시니트리트 생성을 위한 기질인 일산화질소의 과도한 생성을 방지했습니다[ 26 ]. 시험관 내 연구는 일부에서 프로산화 작용을 보고했기 때문에 AA의 항산화 특성에 대한 불확실성을 가져왔습니다. AA의 존재는 구리 또는 철을 함유한 효소 또는 화학 시스템에서 매우 반응성이 높은 히드록실 라디칼 생성을 유발했습니다[ 27 , 28 ].

AA는 백혈구에 축적되어 혈장보다 50~100배 더 높은 농도에 도달할 수 있어 항염증 효과가 강화됩니다[ 25 ]. 예를 들어, AA와 함께 배양한 다음 LPS로 자극한 말초혈 림프구는 더 적은 양의 종양괴사인자(TNF)-α와 인터페론-γ(염증성 사이토카인)와 더 많은 양의 항염증성 인터루킨(IL)-10을 생성했습니다[ 29 ]. AA는 폐렴 환자로부터 분리한 단핵구에서 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6의 합성을 억제했습니다[ 30 ]. 백혈구의 점착성과 슬러지에 필요한 내피 세포에서 TNF-α로 유도되는 접착 분자 발현을 억제했습니다[ 26 ]. AA는 인간 상피 세포주(ECV304)와 인간 제대정맥 내피 세포 배양(HUVEC)에서 시험관 내에서 염증성 전사 인자인 NF-κB 활성화를 억제하고[ 31 ] 과립구의 망상증을 억제했습니다[ 32 ]. 반면, AA는 과립구 화학주성, 림프구 증식, 인터페론 생성을 자극하고 항체 혈액 농도를 증가시키는 염증성 특징을 나타냈습니다[ 33 ]. 또한 AA는 과립구의 섬유아세포 증식과 이동, 식세포작용, ROS 생성을 향상시켰습니다[ 32 ]. 시험관 내에서 활성화된 인간 백혈구와 쥐 대식세포의 히드록실 라디칼 생성을 증가시켰습니다[ 27 ].

AA의 항산화 및 항염증 특성과 관련하여, 건강한 대상자보다 더 심한 만성 산화 스트레스와 염증을 완화하고자 혈액 투석 환자에게 이 비타민의 영향을 테스트하는 것은 합리적이었습니다. 그러나 AA의 산화 촉진 및 염증 촉진 특성을 고려하면 그 결과는 놀라울 수 있습니다.

4. 혈액투석 환자의 혈장 및 혈청 내 아스코르브산 농도

비타민 C 결핍은 유지 혈액 투석을 받는 환자에서 고려해야 할 필수적인 요소입니다. Deicher 등은 유지 혈액 투석 및 혈액 여과를 받는 138명의 환자를 대상으로 30개월 동안 전향적으로 혈장 내 AA 농도와 심혈관 사건의 빈도 간의 연관성을 연구했습니다. AA 혈장 수치는 투석 세션 전에 기록했습니다. 혈액 여과 기술은 그렇지 않으면 혈액 투석 세션 동안 환자의 혈액에서 많은 양의 물을 제거하고 대체 액체로 교체하는 것을 포함합니다. 모든 환자는 심근 경색, 대동맥 관상 동맥 우회로 이식, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 및 심혈관 사망으로 인한 사지 절단 및 모든 사망 원인에 대해 관찰되었습니다. 결과에 따르면 혈장 내 AA 농도가 32μmol/L 미만인 환자는 혈장 내 AA 농도가 60μmol/L를 초과하는 환자에 비해 주요 심혈관 사건 및 심혈관 사망 위험이 거의 4배 더 높았습니다[ 15 ]. Deicher 등은 연구의 강점에 도움이 되는 비교적 큰 연구 그룹을 보유했습니다. Dashti-Khavidaki 등은 혈장 내 AA 농도가 낮을수록 사망까지 걸리는 시간이 짧다는 연관성을 91명의 유지 혈액투석 환자를 대상으로 유사하게 관찰했습니다[ 34 ]. 이 연구는 AA가 혈액투석 환자에서 치명적이거나 치명적이지 않은 주요 심혈관 사건을 예방하는 요인으로 간주될 수 있음을 시사합니다. 따라서 AA는 혈장 내 농도가 낮으면 해로울 수 있는 혈액투석 환자에서 관문 항산화제로 인식될 수 있습니다.

혈액 투석 환자의 AA 혈장 수치는 여러 보고서에서 다루어졌습니다. Papastephanidis et al. (표 1)은 투석 환자가 건강한 사람에 비해 투석 시술 전에 수집한 혈청에서 AA 농도의 평균이 4배 더 낮은 12 μmol/L[ 35 ]이라고 제시했습니다. 이는 혈액 투석 중 AA 식이 섭취와 AA 청소가 감소하여 설명될 수 있습니다. 말기 만성 신장 질환에서 권장되는 저칼륨 식단은 과일과 채소 소비를 제한하며 비타민 C 함량이 감소할 수 있습니다. 크레아티닌(113 Da)의 분자량과 비슷한 아스코르브산의 분자량이 낮아 투석막을 통한 빠른 확산과 투석액과 함께 제거가 용이합니다[ 35 , 36 ]. 그러나 이 초기 연구에서는 혈청에서 효소적 AA 측정법을 사용했는데, 이는 정밀도가 제한적이었습니다. Canavese et al.(표 2), 최근 연구에서는 혈장에서 AA를 결정하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 활용하여 18명의 혈액 투석 환자를 기준으로 유사한 결과를 얻었습니다.AA 결정 방법은 정확했지만 연구 대상이 작았고 포함 기준은 혈청 AA 농도가 <15μmol/L인 것으로 정의한 AA 결핍이었습니다.평균 AA 농도는 9μmol/L였습니다[ 37 ].같은 연구에서 혈액 투석이 혈장에서 AA를 제거하여 농도를 38±23% 감소시켜 59±12%로 낮추고 투석액에서 이 화합물이 동시에 나타난다는 것이 입증되었습니다[ 37 ].Washio 등은 또한 16명의 환자를 대상으로 연구에서 복용량을 공개하지 않은 혈액 투석 세션에서 혈장 내 AA의 평균 농도가 43.6μmol/L에서 14.6μmol/L로 67% 감소했다는 것을 입증했습니다[ 19 ]. 저자는 투석 세션의 길이나 투석량을 설명하는 다른 가능한 매개변수를 제공하지 않았기 때문에 그들의 발견은 임상적 고려 사항에 적용하기 어렵습니다[ 19 ]. Kt/V = 1.44로 투석을 받은 20명의 환자를 검사한 Eiselt 등은 혈액 투석 세션 동안 AA 혈청 농도가 62% 감소했다고 설명했습니다[ 38 ].

투석 관련 제거 외에도 AA의 식단 및 섭취의 역할은 유지 혈액 투석 환자에게 의미가 있을 수 있습니다. Lim 등은 투석 기간에 따른 영양 상태를 연구했습니다. 말기 신장 질환 집단의 식단 관리가 적절한 칼로리 섭취를 유지하고 고인산혈증 및 기타 전해질 불균형을 예방하는 데 필요합니다. 이 단면 연구에서 집단( n = 145)은 혈액 투석 빈티지에 따라 그룹으로 나뉘었습니다. 그룹 1은 혈액 투석을 1년 미만, 그룹 2는 1~5년, 그룹 3은 5년 이상이었습니다. AA 섭취량은 정보에 입각한 설문 조사를 기반으로 결정했습니다. 이 연구에 따르면 그룹 3의 AA 섭취량은 그룹 1보다 20% 낮았습니다[ 39 ]. 이 연구 결과는 혈액 투석 환자의 식단에서 비타민 C 함량의 중요성을 강조했으며 치료 기간에 따라 감소했습니다. 이러한 상황은 환자의 건강에 해로운 결과를 초래할 수 있습니다[ 39 ] . 심혈관 질환 위험 외에 마지막 합병증인 괴혈병은 심각하고 만성적인 비타민 C 결핍의 극단적인 임상적 결과이며 이는 가끔 투석 환자에서 보고되었습니다[ 40 , 41 ]. 따라서 AA 보충은 특히 혈액 투석 환자의 특정 하위 집단에서 유익할 수 있습니다[ 39 ].

Deicher et al.은 HPLC 방법을 사용하여 혈장 비타민 C 수치를 조사하는 혈액 투석 및 혈액 여과 환자에 대한 단면 연구를 수행했습니다.표 1). Papastephanidis와 Canavese의 연구에서처럼 혈액 샘플은 투석 세션 전에 채취되었지만 혈장 내 AA 농도는 이전에 보고된 것보다 최소한 4배 높았습니다[ 42 ].또한 측정된 중간 농도 45μmol/L는 일반 인구에서 측정된 평균 농도인 약 8–10.5mg/L(45–60μmol/L)과 유사했습니다[ 43 , 44 ].Richter 등이 혈액투석 환자의 혈장에서 측정한 평균 농도는 동일한 범위(59μmol/L)였고 각 연구의 참여자가 100명이 넘었습니다.그러나 후자의 경우 혈액투석 용량은 알려지지 않았습니다[ 45 ].이 발견은 혈액투석 환자의 AA 결핍에 대한 이전의 진술을 반박할 수 있습니다.그러나 연구 대상 인구에서 AA 농도 분포를 살펴보면 혈액투석 환자와 건강한 사람 간에 구체적인 차이가 관찰될 수 있습니다. Richter et al., Raimann et al., Zhang et al.이 수행한 세 가지 연구(표 1), 혈액투석 환자의 혈장에서 AA 수치 분포를 분석했습니다. Raimann은 소규모 그룹을 대상으로 연구를 수행한 반면, 다른 저자의 연구는 혈액투석 환자에 대한 연구와 관련하여 비교적 많은 수의 참여자를 대상으로 했습니다. 그들은 각각 해당 환자의 15%, 25%, 38%가 혈액투석 전에 수집된 혈장의 AA 농도가 10–11 μmol/L 미만임을 확인했습니다[ 45 , 46 , 47 ].

대조적으로 벨기에 일반 인구에서 추출한 897명의 대표 그룹에서 혈장 내 아스코르브산 농도가 20μmol/L 미만인 사람은 6%에 불과했습니다.벨기에 참가자들은 AA 보충제를 복용하지 않았습니다[ 43 ].300명의 독일 자원봉사자 중 13%는 혈장 농도가 28μmol/L 미만이었고 8.5μmol/L 미만인 사람은 3%에 불과했습니다.AA 보충제를 복용하는 사람들은 이 연구에서 제외되지 않았습니다[ 44 ].이 데이터를 고려할 때 혈액투석 환자와 일반 인구 대표자의 혈장 내 평균 AA 농도가 비슷하지만 혈액투석 환자에서 일반 인구보다 낮은 혈장 농도가 더 자주 발생한다는 것이 분명해집니다.

게다가, 언급된 연구에서 혈액 투석 환자들은 연구 전에 했던 것처럼 독립적으로 비타민 보충제를 복용할 수 있었습니다. 따라서 보충제를 복용하는 환자를 제외하면 혈장에서 낮은 AA 농도의 유병률이 더 높을 수 있습니다. 반면에 건강한 피험자와 혈액 투석 환자에서 AA의 평균 농도가 비슷하고, 낮은 농도의 발생률이 후자에서 더 높으면, 간단한 수학을 통해 혈액 투석 환자에서 비정상적으로 높은 AA 농도가 일반 인구보다 더 자주 발생해야 한다는 것을 알 수 있습니다. 아마도 이러한 농도는 나중에 논의할 통제되지 않은 AA 보충의 바람직하지 않은 효과를 촉발할 수 있습니다.

혈청 내 AA 농도에 대한 혈액 투석의 영향에 대한 연구는 Coveney et al.에 의해 다시 수행되었습니다.표 1), 주당 15시간 이상 혈액투석을 받는 환자는 투석 시간이 짧은 환자에 비해 수용성 비타민 결핍증이 생길 가능성이 더 높다고 지적했습니다. 혈액투석 세션 전에 연장된 시간 그룹은 기존 그룹보다 중간 AA 농도가 낮았습니다[ 48 ]. 연장된 혈액투석 그룹에서 투석 시간이 두 배로 늘어났는데, 이는 AA가 세포 구획에서 혈장으로, 거기에서 투석막을 거쳐 투석액으로 이동하는 시간이 길어졌음을 의미하며, 이러한 예상된 결과로 이어졌습니다. Coveney의 기존 및 연장된 혈액투석에 대한 접근 방식은 혈액투석 환자에게 AA 보충을 제공할지 여부를 논의할 때 중요한 고려 사항이 되었습니다. 연장된 투석 시간이 RRT 기술에서 더 일반화됨에 따라 AA 결핍 가능성이 더 높기 때문에 AA 수치와 AA 공급을 평가하는 것이 더 합리적이 되었습니다. 그러나 이 연구에는 약점이 있었습니다. 투석량과 그 효과를 설명하는 적정성의 지표인 Kt/V 비율은 제공되지 않았습니다[ 48 ].

다른 연구와의 더 광범위한 비교와 일반화된 결론은 차례로 어려웠습니다. Raimann et al. (표 1)는 AA 혈장 수치에 미치는 두 가지 다른 투석 빈도의 효과를 비교하여 투석량과 혈장 내 AA 농도 간의 관계를 부분적으로 약화시켰습니다.환자들은 빈번한 혈액 투석 네트워크(FHN) 시험에 참여했으며, 각각 주당 3회와 6회의 혈액 투석 세션으로 구성된 기존 및 빈번한 혈액 투석의 두 그룹으로 나뉘었습니다.각 빈번한 세션 기간은 기존보다 1/3 짧았지만 거의 동일한 Kt/V 비율(세션당)을 가졌으므로 세션이 더 강렬해야 했습니다.두 그룹 모두 기준점에서 시작하여 연구 전체 기간 동안 유사한 경구 AA 보충을 받았습니다.이 연구에서는 두 그룹 간 평균 AA 농도에 차이가 없었지만, 주간 Kt/V로 측정한 총 투석량은 빈번한 그룹에서 훨씬 더 높았습니다[ 47 ].연구 참여자 수가 적다는 제한이 있지만( n = 20) 이 관찰은 혈액 투석 중 AA 제거가 미미하다는 것을 시사할 수 있습니다. 그러나 Coveney 등의 결과를 고려한다면 다른 결론도 타당해 보인다. 혈액 투석 세션의 기간은 요소 제거 기반 매개변수인 Kt/V로 측정한 용량보다 AA 제거에 더 큰 영향을 미친다. AA 분자량은 요소보다 3배 더 높고 세포 내 구획에 풍부하기 때문에 [ 22 , 23 , 37 , 49 ], 투석기에서 후속 제거되기 전에 세포막을 통과하여 혈액으로 천천히 확산되어 알부민에 결합하여 혈장에 유지할 수 있다 [ 36 ]. 따라서 제거 속도론은 요소와 다르다 [ 37 ]. 따라서 투석 세션의 길이가 투석막을 통한 초기 고농도 구배보다는 제거의 핵심 요인이 되었다. 또한 이러한 동역학은 혈액 투석 세션 동안 세포 내 및 세포 외 구획에서 비교적 약한 AA 제거에 기여합니다[ 37 ]. 그러나 혈액 투석 중 혈장 AA 농도의 감소는 현저합니다. 혈장은 총 체액의 10%에 불과합니다. Kt/V가 > 1.2를 목표로 한 단일 혈액 투석은 혈장 수치가 낮은 환자에서 38mg의 AA를 제거했고 성공적인 AA 보충 후 정상 수치가 회복된 환자에서 100mg을 제거했습니다[ 37 ]. 우리는 혈액 투석 환자의 식단에서 40~300mg/일의 매우 가변적인 AA 섭취량과 비교하여 혈액 내 AA 농도의 제시된 결과의 이질성에 대한 가능한 설명을 찾을 수 있습니다[ 50 ].표 1기준 AA 농도가 측정된 소규모 그룹에 대한 개입 연구는 높은 변동성을 나타냅니다.표 2) 평균값은 9~44 μmol/L 범위입니다.

연구자들이 얻은 AA 농도 결과의 차이에 대한 추가적인 요인은 AA 측정 방법과 혈장 샘플의 초기 준비입니다. 이 문제는 Kennedy et al.에 의해 가정되었으며, 이들은 메타인산으로 혈장을 안정화하면 AA의 현저한 자연적 분해를 예방할 수 있다는 것을 발견했습니다. 메타인산을 적용했을 때 같은 환자의 AA 농도는 40% 더 높았습니다[ 51 ]. 분석된 연구의 약 절반(표 1그리고표 2)은 실험실에서 메타인산을 사용했지만 다른 사람들은 사용하지 않았습니다.

결론적으로, 위에서 언급한 연구들은 혈액 투석이 환자 혈장의 AA 농도를 감소시키지만, 이러한 영향은 제한적이고 변화 가능하며 투석 설정에 따라 다르다는 것을 보여줍니다. 가장 영향력 있는 변수는 투석 세션의 길이입니다. 식이 제한은 AA 섭취 감소에 기여합니다. 이러한 요인들은 혈액 투석 환자 사이에서 AA 결핍을 초래했으며, 이는 이환율과 사망률 증가와 관련이 있습니다. 특정 연구에서는 낮은 평균 또는 중간 AA 수치를 보고하여 광범위한 AA 결핍을 시사했습니다. 다른 연구에서는 혈액 투석 환자 사이에서 비정상적으로 낮은 AA 수치의 발생률이 더 높았지만, 혈장의 평균 또는 중간 농도는 일반 인구에서 측정된 농도와 가까웠습니다. 혈장 준비 및 AA 측정 방법의 차이, 지역 식습관, 비타민 보충제 섭취 허용량과 함께 제한된 수의 참여자가 관찰된 불일치에 부분적으로 책임이 있을 수 있습니다. 언급된 결과는 AA 수치를 정상 범위로 유지하고 결핍으로 인한 합병증을 피하기 위해 혈액 투석 환자에게 개입이 필요하다는 것을 시사합니다. 그러나 혈액 투석을 받는 모든 개인이 개입이 필요한 것은 아닙니다.

5. 혈액투석 환자의 혈청 및 혈장 내 아스코르브산 보충의 농도에 미치는 영향

영어: 앞서 논의한 바와 같이 아스코르브산 결핍은 건강한 사람보다 혈액투석 환자에게 더 빈번하므로 연구자들은 AA 보충이 혈장 농도에 미치는 영향을 연구하여 농도를 정상 범위 내로 유지하는 데 유용한 복용량을 찾기 시작했습니다. 건강한 성인의 경우 AA의 권장 일일 섭취량은 여성과 남성 모두 각각 75mg과 90mg입니다[ 52 ]. AA 결핍을 치료하기 위한 또 다른 접근 방식이 필요했고 더 높은 복용량의 효과에 대한 조사가 수행되었습니다. De Vriese et al.(표 2)은 분광 광도법으로 결정한 투석 전 혈청 AA 수치에 대한 주당 360mg 및 1500mg의 경구 AA 보충의 효과를 연구했는데, 이 수치는 다른 연구자들이 사용한 HPLC보다 정확도가 낮습니다. 각 투석 세션 후에 AA 120mg을 투여한 다음 500mg을 투여했습니다. 저자들은 평균 혈청 AA 농도의 증가를 관찰했습니다. 그럼에도 불구하고 건강한 사람에게 권장되는 용량보다 적은 용량인 주당 360mg은 이 그룹에서 AA 상태를 회복하기에 충분하지 않았습니다. 환자의 26.5%가 최소 기준 한계인 0.2mg/dL(11μmol/L) 미만의 혈청 AA 수치를 유지했기 때문입니다. 주당 1500mg의 용량을 투여한 후 환자 집단에 변화가 있었고 대부분이 혈청 AA 수치의 기준 한계에 도달했으며 6.7%는 그 이하로 유지되었습니다[ 53 ]. De Vriese et al. AA 복용량을 실험한 결과 건강한 사람에게 권장되는 보충량보다 높은 복용량이 혈액투석 환자의 AA 혈청 수치를 효과적으로 증가시킨다는 것이 분명해졌습니다. 개입 그룹에서는 부작용이 보고되지 않았습니다[ 53 ].

Washio et al.이 수행한 또 다른 관찰 연구에서(표 2), 200mg, 400mg, 1000mg의 경구 AA 보충을 매달 3개월 동안 주 3회 투여했습니다. 이 연구는 HPLC로 측정한 혈액투석 전 혈장의 평균 AA 농도가 증가하는 것을 보여주었습니다. AA 농도는 AA 보충의 추가 복용량에 따라 증가하여 최대 평균 138.2±51.5μmol/L에 도달했는데, 이는 AA 결핍이 완전히 해소되었고 상한 기준치를 초과했음을 의미합니다[ 19 ]. De Vriese의 실험과는 대조적으로 보충의 효과는 건강한 사람에게 권장되는 복용량과 동일한 초기 복용량에서도 나타났습니다. 이러한 결과는 아마도 두 연구의 구성이 다르기 때문일 것입니다. De Vriese는 AA 투여 후 약 44시간 후에 혈장의 AA 농도를 평가한 반면, Washio는 섭취 후 1시간 만에 평가했습니다[ 19 , 53 ]. 전자는 안정된 단계에서 일정한 농도를 조사한 반면 후자는 흡수 단계에서 최대 농도를 조사했습니다[ 22 ]. 후자 연구의 또 다른 한계는 환자 수가 16명으로 훨씬 적었다는 것입니다. 이것이 De Vriese et al.이 HPLC 방법을 사용하지 않았지만 Washio의 연구보다 더 신뢰할 수 있는 결과를 얻은 이유입니다.

Washio와는 대조적으로 Zhang et al.은 초기 AA 농도가 낮은 환자(혈장 기준 농도 < 23 μmol/L, 평균 8.5 ± 4.5 μmol/L)를 대상으로 보다 신뢰할 수 있는 무작위 교차 시험을 만들고자 100명의 비교적 대규모 연구 참여자 그룹을 선정했습니다.표 2). 불행히도 아스코르브산 섭취와 농도 측정 사이의 시간적 관계에 대한 정보가 누락되어 있어, 혈장 내 AA 농도가 섭취 후 4시간 이내에 안정되기 때문에 얻은 ​​결과의 신뢰성이 크게 제한됩니다[ 22 ]. 3개월 동안 200mg/일의 경구 AA 보충제를 전혀 개입하지 않고 교대로 투여했습니다. 결과에 따르면 대부분 환자에서 혈액투석 전 혈장 AA 수치가 증가하여 평균 59±58.5μmol/L에 도달했습니다[ 54 ]. Candan 등은 AA를 하루에 250mg 섭취하면 혈장 농도가 1/3 증가한다는 것을 증명했습니다(표 2).

그럼에도 불구하고, 이 연구에는 몇 가지 단점이 있습니다. 저자는 AA 분해를 멈추기 위해 메타인산을 사용하지 않았고, HPLC 대신 형광 측정법을 적용했으며, 연구 대상 인구의 혈액 투석 연령을 밝히지 않아 대표성이 불확실했습니다[ 10 ]. Fumeron과 Chan 등의 연구에서는 주 3회 250mg의 경구 복용량이 효과적이었습니다(표 2) 및 AA 수치를 정상 범위로 증가시켰습니다[ 17 , 55 ].Eiselt 등은 20명의 환자의 혈청에서 AA 농도를 16에서 60μmol/L로 높였습니다.이때 2주 동안 250mg/일의 초기 복용량을 투여한 다음 같은 기간 동안 매일 50mg의 유지 복용량을 투여했습니다[ 38 ].이런 방식으로 저자는 효과적인 AA 보충에 필요한 더 높은 복용량의 효과와 더 낮은 복용량의 안전성을 결합하여 AA 농도 개선을 유지했습니다(메타인산으로 혈장을 안정화한 후 HPLC 방법으로 측정).개입에 반응하여 혈액 투석 환자의 AA 결핍이 개선됩니다.언급된 연구 중 어느 것도 AA 보충의 바람직하지 않은 임상적 효과가 발생했다고 보고하지 않았습니다.

혈액투석 환자는 하대정맥에 설치된 카테터나 사지에 만들어진 동정맥루를 통해 투석에 접근할 수 있습니다. 이를 통해 투석 시술 외에도 정맥 내 약물 투여를 위한 쉬운 접근이 보장됩니다. 따라서 이러한 AA 투여 경로도 조사되었습니다. Canavese 등이 수행한 소규모 종단적 관찰 연구(표 2)는 AA 결핍을 역전시키는 데 주당 500mg의 정맥 투여가 효과적임을 입증했습니다[ 37 ]. 혈액 투석 세션 후 주 3회 AA 300mg을 주입한 결과 Tarng 등은 8주간 관찰한 결과 혈장 수치가 두 배가 되었다고 밝혔습니다[ 21 ]. 두 연구 모두 시료 안정화를 위해 메타인산을 사용했지만 전자는 AA의 HPLC 측정법을 적용했고 후자는 비색법을 적용했습니다(표 2). Chan et al.이 수행한 두 가지 방법으로 동일한 용량의 AA를 투여한 것을 비교했습니다.(표 2) AA 결핍에 대해 정맥 주사가 더 효과적이라고 표시되었습니다[ 55 ].

El Mashad 등이 수행한 보다 광범위한 위약 대조 관찰 연구에서(표 2), 저자는 정맥 주사 AA 보충이 어린이의 혈청 AA 수치에 미치는 영향을 조사했습니다. 정맥 투여는 특히 이 환자 그룹에서 더 나은 준수를 제공합니다. 250mg의 AA를 12주 동안 주 3회 주사했습니다. 보충군에서 투석 전 AA 혈청 수치는 두 배 이상 증가했지만 위약 후에는 변화가 없었습니다. 실험에는 원치 않는 효과가 없었습니다[ 56 ]. El Mashad 등은 덜 인기 있는 환자 선택에 초점을 맞춘 소아 집단을 관찰하여 AA 보충이 누구에게 이로운지에 대한 이해를 높였습니다.

결론적으로, 언급된 연구의 결과는 경구 및 정맥 주사 AA 보충이 혈액투석 환자의 혈장 AA 농도를 증가시켜 현저한 부작용 없이 AA 결핍 발생을 예방할 수 있음을 보여줍니다. 건강한 사람에게 권장되는 AA 섭취량보다 약 20% 높은 주당 750mg의 장내 투여량은 혈장 내 적절한 AA 농도를 회복했습니다. 주당 500~900mg의 정맥 주사량은 효과적이었습니다. 그러나 Canavese 등이 수행한 옥살산 형성과 관련된 이러한 개입의 잠재적인 바람직하지 않은 효과에 대한 분석은 이 치료적 접근 방식에 의문을 제기합니다[ 37 ]. 안전성 문제는 이 리뷰의 9장에서 논의됩니다.

6. 혈액투석 환자의 산화 스트레스 강도에 대한 아스코르브산 보충의 억제 효과

비타민 C는 항산화제 및 자유 라디칼 제거제로 작용하여 세포 구조를 산화 손상으로부터 보호하고 스스로 산화됩니다. 이 가설은 Washio 등의 관찰에 의해 뒷받침됩니다. (표 2), AA의 산화 형태의 농도가 혈액 투석 세션 동안 변하지 않았다는 점을 강조합니다. 반면, 환원된 형태는 감소하여 산화된 AA 대 천연 AA 비율이 증가했습니다. 이 현상은 혈장 내 AA 농도가 높은 주 3회 1000mg의 경구 AA 보충제를 받는 환자에게서 분명했습니다. 이 경우 혈액 투석 세션은 천연 AA 농도의 상당한 감소와 산화된 AA 농도의 상당한 증가, 그리고 산화된 AA 대 천연 AA 비율의 더 높은 성장을 유발했습니다[ 19 ]. 예를 들어, 지질 산화와 동시에 일어나는 이러한 AA 산화는 활성 산소종(ROS) 관련 세포 손상을 억제합니다. Washio 등의 연구는 참여자 수가 적고( n =16) 혈액 투석량과 막에 대한 정보가 부족하여 제한적이었습니다. 이를 통해 특정 생체 적합성과 염증 및 산화 스트레스를 자극하는 능력을 가진 특정 인공 재료에 대한 노출을 평가할 수 있었습니다[ 6 , 7 ].

Yang et al.은 (표 3_{) 투석 세션 동안 정맥 내 AA 투여는 혈액 내 주로 H 2} O ₂ 인 ROS 형성을 억제하는 강력한 항산화 효과가 있었습니다 . 혈장 내 포스파티딜콜린 히드로퍼옥사이드 농도로 측정한 지질 과산화가 억제되었습니다. 이 두 가지 매개변수는 개입을 받지 않은 대조군에 비해 급격히 감소했습니다. 더욱이 환자 혈장의 총 항산화 상태가 대조군에 비해 상당히 개선되었습니다[ 57 ]. 이 연구에서는 위약을 적용하지 않았고 총 참여자 수는 많지 않았습니다( n = 20). 반면 이 연구의 강점에는 혈장 내 AA 농도 모니터링이 포함되며, 이는 AA 주입 후 상승하고 혈액 투석과 관련된 감소를 입증했습니다. 이러한 결과는 관찰된 지질 보호를 AA에 기인한다는 점에서 설득력이 있습니다.

AA의 또 다른 지질 보호 작용은 Ferretti et al.에 의해 입증되었습니다.표 3), AA 보충의 효과를 연구하기 위해 혈장 내 지질 과산화물의 투석 전 농도와 AA 보충 전후의 파라옥소나제 1(PON1) 활성을 비교했습니다[ 58 ]. PON1은 산화된 지질의 가수분해를 통해 저밀도 지단백(LDL) 입자를 산화 변화로부터 보호할 수 있는 HDL 관련 효소입니다[ 59 ]. 연구 결과에 따르면 AA 보충은 PON1 활성을 상당히 증가시키고 혈장 내 지질 과산화물 농도를 6.7±0.5μmol/L에서 4.9±0.4로 감소시켰습니다. 그러나 저자들은 생체 적합성이 다를 수 있는 사용된 투석막의 유형을 밝히지 않았습니다[ 6 , 7 ].

그럼에도 불구하고, 이러한 환자에서 발견된 PON1 활동과 지질 과산화물 수치 사이의 역비례성의 AA 관련 증가는 미래의 투석 치료 접근 방식에서 생화학적 지표로서 PON1, AA 및 지질 과산화물 사이의 가능한 관계를 나타냈습니다[ 58 ]. 이 가능한 의미는 저자가 AA 수치의 평행 변화를 측정하면 충족될 수 있지만, 그렇게 하지 않았습니다. 위약 대조도 이 연구를 강화할 것입니다.

지질 과산화 문제는 Abdollahzad 등이 수행한 무작위 위약 대조 시험에서 추가로 분석되었습니다. 저자들은 위약과 비교하여 AA의 경구 보충 효과를 연구했습니다(표 3). 결과는 AA 치료군에서 혈장 내 평균 MDA 농도가 3.4±1.8에서 2.7±2.0 nmol/mL로 상당히 감소한 반면, 이 군의 AA 수치는 증가했음을 보여주었습니다. 위약군에서 MDA 수치는 일정한 농도를 유지했습니다[ 60 ]. AA는 지질 과산화에 대해 보호적 특성을 보였지만, 이 연구에서도 사용된 투석막 유형에 대한 정보는 없습니다.

신장 대체 요법을 시작하면서 발생하는 지질 과산화 강도 변화의 관찰은 흥미로운 문제입니다. 말기 만성 신장 질환이 있는 대부분의 환자는 증상성 요독증에서 유지 혈액 투석으로 전환합니다. AA가 이러한 환자에서 치료와 관련된 산화 스트레스를 최소화할 수 있다면 흥미로울 것입니다[ 2 ]. Ramos et al.[ 61 ]은 유지 혈액 투석을 시작할 말기 만성 신장 질환이 있는 혈액 투석 경험이 없는 환자에서 이러한 관계를 연구하기로 결정했습니다(표 3). 이 연구에서는 혈액 투석을 시작한 후 1년 동안 매일 1g의 AA를 투여한 것과 위약을 투여한 것이 LDL 혈장 분획의 티오바르비투르산 반응성 물질 농도에 미치는 영향을 평가했습니다. 결과는 두 그룹 모두에서 TBARS-LDL 농도가 증가했지만, AA 그룹에서 위약에 비해 유의하게 작았습니다. 위약 및 AA 보충 그룹의 TBARS-LDL 수치(LDL 1g당 나노그램)는 각각 0.3±0.2에서 0.5±0.2로, 0.3±0.2에서 0.4±0.2로 상승했습니다. 이 연구의 결과는 비교적 큰 용량의 AA를 지속적으로 경구 보충하면 혈액 투석과 관련된 지질 산화가 억제된다는 것을 시사합니다. 그러나 두 가지 의문점이 있습니다. (1) 각 그룹(중재 대 위약)의 환자 수가 공개되지 않았고, (2) 연구 그룹에서 AA/위약 투여의 중간 시간만 공개되었는데, 이는 환자 간에 AA 치료 시간이 불평등함을 시사합니다[ 61 ]. 이 두 가지 제한은 언급된 변수의 범위에 따라 결과에 심각한 영향을 미칠 수 있으며, 이는 연구의 신뢰성을 떨어뜨립니다. 게다가 혈장 내 AA 농도는 측정되지 않았는데, 이는 얻은 결과의 AA 의존성을 확인하기 위해 수행되었을 수 있습니다.

AA 보충제가 산화 스트레스에 미치는 일반적인 효과는 혈장에서 측정할 수 있지만, 더 구체적인 결과는 적혈구와 같은 특정 세포 하위 집단을 나타냅니다. 혈액 투석 환자가 빈혈로 어려움을 겪기 때문에 적혈구 생존을 개선할 수 있는 모든 접근 방식이 바람직합니다. Ruskovska et al. (표 3)는 연구에서 4주 동안 매일 1g의 경구 AA 보충제를 섭취하면 철 환원 능력(FRAP)으로 측정한 혈장 항산화제 잠재력이 1182±241에서 1322±306μmol Fe2+/L로 증가하는 것을 관찰했습니다 ^. 동시에 적혈구 막 용해물에서 얻은 단백질의 단백질 카르보닐 농도로 측정한 적혈구 막의 산화적 손상이 최소화되었습니다. 단백질 카르보닐 농도는 1.0±0.4에서 0.4±0.2 nmol 카르보닐/mg 단백질로 감소했습니다. 앵커린은 산화적 손상에 가장 취약한 막 단백질로 나타났으며, 비타민 C로 보호할 수 있습니다[ 62 ]. 이 연구의 약점으로는 환자 수가 적고( n =11), 위약군이 없으며, 특정 면역원성 인공 물질에 대한 혈액 노출 총 시간을 나타내는 투석량 및 투석 막 유형에 대한 정보가 부족하다는 점이 있습니다. 연구에 대한 흥미로운 관찰 결과는 단일 혈액 투석 세션이 적혈구 막의 단백질 카르보닐 농도를 변화시키지 않았지만 그럴 것으로 예상되었다는 것입니다. 따라서 혈장 내 AA 농도의 변화를 추적하고, 대조군을 도입하고, AA 보충 없이 4주간 투석한 것이 단백질 카르보닐 농도에 미치는 영향을 기록하는 것이 가치 있을 것입니다. 만약 이것이 이루어졌다면, 연구의 강도가 증가했을 것입니다.

적혈구 막 지질에 대한 산화적 손상의 억제는 또한 Yang et al.에 의해 관찰되었습니다.표 3), AA의 대량 정맥 주사 2개월 후 적혈구에서 포스파티딜콜린 과산화물 함량이 감소한다는 사실을 제시한 연구[ 57 ]와 Candan et al.(표 3), 90일간 경구 AA 보충 후 15명의 환자의 적혈구에서 MDA 농도가 감소한 것을 알아챘습니다. 그 후 0.42% 식염수에서 용혈 감수성이 감소하여 나타나는 막 강도가 향상되었으며, 이는 위약군의 0.48% 식염수와 비교했을 때 나타났습니다[ 10 ]. 유감스럽게도 저자가 혈액 투석 연령을 밝히지 않았기 때문에 연구 대상이 된 환자가 혈액 투석 환자를 대표하기에 충분한지 평가하기 어렵습니다. 따라서 이 치료 방법과 관련된 요인에 노출된 시간은 알려지지 않았습니다.

다른 중요한 세포 그룹은 순환 림프구인데, 이는 혈액 투석과 관련된 염증 자극과 산화 스트레스를 연결하기 때문입니다. Tarng 등은 지난 8주 동안 AA 주입을 받은 환자의 투석 세션 전에 말초 혈액에서 림프구를 분리했고 위약에 비해 자발적이고 유도된 ROS 생성이 상당히 감소한 것을 관찰했습니다(표 3). ROS는 세포 내 프로브와 반응하여 빛 방출을 유도했으며 이를 기록했습니다[ 21 ]. 또한 ROS는 핵산을 손상시킬 수 있으므로 림프구 DNA의 8-하이드록시-2'-데옥시구아노신(8-OHdG) 농도를 측정했습니다. 8-OHdG 함량은 혈장 내 AA 농도 증가에 따라 유의하게 감소하고 반비례하여 보호적 영향을 강조했습니다(표 3). 8-OHdG 형성의 ROS 의존성은 전자의 함량이 후자와 적당히 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다(표 3) [ 21 ]. 따라서 AA는 ROS 형성을 억제하거나 청소함으로써 림프구의 DNA를 보호할 수 있습니다.

철분 주입은 혈액 투석 환자의 산화 스트레스에 기여하는 다른 요인이지만 빈혈을 효과적으로 치료하는 데 필요합니다. 따라서 이러한 스트레스를 최소화하는 AA의 능력에 대한 정보가 필수적입니다. Conner et al. (표 3) 철분을 300mg의 AA와 함께 투석간 날에 주입한 경우 말초혈 단핵구의 미토콘드리아 막 전위가 철분을 단독 주입한 경우보다 떨어지는 빈도가 낮음을 확인했습니다[ 63 ]. 미토콘드리아 막 전위의 손실은 ATP 합성 감소, 세포 내 에너지 부족, 환원제 축적으로 이어져 세포 손상을 일으킵니다[ 4 ]. 따라서 AA는 이러한 효과를 상쇄하여 혈액투석 환자의 백혈구 수명을 연장할 가능성이 있습니다. 그러나 저자들은 이러한 관계를 확인하기 위해 혈장 내 AA 농도를 측정하지 않았습니다. 생체 적합성과 관련된 투석막 유형은 밝혀지지 않았는데, 이는 이 연구의 또 다른 약점입니다.

산화 스트레스 증가는 내피 세포와 세포 내 신호 전달 기능을 방해하여 동맥 이완을 손상시키고 혈류를 감소시킵니다. 2g의 AA를 단회 경구 투여한 결과 20명의 혈액 투석 환자에서 상완 동맥의 평균 혈류 매개 확장이 4.7% 증가했습니다[ 14 ]. 이 관찰 결과는 AA의 항산화 특성과 동맥 내피 세포와 동맥 평활근 긴장에 미치는 영향을 연결합니다.

위에 제시된 연구를 통해 경구 및 정맥 주사 AA 보충제가 혈액 투석 환자의 산화 스트레스를 최소화할 수 있다는 결론을 내릴 수 있으며, 이는 항산화 및 자유 라디칼 소거 특성을 통해 비타민 C의 유익한 효과를 강조합니다. AA는 혈액, 특히 림프구에서 H ₂ O ₂ 및 기타 형태의 ROS 형성을 억제하고 후자를 과도한 DNA 손상으로부터 보호합니다. AA는 특히 적혈구와 LDL 혈장 분획에서 지질 과산화를 제한했습니다. 게다가 파라옥소나제-1 활동을 자극했습니다. 한 연구에서 상완 동맥의 AA 의존성 확장이 보고되었습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 연구 중 일부는 다양한 약점을 가지고 있습니다. 예를 들어 참여자 수가 적거나 한 경우 무작위 배정 방법을 알 수 없고, 혈액 투석 빈티지, 용량 또는 투석 막에 대한 정보가 누락되고, 위약을 적용하지 않으며, AA 농도를 측정하지 않습니다. 이러한 단점은 부분적으로 신뢰성에 의문을 제기합니다.

7. 혈액투석 환자의 염증 강도에 대한 아스코르브산 보충의 억제 효과

혈액투석 환자의 산화 스트레스와 심혈관 질환의 원인 중 하나는 C-반응성 단백질(CRP) 수치의 상승을 특징으로 하는 만성 염증입니다[ 64 , 65 ]. Biniaz 등이 수행한 무작위 위약 대조 시험(표 4)는 AA를 8주간 투여한 후 141명의 혈액투석 환자 그룹에서 CRP 농도가 감소한 것으로 나타났습니다. AA를 주 3회 250mg 투여한 결과 혈청 내 중간 CRP 농도가 16.8±27.9mg/L에서 10.8±25.4mg/L로 감소했지만 위약군과 무중재군 모두에서 각각 17.8±27.6mg/L에서 22.6±38.5mg/L, 19.4±26.7mg/L에서 30.7±46.4mg/L로 증가했습니다. 이러한 결과는 비타민 C의 항염증 특성을 보여주지만 농도의 상관관계 변화는 측정되지 않았습니다. 이 연구의 심각한 한계는 혈액 샘플 수집의 특정 기간에 대한 정보가 없다는 점인데, 이는 얻은 결과의 중요성을 떨어뜨립니다[ 66 ]. CRP 수치가 혈액투석 전 또는 후에 결정되었는지에 대한 불확실성은 투석 세션이 CRP 농도를 독립적으로 증가시킬 수 있기 때문에 중요한 의미를 갖습니다[ 64 , 67 ]. 게다가, 연구에 사용된 투석막 유형에 대한 정보가 누락되었습니다. 서로 다른 막 재료는 다양한 생체적합성 수준과 염증 및 CRP 합성을 자극하는 능력을 나타냅니다[ 67 ].

보다 정확하게는 Baradari et al. (표 4)는 이전 연구와 동일한 목적을 다루었지만 폴리설폰 막으로 투석된 58명의 환자라는 더 작은 그룹을 대상으로 했습니다. 저자는 정맥 주사로 투여한 500mg의 AA가 HD 전 혈청의 CRP 농도를 11±8.2mg/dL에서 7.3±6.8mg/dL로 감소시킨 반면 위약군에서는 변화가 관찰되지 않았다는 것을 발견했습니다. 이 연구는 또한 AA가 혈액 투석 환자의 염증을 약간이지만 유의하게 억제하는 작용제임을 나타냅니다[ 68 ]. 그러나 관찰된 관계를 확인하기 위해 AA 농도의 변화를 측정하지 않았습니다. 연구 결과는 환자가 심각한 염증성 질환을 앓고 있지 않는 한 측정된 CRP 농도가 mg/dL이 아닌 mg/L인 올바른 단위로 표현된다면 의심을 불러일으키지 않았을 것이지만, 그 대신 그렇지 않았습니다.

Zhang et al.은 혈액투석 환자의 혈장 내 AA 수치가 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 농도와 음의 상관관계(r = −0.20)를 나타내고, 프리알부민 및 알부민 농도와 양의 상관관계(각각 r = 0.27 및 0.16)를 나타낸다고 언급했습니다[ 46 ]. 알부민과 프리알부민은 염증의 음성 마커입니다. 최근 연구에서는 관찰된 이상이 AA 농도에 크게 의존할 수 있는 표적을 찾았습니다(표 4). 저자는 AA 농도가 낮고(중앙값 10 μmol/L) hs-CRP 농도가 3 mg/L 이상으로 상승한 동반 만성 염증이 있는 혈액 투석 환자를 선택했습니다[ 54 ]. 이 염증 마커가 해당 수준 이상으로 증가하면 심혈관 질환 위험이 높아지며, 특히 말기 만성 신장 질환과 같은 추가 위험 요소가 있는 환자의 경우 그렇습니다[ 69 ]. 두 그룹으로 나뉜 100명의 환자를 대상으로 한 이 무작위 교차 시험에서 Zhang 등은 하루에 200mg의 AA 경구 복용량이 투석 전 hs-CRP 농도에 미치는 영향을 평가했습니다. 이 연구에서는 중앙값 hs-CRP 농도가 첫 번째 그룹에서 9.6에서 4.9 mg/L로, 두 번째 그룹에서 6.2에서 5.1 mg/L로 떨어졌고 중단 후 기준선으로 돌아왔음을 보여주었습니다. 동시에 AA의 혈장 농도의 측정된 상승은 이 화합물과 hs-CRP 농도 사이의 역상관 관계를 확인했으며[ 54 ], 이는 비타민 C의 항염증 및 그에 따른 심혈관 보호 특성을 보여줍니다. 이 연구에는 두 가지 약점이 있습니다. 교차 방식으로 수행되었지만 위약이 적용되지 않았고 투석막 유형에 대한 정보가 누락되었습니다.

결론적으로, 언급된 연구의 결과는 AA 보충 후 혈액 투석 환자의 CRP 수치가 감소하여 나타난 비타민 C의 항염 특성을 밝혔습니다. 말기 만성 신장 질환을 관리하는 이러한 접근 방식을 따르면 혈액 투석 환자는 염증으로 인한 심혈관 사건으로부터 보호받을 수 있습니다. 그러나 여러 연구에서 이러한 항염 효과가 작다고 제안했으며, 그 중 일부는 다음과 같은 단점이 있습니다. 환자 혈액의 AA 농도 모니터링 부족, 투석 막 유형에 대한 정보 누락, 한 연구는 위약에 의해 통제되지 않음, 한 연구는 투석 세션과 혈액 수집 간의 시간적 관계를 밝히지 않음, 다른 연구는 잘못된 단위로 CRP 농도를 표현했습니다. 이러한 약점은 제시된 연구의 강점을 감소시킵니다.

8. 혈액투석 환자의 산화 스트레스 및 염증에 대한 아스코르브산 보충의 불리한 효과

위에 제시된 연구에서는 혈액투석 환자의 아스코르브산 보충이 지질 과산화를 배제한다는 것을 밝혔습니다. 반대로, Chen et al. (표 5), 29명의 혈액투석 환자를 대상으로 한 연구에서 300mg의 단일 볼러스를 비경구적으로 투여한 후 아스코르브산이 위약과 비교하여 산화촉진제로 작용하는 것을 발견했습니다. 자유 라디칼 생성은 투석 세션과 아스코르브산 또는 위약 투여 중에 수집된 혈액 샘플에서 루시게닌 증강 화학 발광(LucCL) 분석을 통해 확인했습니다. 아스코르브산 볼러스 후 LucCL 강도는 위약을 투여받은 환자보다 유의하게 높았습니다(1261.0 ± 401.9 대 77.4 ± 62.5 상대 광 단위, RLU) [ 20 ]. 그렇지 않으면 알려진 항산화제의 놀라운 산화촉진 특징은 비타민 C가 3가 철을 2가 철로 변환하는 것을 촉진한다는 사실로 설명할 수 있습니다[ 70 ]. 2가 철은 중요한 ROS 플레이어인 펜톤 반응에서 히드록실 라디칼 형성을 증가시켜 산화촉진제로 작용할 수 있습니다[ 71 ]. 천 박사의 연구에 따르면 환자들의 혈장에는 3가 철을 함유하는 단백질인 페리틴의 평균 농도가 높았습니다(856.9 ng/mL).