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비타민 E는 수년 전 알츠하이머병 치료제로 제안되었습니다. 그러나 이 약물의 효과는 명확하지 않습니다. 비타민 E는 항산화제이자 신경 보호제이며 항염증 및 저콜레스테롤혈증 특성이 있어 뇌 건강에 중요합니다. 게다가 알츠하이머병 환자의 비타민 E 수치는 비치매 대조군보다 낮습니다. 따라서 비타민 E는 알츠하이머병에 대한 유익한 효과를 가질 수 있는 좋은 후보가 될 수 있습니다. 그러나 비타민 E가 치매 진행을 늦추는 데 효과가 제한적이라는 증거가 있습니다. 정보는 엇갈리고 결론이 나지 않았습니다. 문제는 비타민 E가 알츠하이머병을 치료하지 못하는 이유는 무엇일까요? 이 논문에서는 알츠하이머병에서 긍정적인 결과가 있는 연구와 없는 연구를 검토하고 비타민 E가 치료제로 때때로 인지에 긍정적인 결과를 가져오지만 다른 경우에는 그렇지 않은 이유를 논의합니다.
1. 알츠하이머병과 발병 가설
알츠하이머병(AD)은 임상 증상이 생애 후반에 나타나는 오랜 진화 과정을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환입니다. 그러나 최근 몇 년 동안 AD의 패러다임이 바뀌었습니다. 과거에는 연구자들이 AD를 노화 과정 중에 시작되는 연령 관련 질환이라고 생각했습니다. 오늘날 우리는 질병이 임상 증상이 나타나기 전 15년(유전적 경우)에서 20~30년(산발적 경우) 사이에 발병한다는 것을 알고 있습니다[ 1 ]. 이 질병에 대한 예방 또는 치료 요법은 없으며 질병이 언제 시작되는지에 대한 지식이 부족하여 의사의 작업이 크게 복잡해집니다. 또 다른 추가적인 장애물은 질병이 왜 시작되는지 모른다는 것입니다.
이런 의미에서, AD의 시작을 설명하려는 여러 가지 가설이 있습니다. 이러한 가설은 배타적이지 않을 수 있으며, 서로 겹치고 동시에 발생할 수도 있습니다. 가설을 세 그룹으로 나눌 수 있습니다. 단백질 침전물에 기반한 가설. 이 그룹에는 베타-아밀로이드(Aβ) 카스케이드 가설과 타우 가설이 포함됩니다.
Aβ 펩타이드에 의해 주로 형성되는 침전물은 노인성 반점으로 알려져 있습니다[ 2 ]. Aβ는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라는 막 단백질의 단백질 분해에서 발생합니다. Aβ 계단 이론을 지지하는 측면에서 Aβ 생성에 관여하는 유전자의 돌연변이가 AD를 유발한다고 말할 수 있습니다[ 3 , 4 ]. 타우 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이는 아밀로이드 침전을 유발하지 않습니다[ 5 , 6 ]. ApoE4 대립유전자는 Aβ 펩타이드의 클리어런스를 감소시키고 AD의 위험을 증가시킵니다[ 7 ]. AD 뇌에서 분리된 Aβ 올리고머는 시냅스 손실, 신경 세포 밀도 및 기억 장애를 수반합니다[ 8 ]. Aβ 펩타이드는 타우의 과인산화를 유도할 수 있습니다[ 9 ].
타우 단백질에 의해 본질적으로 형성되는 침전물은 신경원섬유 덩어리로 알려져 있습니다. 타우는 안정성이 매우 중요한 세포골격 단백질입니다. 타우는 과인산화 상태로 바뀌어 AD 병리학에서 세포골격을 파괴합니다. 과인산화된 타우 함량이 높은 신경 세포는 세포사멸에 들어가 신경변성이 일어납니다[ 10 ]. 이 이론을 뒷받침하기 위해, 이 유형의 치매의 심각성은 뇌에서 신경원섬유 덩어리의 증가하는 축적과 잘 상관관계가 있다고 말할 수 있습니다[ 11 , 12 , 13 ]. AD 환자의 뇌척수액(CSF)에서 과인산화된 타우 종과 인지 장애의 정도 사이에는 높은 상관관계가 있습니다[ 14 ]. 이 치료 표적을 표적으로 하는 약물에 의한 타우 필라멘트의 감소는 인지 저하를 완화합니다[ 15 ].
AD에서 신경 염증을 첫 번째 사건으로 포함하는 반응성 과정에 대한 가설. AD에서 염증성 사이토카인의 상승이 발견됩니다[ 16 , 17 ]. 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 인터루킨 6(IL-6)의 높은 수치도 대조군과 비교했을 때 환자의 혈청과 뇌에서 감지됩니다. IL-1, IL-6, 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CFS), IL-12, IL-26 및 TNF와 같은 여러 염증 마커가 AD 동물 모델에서 발견됩니다. 조직학적으로 특징적인 아밀로이드 플라크는 미세아교세포에 둘러싸여 있고 반응성 성상세포가 AD 환자의 뇌에 나타납니다[ 18 ]. 게다가 뇌 아밀로이드증이 있는 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 성상세포의 활성화는 병인 과정에서 매우 일찍 발생하는 것으로 보입니다[ 19 ]. 구체적으로, Aβ가 축적되기 전에 세포와 염증성 사이토카인 모두의 상승이 나타나는 것으로 나타났습니다[ 20 ].
기능 상실에 기초한 가설: 칼슘 불균형 가설, 혈관 가설 및 산화 스트레스 가설. 칼슘 이론을 지지하는 입장에서 조기 발병 AD의 각 돌연변이가 세포의 칼슘 균형을 변화시킨다는 것이 확인되었다고 말할 수 있습니다[ 21 ]. 산발성 AD의 경우 Aβ 또는 기타 조직학적 변화가 나타나기 전에 신경 세포의 칼슘 수치 증가로 인한 신경 세포의 과흥분을 시사하는 증거가 있습니다[ 22 ].
혈관 이론을 지지하는 입장에서 우리는 혈관 위험 요인과 AD 사이에 명확한 관계가 있다고 말할 수 있습니다. 즉, AD를 앓고 있는 개인에게는 초기 혈관 손상이 존재하고 혈관 손상만으로도 신경 변성을 일으키며 AD 초기 단계에는 Aβ가 혈관 내에 축적됩니다[ 23 ].
마지막으로, 축적된 실험적 증거 중 가장 중요한 것 중 하나가 산화 스트레스 이론입니다.
AD 발병에 대한 이론이 다양함에도 불구하고, 모든 이론에는 노화 세포에서 발생하는 공통적인 흐름이 있는데, 그 중 하나는 에너지 대사의 기능 저하를 비롯한 여러 가지 효과를 유발합니다. 이 흐름은 산화 스트레스이며, 이 질병에서 이 흐름이 차지하는 역할은 핵심입니다. 이 리뷰의 다음 줄에서 이 흐름에 대해 광범위하게 논의하고, 주로 산화 스트레스의 효과를 다루는 비타민 E의 역할과 이 흐름의 역할을 연관시킬 것입니다.
2. 산화 스트레스 이론과 AD
산화 스트레스는 형성된 고산화제 종과 불충분한 항산화 방어 사이의 불균형입니다[ 24 ]. 이는 산화제 손상으로 인해 항상성 균형이 변화합니다[ 25 ]. 미토콘드리아에서 O2 가 H2O로 환원 됩니다 . 미토콘드리아에서 O2가 H2O로 환원되면 반응성 산소 종(ROS라고도 함)이 생성되며 이는 매우 반응성이 강하고 근처의 여러 생물학적 분자와 상호 작용합니다. 반면, 뇌는 우리 몸에서 가장 많은 O2를 소비하는 기관입니다 . 전체 체중의 2 ~3%를 차지하지만 기초 대사량의 약 20~25%를 사용합니다. 결과적으로 뇌는 ROS를 가장 많이 생성하는 기관입니다. 뇌 대사는 AD에서 조기에 감소하며 이는 대사 조절 감소와 ROS 생성 증가와 관련될 수 있습니다[ 26 ].
AD에서는 모든 거대 분자의 산화가 환자의 뇌에서 매우 일찍 발견됩니다. 지질, 단백질, 핵산, 폴리사카라이드는 모두 AD에서 산화됩니다.
고급 당화 최종 생성물(AGE)은 환원된 당과 단백질 측쇄 사이의 반응인 당화에 의해 형성됩니다. 당화 생성물은 매우 안정적인 분자이며 신경 세포 내부, 노인성 반점 및 신경 섬유 엉킴에 축적되는 경향이 있습니다[ 27 ].
지질 과산화는 불포화 지질에 대한 하이드록시 라디칼 공격으로 인해 반응성 카르보닐 및 반응성 알데히드와 같은 고반응성 2차 생성물이 생성되어 효소 활성 부위를 불활성화하여 생리적 역할을 무시할 수 있습니다. 또한 산화된 막은 이동성이 변화합니다. 단백질의 알데히드 부가물은 노인성 반점 및 신경섬유 엉킴에서 흔히 나타나며 취약한 신경 세포의 세포체에서 가장 두드러집니다[ 28 ].
단백질이 산화되면 펩타이드 결합이 손상되어 절단될 수 있습니다. 게다가 반응성 카르보닐이 자주 생성되고 관련 현상인 단백질 질산화도 발생합니다. 이러한 모든 단백질 변형은 신경 세포체에서 두드러지게 발생합니다[ 29 ].
마지막으로, 핵산도 산화의 영향을 받을 수 있습니다. ROS는 돌연변이를 일으키거나 심지어 해로운 결과를 초래하는 퓨린 및 피리미딘 염기를 모두 변경할 수 있습니다. 취약한 신경 세포체는 표면적으로 산화된 핵산을 축적합니다[ 30 ].
결과적으로, 항산화 요법이 알츠하이머병의 치료법으로 수없이 제안된 것은 놀라운 일이 아닙니다.
3. AD 치료에 비타민 E를 사용하는 이유는 무엇입니까?
3.1. 비타민 E는 항산화제이자 신경 보호제입니다.
비타민 E는 8가지 화합물 그룹을 포함하는 용어이며 지용성 비타민에 속합니다. 이 그룹에서 우리는 α-, β-, γ-, 및 δ-토코페롤과 토코트리에놀이 발견될 수 있으며, 이들의 주요 특징은 항산화 잠재력입니다. 그러나 비타민 E는 또한 신경 보호, 항염 및 저콜레스테롤혈증 특성을 가지고 있어 [ 31 , 32 , 33 ] 뇌 건강에 중요합니다.
비타민 E의 항산화 역할은 크로마놀 고리의 페놀 그룹에 수소 원자를 기증할 수 있고, 이런 방식으로 반응성 산소종(ROS)을 포함한 다양한 자유 라디칼을 중화할 수 있는 히드록실 그룹의 존재에 기초합니다[ 34 ]. 이 반응이 일어나면 비라디칼 생성물과 비타민 E 라디칼이 얻어집니다. 그런 다음 비타민 E 라디칼은 다른 자유 라디칼 지질과 반응하거나 비타민 C에 의해 원래 형태로 재생될 수 있습니다[ 35 , 36 , 37 , 38 ]. 이 과정을 통해 비타민 E는 과산화물 라디칼을 중화하고 지질 과산화[ 39 ], 특히 세포막 보호에 필수적인 다중불포화 지방산 과산화를 차단합니다.
비타민 E는 글루타치온이나 β-카로틴과 같은 다른 항산화제보다 과산화물 라디칼에 대해 더 많은 항산화 잠재력을 가지고 있습니다[ 40 ]. 이 항산화 활성은 시험관 내 및 생체 내 여러 연구에서 입증되었습니다. 비타민 E의 항산화 능력에 대한 가장 중요한 증거 중 하나는 1997년 쥐에게 보충 비타민 E 식단을 제공한 Ham과 Liebler가 보고했습니다. 그들은 t-Bu-OOH에 의한 간세포에서 지질 과산화를 유도하는 비타민 E의 항산화 특성을 평가했습니다. 그들은 비타민 E를 투여한 쥐에서 대사 변화가 감소함을 보여주었습니다[ 41 ].
또한 비타민 E는 뇌에서 가장 중요한 항산화제 중 하나로 여겨지며 특히 α-토코페롤 형태에서 그렇습니다. 이는 뇌에서 발견되는 높은 수준의 수송체인 α-TTP(α-토코페롤 전달 단백질) 때문입니다. 이 수송체의 기능에는 다양한 조직에서 비타민 E 수치를 조절하고 분배하는 것이 포함됩니다[ 42 , 43 ]. 뇌 기능에서 중요한 역할은 α-TTP 유전자 돌연변이를 가진 인간 보균자가 점진적인 척추소뇌성 운동 실조증, 무반사, 고유 감각 상실 및 극도로 낮은 비타민 E 수치를 보인다는 사실에 의해 강조됩니다[ 44 , 45 ]. 뇌에서 α-TTP 발현은 소뇌, 특히 이웃 뉴런에 비타민 E를 제공하는 성상세포에서 가장 높습니다[ 46 ]. 중요한 점은 α-TTP 발현이 신경 퇴행성 질환이 있는 환자의 뇌에서 증가한다는 것입니다[ 42 , 47 ]. 따라서 우리는 비타민 E가 항산화 활동을 통해 신경 보호에 중요한 역할을 한다는 결론을 내릴 수 있습니다.
이전에 언급했듯이, AD에서는 모든 거대 분자의 산화를 촉진하는 ROS가 명백히 생성됩니다. Aβ가 미토콘드리아와 내질망에서 ROS를 생성하기 때문에 세포 내에서 산화 스트레스의 중요한 유도자라는 사실은 놀랍지 않을 수 있습니다. Aβ는 또한 활동 전위 전달에 중요한 세포 칼슘 항상성을 방해합니다. Aβ가 세포막 근처에 응집되어 침전되면 지질 과산화를 촉진하여 말론디알데히드(MDA) 또는 4-하이드록시노네날(4HNE)을 포함한 산화 촉진제 종을 생성할 수 있습니다. 마지막 것은 주변의 지질과 단백질을 공유 결합으로 변형할 수 있는 알데히드이며 이러한 단백질 중 하나는 타우입니다[ 48 , 49 ].
타우의 산화적 변형은 시험관 내에서 응집을 촉진할 수 있으며[ 50 ] 타우 과인산화와 신경섬유 엉킴 형성을 유도할 수 있습니다[ 51 ]. 또한 산화적 스트레스는 글리코겐 합성효소 키나제-3 베타(GSK3β) 활동을 촉진하여 타우 과인산화를 선호합니다. GSK3β는 널리 발현되는 키나제이며 쌍을 이루는 나선형 필라멘트의 대부분 세린과 트레오닌 잔기에서 타우를 인산화합니다[ 52 ]. 마지막으로, 4HNE는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제인 p38[ 53 ]을 직접 활성화하여 타우 과인산화를 유도합니다. 사실, 과인산화된 타우를 나타내는 형질전환 마우스에서 활성화된 p38과 응집된 타우 수준 사이에 상관 관계가 발견되었습니다[ 54 ].
마지막으로, 비타민 E는 뇌에서 가장 중요한 항산화제 중 하나로 여겨지며 특히 α-토코페롤 형태에서 그렇습니다. 이는 뇌에서 발견되는 높은 수준의 수송체인 α-TTP(α-토코페롤 전달 단백질) 때문입니다. 이 수송체의 기능에는 다양한 조직에서 비타민 E 수치를 조절하고 분배하는 것이 포함됩니다[ 42 , 43 ]. 뇌 기능에서의 중요한 역할은 α-TTP 유전자 돌연변이를 가진 인간 보균자가 점진적인 척추소뇌성 운동 실조증, 무반사, 고유 감각 상실 및 극도로 낮은 비타민 E 수치를 보인다는 사실에 의해 강조됩니다[ 44 , 45 ]. 뇌에서 α-TTP 발현은 소뇌, 특히 이웃 뉴런에 비타민 E를 제공하는 성상세포에서 가장 높습니다[ 46 ]. 중요한 점은 α-TTP 발현이 신경 퇴행성 질환이 있는 환자의 뇌에서 증가한다는 것입니다[ 42 , 47 ]. 따라서 우리는 비타민 E가 항산화 활동을 통해 신경 보호에 중요한 역할을 한다는 결론을 내릴 수 있습니다.
3.2. 항염증제 및 세포 신호 전달제로서의 비타민 E
항산화제로서의 역할 외에도 비타민 E는 노인의 면역 반응을 강화할 수 있습니다. 노화와 AD와 같은 일부 신경 퇴행성 질환에서 면역 체계의 조절 장애가 발생하여 많은 염증 반응이 유발됩니다. 노인이 비타민 E를 식이 보충제로 섭취할 때 항염증 특성을 입증하는 많은 연구가 있습니다.
이 연구에서는 시험관 내 T 세포 증식, IL-2 생성 및 E2 프로스타글란딘 억제 등의 유익한 효과가 나타났습니다[ 32 ]. Lee와 동료들은 28일 동안 매일 233mg의 비타민 E를 섭취한 결과 T 림프구 집단에서 IL-2 수용체 수치가 증가한 것을 발견했습니다[ 55 ]. De La Fuente 등은 3개월 동안 유사한 용량을 섭취한 결과 노인에게 α-토코페롤이 유익한 효과가 있음을 보였습니다. 특히 림프구의 부착 능력, IL-2 생성 증가, NK 활성 및 림프구 증식에 효과가 있었습니다[ 56 ].
그러나 이러한 유익한 효과는 알레르기성 비염[ 57 ]과 같은 동반 질환이 있는 경우 사라지거나 성인 흡연자에게 과민 반응[ 58 ]을 일으키거나 심지어 유해한 효과를 나타냅니다[ 59 , 60 ].
비타민 E가 면역 체계에 미치는 작용 기전은 사이클로옥시게나아제(COX)와 5-리폭시게나아제(5-LOX) 활성을 억제하지 않고 프로스타글란딘 E2와 D2를 억제하는 것을 포함합니다[ 61 , 62 , 63 ]. 한편, 소수성 측쇄의 ω- 및 β-산화에서 생성되는 비타민 E 대사산물은 COX 활성을 억제합니다[ 62 ]. 반면, 비타민 E는 5-LOX 활성을 억제하는 이온포어를 억제하여 칼슘 유입 차단을 유발하는 막 변화를 방해합니다[ 63 ]. 두 가지 억제 모두 신호 전달 경로를 활성화하여 결국 프로스타글란딘의 억제를 유도합니다. 그런 다음 IL-2가 생성되고 따라서 면역 반응이 발생합니다(그림 1).
비타민 E가 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제이며 이 억제가 항산화 활성과 무관하다는 것이 밝혀졌습니다[ 64 ]. 이 메커니즘은 두 배로 작용합니다. 비타민 E는 활성 형태를 억제하는 인산가수분해효소(PP)2A를 활성화할 수 있고[ 65 , 66 ], 비타민 E는 디아실글리세롤 키나아제 활성을 조절할 수 있습니다[ 65 , 66 ]. 그 결과는 비타민 E 동종 형태에 따라 다르며, α-토코페롤은 혈관평활근에서 PKC를 억제하고 세포 성장을 멈추는 반면 β-토코페롤은 이 효과를 방지합니다[ 64 , 67 , 68 ].
대조적으로, 비타민 E에 의한 PKC 억제는 AD 병리의 일부 측면에서 유익하지 않은 효과를 가질 수 있습니다. 예를 들어, PKC는 Aβ1-42에 반응하는 T 세포 하위 집단이 AD의 다른 임상 단계에서 PKC의 다른 동형을 발현하기 때문에 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다[ 69 ]. 더욱이, PKC는 비아밀로이드성 APP 처리에 필수적인 α-secretase 활성을 조절합니다. 따라서 아밀로이드성 비아가 감소하고 따라서 아밀로이드 베타 독성 펩타이드가 형성됩니다[ 70 ].
비타민 E는 또한 PKC 독립적인 방식으로 전사 수준에서 유전자를 조절할 수 있으며 이러한 유전자 중 일부는 CD36[ 71 ], SR 클래스 A[ 72 ] 및 세포 내 접착 분자-1[ 73 ]입니다.
요약하자면, 비타민 E는 항산화제로 작용할 뿐만 아니라 PKC 의존적이거나 PK 독립적인 방식으로 세포 신호 전달 특성도 가지고 있습니다. 따라서 AD에서 비타민 E 치료에 대한 연구는 항산화 특성에만 초점을 맞추지 말고 항염증 및 신경 보호 효과에도 초점을 맞춰야 합니다(그림 2).
3.3. AD의 비타민 E 수치가 낮음
거의 30년 전에 비타민 E 수치가 치매가 없는 대조군에 비해 AD가 있는 55명의 환자에서 감소했다고 발표되었습니다[ 74 ]. 그 이후로 많은 연구에서 이러한 결과가 입증되었습니다. 때때로 환자 수가 적은 경우(참조표 1), 그러나 항상 유의미한 결과가 있습니다. 2014년에 수행된 메타분석은 미량 영양소와 AD에 대한 80개의 연구를 검토했습니다. 저자들은 비타민 E를 포함한 다른 것들이 AD 환자에서 혈장 수치가 낮다는 결론을 내렸습니다. 게다가 저자들은 비타민 E 수치와 환자의 영양실조 상태 사이에 관련성을 찾지 못했으며 미량 영양소 상태는 영양실조 전에 손상될 수 있다고 제안했습니다[ 75 ]. 116개의 선택된 출판물에 대한 최근 메타분석에서 AD 환자의 비타민 E 수치가 뇌척수액과 뇌에서도 상당히 낮다는 것이 확인되었습니다[ 76 ]. 17개의 연구를 사용하고 904명의 AD 환자와 1153명의 대조군을 포함한 최근 메타분석에서 AD 환자의 혈청 비타민 E 농도가 건강한 노인 대조군에 비해 낮다는 것이 나타났습니다[ 77 ].
그러나 그 수가 적더라도 비타민 E 수치에 차이가 없다고 보고한 다른 연구도 있습니다.표 2). 아주 최근의 멘델 무작위 연구에서 순환 비타민 E와 AD 간의 관계를 조사했습니다. 이 목적을 위해 저자는 총 7781명의 유럽계 개인을 대상으로 한 대규모 비타민 E GWAS(전유전체 연관 연구)와 17,007명의 AD 사례와 37,154명의 대조군을 포함하는 GWAS의 데이터를 사용했습니다. 이 연구에서는 비타민 E 수치와 AD 간에 유의미한 상관관계가 없음을 보여주었습니다[ 88 ].
3.4. 비타민 E와 인지 저하 예방
역학적 연구와 관련하여 비타민 E 보충제와 AD 발병 위험 감소 사이의 연관성도 밝혀졌습니다. 1998년에 633명을 대상으로 한 전향적 연구가 발표되었는데, 27명의 비타민 E 보충제 사용자 중 4.3년의 추적 조사 기간 후 AD가 없는 사람이 없었습니다[ 89 ]. 2002년에 Engerhalt 등은 네덜란드의 다른 코호트에서 6년의 추적 조사를 통해 이 결과를 입증했습니다[ 90 ]. 같은 해에 1993년부터 2000년까지 실시된 또 다른 전향적 연구가 발표되었는데, 기준선에서 AD가 없는 65세 이상의 815명의 거주자를 대상으로 평균 3.9년 동안 추적 조사를 실시했습니다. 이 연구는 비타민 E는 함유하고 있지만 다른 항산화제는 함유하지 않은 음식이 AD 발병 위험 감소와 관련이 있을 수 있음을 시사했습니다. 그러나 이러한 연관성은 APOE ɛ4 대립 유전자를 가지고 있지 않은 개인에서만 관찰되었습니다[ 91 ]. 미국 유타주의 Cache Country Study라는 또 다른 전향적 연구에서는 비타민 E와 비타민 C를 포함한 종합 비타민제를 보충받은 사람들에게서 AD 위험이 현저히 낮아진다는 결론을 내렸습니다. 흥미롭게도, 이 화합물만을 섭취한 경우 보호 효과가 나타나지 않았다는 증거가 발견되었습니다[ 92 ].
로테르담 연구(AD 환자 365명)에서 분석한 데이터도 AD의 장기적 위험이 약간 감소한 것으로 나타났습니다. 중요한 점은 긍정적인 결과가 비타민 E가 풍부한 음식을 많이 섭취한 참가자에게만 나타났다는 것입니다. 그러나 비타민 E 섭취량이 평균 수준인 참가자는 치매 위험이 낮지 않았습니다[ 93 ]. 560명의 AD 환자를 포함한 치매 코호트 연구인 캐나다 건강 및 노화 연구(1991~2002)의 데이터는 비타민 E 보충제 사용이 인지 저하 위험 감소와 관련이 있음을 시사했습니다[ 94 ].
반면, 다른 세 연구에서는 비타민 E 섭취와 AD 발병 위험 사이에 연관성이 없는 것으로 나타났다. 2년마다 5.5년 동안 추적 조사를 실시한 2969명의 참여자를 대상으로 한 첫 번째 연구에서는 비타민 E와 C 보충제를 단독으로 또는 병용하여 사용해도 AD 또는 전반적인 치매 위험이 감소하지 않는다는 결론을 내렸다[ 95 ]. 호놀룰루-아시아 노화 연구에 참여한 3385명의 남성을 대상으로 한 두 번째 연구에서는 비타민 E와 C 보충제가 노년기에 인지 기능을 향상시킬 수 있지만 특히 알츠하이머 치매에 대한 보호 효과는 발견되지 않았다[ 96 ]. 마지막으로, 워싱턴 하이츠-인우드 컬럼비아 노화 프로젝트에 참여한 980명의 노인을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 식이 요법, 보충제 또는 총 비타민 E 섭취가 AD 위험 감소와 관련이 없다는 것을 발견했다[ 97 ].
4. 비타민 E는 AD 치료에 효과적인가? 주요 시험에 대한 접근 방식
1997년 Sano 등이 발표한 초기 연구에서 처음으로 AD 치료제로서 비타민 E의 효능을 보여주었습니다. 이 이중 맹검 무작위 다기관 임상 시험은 위약 대조 시험이었고 주로 중증 장애가 있는 AD 환자의 비타민 E 보충에 초점을 맞추었습니다[ 102 ]. 341명의 환자가 모집되어 2년 동안 2000IU/d 비타민 E 또는 위약을 투여받았습니다[ 102 ]. 그 결과 사망, 기관화, 기본적인 일상 생활 활동 수행 능력 상실 또는 중증 치매가 발생하는 시간을 측정했습니다[ 102 ]. 그들은 이 용량의 비타민 E가 AD 진행을 늦춘다는 결론을 내렸습니다. 22년 후에도 여전히 논란이 있습니다.표 3AD 치료에 있어 비타민 E의 효과에 대한 임상 시험을 요약합니다.
2005년에 Petersen 등은 769명의 피험자를 선택하여 이중 맹검 연구를 수행했습니다[ 103 ]. 피험자들은 3년 동안 2000IU/d의 비타민 E 또는 위약을 투여받았지만, 저자는 비타민 E 보충이 효과가 없다는 것을 발견했습니다[ 103 ]. 흥미롭게도, 2009년에 발표된 한 연구(800IU/d, 6개월)에서 비타민 E 보충 그룹에서 두 개의 다른 하위 그룹이 발견되었습니다. 비타민 E에 대한 "응답자"라고 불리는 한 그룹에서 치료 후 산화 스트레스 매개변수가 낮았고 인지 검사 점수가 유지되었습니다. 그러나 저자는 "비응답자"라고 불리는 두 번째 그룹을 발견했는데, 이 그룹에서 비타민 E는 산화 스트레스를 예방하는 데 효과적이지 않았고 인지는 위약을 복용한 환자보다 더 낮은 수준으로 감소했습니다. 그들은 비타민 E가 산화 스트레스를 낮추면 환자의 인지 상태가 유지된다는 결론을 내렸습니다. 그러나 비타민 E가 산화 스트레스를 예방하지 못하면 인지 기능에 해로울 수 있습니다[ 104 ].
그럼에도 불구하고 2014년 Dysken 등은 이중맹검 위약대조 병행군 무작위 임상 시험(TEAM-AD VA 협동 무작위 시험)에서 경증에서 중증 AD 환자 613명을 모집하여 동일 용량(2000IU/d 알파-토코페롤 또는 위약)을 투여한 결과 경증에서 중증 AD 환자의 기능 저하가 α-토코페롤 보충으로 감소한 것을 발견했습니다[ 105 ]. 흥미롭게도 이러한 결과는 메만틴이나 메만틴과 비타민 E 치료의 병용에서는 관찰되지 않았으므로 메만틴이 비타민 E 효과를 방해할 수 있습니다[ 105 ].
2017년 PREADViSE 연구에서 Kryscio 등은 저용량의 비타민 E(400 IU/d)를 투여한 7540명의 무증상 노인을 대상으로 비타민 E 보충이 치매를 예방하지 못한다는 사실을 발견했습니다[ 106 ]. 그들은 AD 예방에 있어 비타민 E와 셀레늄 보충의 효과를 평가했고 비타민 E나 셀레늄, 심지어 이 둘의 조합도 치매를 예방하지 못한다는 결론을 내렸습니다[ 106 ].
그러나 비타민 E를 기반으로 한 AD의 효과적인 치료법을 얻기 위한 시도는 계속되었습니다. 여전히 치매의 진행에 대해 유익한 효과가 있을 수 있는 비타민 E의 다양한 형태 또는 비타민 E와 다른 화합물의 조합의 효과를 평가하는 많은 연구가 있습니다.작년에 Ikuo Tooyama가 이끄는 그룹은 AD의 형질 전환 마우스 모델에서 팜유의 다양한 비타민 E 유사체의 조합인 토코트리에놀이 풍부한 분획의 유익한 효과를 평가했습니다[ 107 ].결과에 따르면 보충제는 형질 전환 마우스의 인지 기능을 회복시키고 Aβ 축적을 감소시켰지만 Aβ 올리고머 수치는 변하지 않았습니다[ 100 ].마지막으로, AD 동물 모델을 사용한 또 다른 연구에서 비타민 E와 생선 기름 보충제의 조합을 평가했습니다[ 108 ].그들의 결과는 저비타민 E 식단과 생선 기름 보충제만이 형질 전환 마우스의 인지 기능을 회복시켰음을 보여주었습니다. 더 높은 용량의 비타민 E는 유익하지 않았으며 이는 높은 수준의 비타민 E가 산화를 유발하는 산화촉진제로 작용한다는 것을 시사합니다[ 108 ].
5. 비타민 E가 AD를 치료하지 못하는 이유는 무엇입니까?
산화 스트레스가 AD의 초기 특징이기 때문에 과학계에서는 항산화 치료를 가능한 치료법으로 시도하기 위해 많은 노력을 기울였습니다. 그러나 위에서 논의했듯이 비타민 E가 치매 진행을 늦추는 데 효과가 제한적이라는 증거가 일관되게 제시되어 있습니다. 정보는 엇갈리고 결론이 나지 않았습니다. 그러나 다른 항산화제와 함께 비타민 E를 투여해도 AD의 인지 저하 과정을 개선하지 못하는 이유는 무엇일까요? 이는 산화 스트레스의 역설을 강조합니다. 산화 방어력을 높이려는 노력은 인간 질병에 유익하지 않은 것으로 입증되었습니다[ 109 ]. 이를 "항산화 역설"이라고 합니다. Halliwell은 세 가지 가능성을 지적합니다. 동물에서 얻은 결과를 인간에게 외삽한 것, 인간 집단에서 기준 영양 상태를 측정하지 않은 것, 일부 항산화제가 산화 촉진 효과를 가질 수 있다는 것입니다[ 110 ]. 위에서 논의했듯이 환자의 혈장 비타민 E 수치가 낮으므로 "기준 영양 상태"에 대한 증거가 있습니다. 그러나 주요 시험을 시작하기 전에 기준 비타민 E 수치를 측정하는 것이 종종 확인되지 않는 것은 사실입니다.
반면, 동물의 결과를 인간에게 외삽하는 것은 사소한 일이 아니다. 산화 스트레스를 측정하는 올바른 방법은 여전히 논란 중이며 때로는 구체적이지 않거나 적절하지 않다[ 111 , 112 , 113 , 114 ]. AD의 산화 스트레스에 대한 많은 연구는 오래되었고 방법도 최신이 아닐 수 있다. 산화 스트레스 바이오마커를 측정하여 항산화 반응을 추적하는 것은 매우 권장할 만하다. 그러나 좋은 산화 스트레스 바이오마커를 선택하는 것은 쉽지 않을 수 있다. 산화된 저밀도 지단백질 항체의 경우와 같이 사용된 일부 산화 스트레스 바이오마커의 특이성은 의심스러울 수 있다. 이와 관련하여 질병에 관련된 특정 단백질에서 산화 스트레스를 분석하는 것이 권장되었다. 이러한 마커는 특정 병리학적 경로와 치료 모니터링 및 결과 예측 방법을 더 잘 나타낼 수 있다[ 115 ]. 환자의 산화를 모니터링하는 것의 중요성에 대한 한 예는 Lloret et al.이 발견한 비응답자 그룹에서처럼 산화 균형을 수정하는 데 비타민 E 보충제가 효과가 없다는 것입니다.[ 104 ] 이 연구에서는 산화 스트레스가 감소한 환자에서만 인지적 개선을 보였고 비응답자의 인지 검사 결과는 악화되었음을 발견했습니다.
또 다른 중요한 사항은 비타민 E의 생체이용률로, 이는 복잡하고 경쟁 영양소의 섭취, 흡수의 장내 차이, 나이, 성별, 흡연, 비만 및 유전자 다형성과 같은 몇 가지 중요한 요인의 영향을 받습니다.식물의 스테롤, 에이코사펜타엔산 및 레티노산, 심지어 식이 섬유질조차도 비타민 E의 흡수를 감소시키는 경쟁 영양소로 설명됩니다[ 116 , 117 , 118 , 119 ].또한 인간의 혈류로의 흡수율은 주로 음식 함량과 비타민 E 형태의 차이로 인해 20%~80% 사이에서 다릅니다.혈액 순환에서 비타민 E의 운반은 지단백질에 의해 이루어집니다[ 120 ].특히, 생체 내 α-토코페롤의 중추 신경계 진입은 고밀도 지단백질(HDL) 입자에 의해 제공되며 HDL 수치는 사람마다 크게 다릅니다[ 121 ]. 세포 내에서 비타민 E는 α-TTP에 결합됩니다. α-TTP는 AD 뇌에서 특히 산화 스트레스 조건에서 높게 발현되는 수송 단백질입니다[ 47 ].
연령과 성별도 비타민 E 생체이용률에 영향을 미칩니다. 60세 이후 혈장 내 비타민 E 수치는 증가하지만 80세 이후 감소합니다[ 122 ]. 여성은 남성보다 α-토코페롤의 최대 혈장 농도가 더 높은 것으로 보이는데 이는 성별 간 HDL 수치 차이 때문일 수 있습니다[ 123 ].
반면, 흡연자는 비흡연자보다 혈청 내 α-토코페롤 수치가 낮았지만 이러한 차이는 식이 패턴의 차이에 기인할 수 있습니다[ 124 , 125 , 126 ]. 그리고 비만은 혈청 α-토코페롤 수치와 반비례 관계를 갖습니다[ 127 ]. 특히 허리-엉덩이 비율과 허리 둘레는 성별과 관계없이 α-토코페롤 혈청 농도와 관련이 있었습니다[ 128 , 129 , 130 ].
마지막으로, 비타민 E 대사에 관여하는 단백질을 인코딩하는 유전자의 유전적 다형성도 생물학적 이용 가능성의 개인 간 차이를 설명할 수 있습니다[ 131 , 132 , 133 , 134 ]. 50개 이상의 서로 다른 단일 염기 다형성(SNP)이 비타민 E 항상성과 관련되어 있습니다.
또 다른 요점은 비타민 E가 혈액-뇌 장벽을 통과하는 효능과 뇌에서의 수치 상승입니다. 따라서 뇌 산화 손상을 감소시키는 비타민 E의 효능을 보여주는 것은 매우 중요합니다[ 135 ].
다른 많은 연구는 비타민 E 보충 형태나 사용된 다른 항산화제, 영양소 및 의약품과의 조합으로 인해 혼란스러울 수 있습니다[ 136 ].
지중해식 식단과 적당한 신체 활동은 오늘날 AD의 발병 및 진행에 대한 최전선 방어선으로 여겨진다. 그러나 대부분의 경우 이 아이디어를 옹호하는 연구는 관찰 연구였다. 그 결과, 노인의 인지에 대한 적당한 운동, 신체 활동 및 건강한 지중해식 식단 간의 실제적 연관성을 명확히 하는 대규모 다기관 무작위 임상 시험의 결과가 기대된다. 항산화제가 풍부한 식단이 약물 형태의 순수한 항산화제 섭취보다 더 나을 수 있다는 것은 사실인데, 그 이유는 생물학적 이용 가능성이 다를 수 있기 때문이다[ 137 ].
또 다른 중요한 사실은 뇌의 복잡성입니다. 산화 스트레스는 신경 손상과 심지어 세포 사멸 및 신경 퇴화로 이어지므로 신경 네트워크가 변화하고 보상 반응이 유도됩니다. 건강한 젊은 사람의 ApoE 4/4에서는 산화 스트레스보다는 환원 스트레스가 발견되었습니다[ 138 ]. 이 시나리오는 항산화 요법의 성공적인 효능을 엄청나게 복잡하게 만듭니다. 손실된 신경 네트워크를 적절하게 재구성하거나 재생하는 것은 매우 어렵고 노화된 뇌인지 보상하는 뇌인지 고려하면 더욱 그렇습니다.
6. 결론
현재 임상 연구에서는 비타민 E가 AD 발병 위험에 미치는 영향에 대한 신뢰할 수 없는 결과가 밝혀졌습니다. 따라서 비타민 E 수치가 AD 위험과 유전적으로 연관되어 있는지 또는 이 화합물을 보충하면 치매 진행을 늦추는 데 도움이 될 수 있는지는 불분명합니다. 이 리뷰에서 우리는 AD 환자의 혈장 비타민 E 수치 감소를 보여주는 연구의 수가 반대 결과를 보인 연구보다 많다는 것을 알 수 있습니다. 그러나 비타민 E를 치료제로 사용하는 것은 때때로 인지에 긍정적인 결과를 가져오지만 다른 경우에는 그렇지 않습니다. 신경망의 손실과 대체, 기준선에서 환자의 매우 다른 영양 상태, 각 개인의 뇌 보상 시간 범위, 각 개인의 비타민 E의 항산화 효과 등이 치료 실패의 이유일 수 있습니다.
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