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현재 비타민 E 요구 사항은 14세 이상의 모든 인구에 동일하게 적용됩니다. 그러나 노화는 비타민 E의 영향을 받는 세포 및 생리적 기능의 변화와 관련이 있습니다. 따라서 비타민 E 요구 사항을 모든 성인 연령대에 동일하게 적용할 수 있는지 여부는 의문입니다. 노화와 함께 면역 체계의 조절 장애가 발생하여 세포 매개 및 병원체 방어 반응이 감소하고 과활성적이고 장기적인 염증 상태가 발생합니다. 노인을 대상으로 한 동물 및 인간 연구에 따르면 현재 권장되는 비타민 E 수준을 초과하여 섭취하면 면역 및 염증 반응이 개선되고 감염성 질환 위험이 감소할 수 있습니다. 현재 비타민 E 요구 사항을 설정하는 데 고려된 증거를 검토하고 노인의 비타민 E 요구 사항을 결정하는 데 고려해야 할 데이터를 강조하며, 특히 비타민 E 섭취 증가가 면역 기능, 염증 과정 및 감염 저항에 미치는 이점을 시사하는 증거에 초점을 맞춥니다. 이 관점의 주요 목적은 노인 인구의 비타민 E에 대한 현재 식이 기준 섭취량을 늘려야 하는지에 대한 논의를 시작하는 것입니다. 우리는 생물학적 타당성을 보여주는 기전적 연구, 노인의 주요 세포 기능 장애 교정, 그리고 감염으로 인한 위험과 이환율 감소를 나타내는 몇몇 동물 연구와 소수 인간 연구의 강력한 증거에 근거하여 이러한 제안을 합니다.
소개
비타민 E는 지용성 항산화제로 작용하여 산소 종을 제거하여 산화 스트레스를 줄이고 세포막을 산화 손상으로부터 보호합니다.비타민 E는 자연적으로 발생하는 구조적으로 관련된 토코페롤과 토코트리에놀을 모두 설명하는 일반적인 용어로, 각각 α, β, γ 및 δ로 지정된 4개의 동족체가 있습니다.그 중 α-토코페롤은 식단과 혈장에서 가장 풍부한 비타민 E 형태이며 가장 생물학적으로 활성한 형태로도 나타났습니다( 1 , 2 ).이러한 이유로 α-토코페롤은 DRI가 확립된 비타민 E 형태입니다( 3 ).비타민 E 보충제는 주로 합성 형태인 dl-α-토코페롤로 α-토코페롤로만 만들어지며, 종종 dl-α-토코페릴 아세테이트로 에스테르화됩니다.보충제의 밀리그램 수를 결정하고 천연 또는 합성 형태의 비타민 E를 사용하는 연구 간 비교를 위해 국제 단위를 사용합니다. 비타민 E 1IU는 0.67mg d-α-토코페롤("천연" 비타민 E)과 1mg dl-α-토코페릴 아세테이트("합성" 비타민 E)에 해당합니다. 추정 평균 필요량(EAR), RDA 및 적정 섭취량에 대한 비타민 E 참조는 음식, 강화 식품 및 종합 비타민에서 α-토코페롤의 2R-입체이성체 형태를 섭취하는 경우에만 적용되는 반면, 허용 상한 섭취량은 모든 형태의 보충 α-토코페롤에 적용됩니다. 비타민 E에 대한 현재 DRI는 모든 ≥14세 개인에 대해 12mg/d(EAR) 및 15mg/d(RDA)이며, 연령 및 성별 범주별로 표시됩니다( 3 ). 그러나 비타민 E 요구 사항을 모든 성인 연령 범주에 균등하게 적용할 수 있는지 여부는 의문입니다. 왜냐하면 비타민 E의 생물학적 이용 가능성과 활용은 식이 섭취, 흡수, 수송 및 대사를 포함한 연령에 따라 영향을 받는 다양한 요인에 의해 영향을 받기 때문입니다(( 4 , 5 )에서 검토됨).
감각 신경병증과 적혈구 취약성 증가를 특징으로 하는 명백한 비타민 E 결핍은 드물지만 미국 성인의 60% 이상이 EAR(<12mg/d) 미만의 비타민 E 섭취량을 보인다고 보고되었습니다( 6 ). 2015년 식이 지침 자문 위원회는 EAR에서 결정한 대로 비타민 E를 "부족" 영양소로 규정했습니다. 그러나 비타민 E 과소 섭취가 바이오마커나 건강 결과와 관련이 없었기 때문에 공중 보건에 우려되는 영양소로 간주되지 않았습니다. 논란의 여지가 있지만 비타민 E 식이 불충분에 초점을 맞추는 것보다 특히 노인의 경우 소비 증가와 건강 결과 개선의 이점에 초점을 맞춰야 할 것입니다. 의학 연구소(IOM) 권장 사항은 성인 연령 범주나 성별 간에 구별을 하지 않으며, 이는 노화 과정이 비타민 E 흡수나 활용을 손상시킨다는 증거가 없고 남성과 여성의 비타민 E 요구 사항이 다르다는 과학적 증거가 없다는 결론에 근거합니다( 3 ). 그러나 노인(65세 이상)은 면역 및 염증 반응과 효소적 항산화 방어 기전이 약해져 젊은 성인에 비해 감염성 및 비감염성 만성 질환의 위험이 증가한다는 것은 잘 알려져 있습니다( 7–10 ). 나아가 연구에 따르면 현재 DRI 이상의 비타민 E를 섭취하는 노인은 연령과 관련된 생물학적 변화, 특히 면역 기능, 염증 및 감염 저항과 관련된 변화에 취약할 수 있다는 증거가 제공되었습니다.
우리는 비타민 E에 대한 현재 DRI를 확립하는 데 고려된 증거를 검토하고 노인의 비타민 E 요구 사항을 결정하는 데 고려해야 할 데이터를 강조하며, 특히 비타민 E 섭취 증가가 면역 기능과 염증 과정 및 감염 저항에 미치는 이점을 시사하는 증거에 초점을 맞춥니다. 우리는 비타민 E와 면역 기능을 조사하는 연구의 결과의 차이를 논의하고 성인 인구의 높은 비타민 E 섭취와 관련된 몇 가지 논란을 다룹니다. 이 관점 기사의 주요 목적은 노인 인구의 비타민 E에 대한 현재 DRI를 증가시켜야 하는지에 대한 논의를 시작하는 것입니다.
지식의 현재 상태
비타민 E에 대한 현재 요구 사항을 설정하는 데 고려된 증거
명백한 인간 비타민 E 결핍은 드물기 때문에 일일 요구 사항을 확립할 수 있는 임상 데이터가 제한적입니다.따라서 IOM은 1953년과 1967년 사이에 수행된 Elgin 프로젝트의 실험 데이터에 거의 전적으로 기초하여 비타민 E에 대한 요구 사항을 도출했으며, 이 프로젝트는 IOM DRI 2000( 3 )에 자세히 설명되어 있습니다.간단히 말해, 건강한 남성(연령은 명시되지 않음)에게 6년 이상 비타민 E를 고갈시킨 다음 다시 공급하고 혈액을 채취하여 혈장 비타민 E(α-토코페롤) 농도 외에도 시험관 내 과산화수소 유도 용혈을 테스트했습니다( 11–13 ).비타민 E가 고갈되면 시험관 내 과산화수소 유도 용혈로 평가한 적혈구 취약성을 관찰했으며, 이후 비타민 E를 다시 공급하면 역전되었습니다.차단값은 과산화수소 유도 용혈을 ≤12%로 제한할 수 있는 혈장 α-토코페롤 농도를 기준으로 설정했습니다. 12 µmol/L의 혈장 농도는 과산화수소 유도 용혈을 예방할 수 있는 최저 농도로 결정되었습니다. 그런 다음 혈장 α-토코페롤 농도를 12 µmol/L로 증가시키기에 충분한 섭취량을 기준으로 비타민 E 적정성을 결정했습니다. 비타민 E가 고갈된 대상자에게 비타민 E를 보충했을 때 혈장 α-토코페롤 농도는 α-토코페롤 섭취량과 선형 범위에 있었습니다. 혈장 내 최소 12 µmol α-토코페롤/L의 기준을 기준으로 비타민 E 요구 사항에 대한 EAR은 12mg α-토코페롤/일로 설정되었습니다. 그런 다음 EAR에 97~98%의 개인의 요구 사항을 충족하는 2개의 CV를 더한 10%의 CV를 가정하여 RDA를 설정했습니다. 따라서 14세 이상 개인의 현재 RDA는 15mg/일로 설정되었습니다.
비타민 E 요구 사항 결정에 사용되는 기준의 문제점
위에서 언급했듯이, 14세 이상 개인에 대한 현재 비타민 E 요구량은 과산화수소 유도 적혈구 용혈의 시험관 내 검정을 기반으로 설정되었습니다. 이 검정이 기술적, 개념적 맥락에서 산화환원 상태를 평가하는 데 가장 좋은 선택인지, 그리고 비타민 E 요구량을 평가하는 주요 기준이 되어야 하는지는 의문입니다. 바이오마커 선택 외에도 노령 인구에 대한 현재 비타민 E 요구량의 적절성을 논의하는 데 중요한 몇 가지 문제가 있습니다(아래 참조).
과산화수소 유도 RBC 용혈 검사법은 오래되었습니다.
기술적 관점에서 IOM에서 인정한 과산화수소 유도 RBC 용혈 검사에는 다양한 한계가 있습니다.DRI 문서에서는 "과산화수소 유도 RBC 용혈이 현재 가장 좋은 마커"라고 명시하고 "비타민 E 요구 사항을 평가하기 위해 다른 바이오마커를 사용하는 방법을 모색하기 위한 연구가 시급히 필요하다는 점을 강조해야 합니다"라고 인정했습니다( 3 ). 이 검사를 산화환원 상태를 평가하는 가장 좋은 방법으로 사용하는 것에 대해서는 광범위한 논쟁이 있었습니다.Horwitt( 14 )와 다른 연구자( 15 )는 이 절차의 큰 가변성을 인식하고 과산화수소 농도와 세포 현탁액에 첨가하는 속도, 배양 시간, 온도를 포함한 많은 변수가 모두 용혈 속도에 영향을 미칠 수 있다고 언급했습니다. 이 고전적인 용혈 검사법이 당시에 사용 가능한 가장 좋은 방법이었을 수 있지만, 산화환원 상태 감지를 위한 이러한 오래된 기술은 더 새롭고, 더 진보적이며, 포괄적인 방법으로 대체되어 산화환원 상태를 평가하는 방법론의 추가 검증 및 업데이트가 가능해졌습니다[Dikalov 및 Harrison( 16 ) 검토] 그리고 잠재적으로 비타민 E 요구 사항도 가능합니다. 여기에는 이전 방법보다 더 민감한 새로운 면역스핀 및 미토콘드리아 특정 형광 프로브와 면역 검사법이 포함됩니다( 16 ).
RBC 용혈 검사와 다른 세포의 기능 간의 관련성은 명확하지 않습니다.
RBC 또는 적혈구 용혈 검사가 적혈구에서 산화 스트레스로 인한 용혈을 예방하는 데 필요한 비타민 E 요구 사항을 정확하게 평가한다고 가정할 때, 비정형 세포에서 이 검사가 다른 세포의 기능과 관련이 있는지는 명확하지 않습니다. 정상적인 세포 기능을 유지하는 데 필요한 비타민 E 막 함량은 세포 유형에 따라 크게 다릅니다. 혈액 성분 내에서 적혈구의 비타민 E 함량은 ∽0.2 µg/10 9 세포입니다( 17 ). 그러나 면역 세포는 특히 비타민 E가 풍부한데, 이는 이러한 세포가 고농도의 PUFA를 함유하고 대사 활성이 매우 높아 산화적 손상을 받기 쉽기 때문일 가능성이 높습니다( 18 , 19 ). 단핵구는 적혈구에 비해 ∽125배 더 많은 비타민 E(25 µg/10 9 cells)를 함유하고( 17 ), 호중구, 림프구 및 혈소판은 각각 적혈구에 비해 23배, 20배, 3배 더 많은 비타민 E를 함유합니다( 17 ). 세포 유형 간의 비타민 E 함량이 크게 다른 것은 Bendich 등의 연구에서 논의된 바와 같이 최적의 면역 기능을 유지하는 데 필요한 비타민 E 양이 더 많음을 잘 반영할 수 있습니다( 20 ). 개별 세포를 사용하여 필요성을 결정하려면 필요성이 가장 높은 세포를 고려해야 합니다.
비타민 E의 비항산화 기능은 고려되지 않았습니다.
DRI 보고서에 명시된 대로 비타민 E에 대한 요구 사항은 혈장 α-토코페롤 농도의 바이오마커와 해당 과산화수소 유도 적혈구 용해에 기초했습니다. 이 검사는 비타민 E의 항산화 특성을 반영하지만 비타민 E의 중요한 비항산화 기능을 고려하지 못했습니다. 비타민 E의 이러한 고유한 비항산화 기능은 Azzi( 21 )와 Zingg 및 Azzi( 22 )에 의해 철저히 검토되었습니다. 이 관점과 관련된 것은 비타민 E의 면역 조절 작용으로, 항산화 역할(예: 림프구 증식, 프로스타글란딘 E2(PGE2) 생성, 유전자 전사, 번역, 세포막 및 신호 전달)을 넘어 확장됩니다( 23 , 24 ). 이러한 연구의 결과에 따르면 면역 세포 기능에 영향을 미치는 다양한 형태의 토코페롤의 효능은 항산화 능력으로 예측할 수 없습니다.
생리학적 또는 임상적 중요성은 고려되지 않았습니다.
DRI 보고서는 과산화수소로 유발된 적혈구 용혈이 적혈구 용해라는 표지자가 실제 건강 결핍, 즉 적혈구 생존 감소와 상관관계가 있는 몇 안 되는 검사 중 하나라고 언급합니다. 이 분석은 세포 기능 개선, 질병 예방 또는 건강 증진보다는 주로 결핍에 초점을 맞춥니다. 이는 DRI 위원회에서 영양소 요구 사항을 설정하는 데 최근에 사용한 기준입니다( 3 ). 또한 적혈구 용혈과 연령 관련 세포 기능 장애 및 질병의 관련성은 명확하지 않습니다. 따라서 면역 반응과 같은 연령에 특화된 신중하게 선택된 바이오마커와 결과를 사용하여 노인의 최적 비타민 E 섭취량을 정의해야 합니다(아래 참조). 이러한 변수는 건강 상태와 연령 관련 질병 발병 위험과 관련된 생리학적 중요성과 임상적 관련성이 있는 변수를 나타내야 합니다.
비타민 E 요구 사항을 결정할 때 연령은 고려되지 않았습니다.
현재 비타민 E 요구 사항은 14세 미만의 개인을 제외하고 전체 인구에 동일하게 적용됩니다.노인의 특정 식이 구성 요소에 대한 요구 사항은 연령 관련 분자 및 세포 변화로 인해 최적 기능 미만과 질병 위험 증가로 인해 그들의 특별한 요구 사항을 반영하도록 증가해야 할 수 있습니다.예를 들어, 항산화 영양소에 대한 필요성은 연령과 관련된 효소 항산화 방어력 감소로 인해 산화 스트레스가 증가함에 따라 증가할 수 있습니다( 25 ).남성을 대상으로 한 연구에서 결정된 비타민 E 요구 사항을 모든 연령대의 성인에게 널리 적용할 수 있는지 여부는 의문입니다.앞서 언급했듯이 IOM 권장 사항은 노화 과정이 비타민 E 흡수 또는 활용을 손상시킨다는 증거가 없다는 결론에 근거하여 성인 연령 범주를 구별하지 않습니다( 3 ). 실제로 노인의 비타민 E 조직 농도는 젊은 사람과 비슷하지만( 19 , 26 ) 노인은 산화 스트레스와 그로 인한 세포 손상이 증가합니다( 27–29 ). 이는 면역 및 염증 반응의 연령 관련 조절 장애의 근본 원인 중 하나로 여겨집니다( 30 ). 이로 인해 감염 및 비감염성 만성 질환의 발생률, 이환율 및 사망률이 증가합니다( 31 , 32 ). 이러한 연령 관련 변화 중 일부는 비타민 E 보충으로 개선되는 것으로 나타났으며, 이는 현재 DRI가 노인에게 적절한지 여부를 결정하는 데 중요한 고려 사항이어야 합니다.
노인의 비타민 E에 대한 현재 식이 요구 사항을 개정할 때 고려해야 할 증거
비타민 E 필요량이 마지막으로 평가된 2000년 이후로 노인이 권장 수준보다 높은 비타민 E 수치에서 이점을 얻을 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 노화에는 면역 기능의 조절 이상이 발생하는데, 이 현상은 종종 "면역 노화"라고 불립니다( 33–36 ). 나이가 들면서 발생하는 면역 체계의 조절 이상은 저반응성 세포 매개 및 병원체 방어 관련 면역 반응, 특히 T 세포 매개 기능과 함께 "인플라매징"이라고 하는 과활성의 장기간 염증 상태가 특징입니다(그림 1). T세포 매개 면역의 감소는 노인의 감염 및 암에 대한 감수성 증가에 주요 기여 요인인 반면, 연령 관련 만성 염증은 심혈관 질환, 암, 당뇨병 및 알츠하이머병과 같은 만성 질환의 위험과 감수성 증가에 기여하는 것으로 생각됩니다[Michaud et al.( 37 )에서 검토]. 면역 체계의 고유 기능의 변화는 노화된 면역 체계에도 영향을 미치는 대사 및 호르몬 변화를 포함한 전신적 요인에 의해 혼동됩니다. 선천적 및 적응 면역 체계의 주요 세포 집단의 일반적인 기능과 연령 관련 변화는 Wu 및 Meydani( 38 ), Shaw et al.( 39 ), Panda et al.( 40 ), Nikolich-Zugich( 41 )에 의해 철저히 검토되었습니다.
모든 종에서 나이에 따른 잘 확립된 조절되지 않은 면역 및 염증 반응, 이러한 면역 및 염증 반응이 노화와 관련된 질병의 위험, 이환율 및 사망률에서 하는 핵심 역할을 감안할 때, 면역 체계는 노인의 비타민 E와 같은 영양소에 대한 요구 사항을 결정하는 의미 있고 임상적으로 관련성 있는 생물학적 체계로 나타납니다. 비타민 E에 대한 요구 사항을 확립할 때 기준은 주로 질병으로 이어지는 세포 기능 장애의 예방을 기준으로 설정되었습니다( 3 ). 그러나 나이에 따른 면역 반응과 같은 면역 기능 장애의 개선과 관련된 데이터는 고려되지 않았습니다.
비타민 E가 면역 기능에 미치는 영향에 대한 메커니즘
비타민 E의 면역 조절 작용의 기저 메커니즘은 세포 배양 및 동물 모델에서 연구되었으며, 이는 Wu 및 Meydani( 42 )와 Meydani et al.( 43 )에 의해 광범위하게 검토되었습니다. 간단히 말해서, 비타민 E는 막 무결성과 신호 전달에 영향을 미쳐 T 세포 기능에 직접적으로 영향을 미치거나 PGE2와 같은 억제 및 염증 인자의 생성을 감소시켜 간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 비타민 E는 지질 구획에 국한된 강력한 항산화제이기 때문에 산화환원 상태의 연령 관련 조절 장애와 변화된 세포 기능을 교정하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이는 PUFA의 높은 막 함량과 활성 및 기능이 세포막 구성 및 구조에 크게 의존하기 때문에 면역 세포에 특히 중요합니다. 비타민 E는 지질 과산화와 관련된 세포막 손상을 방지함으로써 면역 세포막의 무결성과 기능을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 비타민 E는 지질 래프트 이동성을 포함한 세포막의 특정 특성을 직접 조절할 수 있으며, 이는 차례로 표면 신호 분자의 이동과 활성화에 영향을 미칠 수 있습니다(Wang 및 Quinn( 44 ) 검토). 따라서 비타민 E는 면역 세포막 기능과 구조에 미치는 영향을 통해 연령과 관련된 면역 기능 손상을 상쇄할 수 있다고 제안됩니다.
여러 동물 및 인간 연구에 따르면 비타민 E 결핍은 체액성 및 세포 매개 면역 기능을 모두 손상시킨다고 합니다(Han 및 Meydani( 45 ) 검토). 명백한 비타민 E 결핍은 드물지만 2015년 식이 지침 자문 위원회는 DRI( 46 ) 에서 결정한 바와 같이 비타민 E를 과소비 영양소로 인정했습니다 . 이러한 식이 부족은 생물학적 및 생리적 기능의 변화, 질병, 입원, 다제 복용 및 사회경제적 결정 요인을 포함한 다양한 요인으로 인해 이미 영양 결핍 및 섭취 부족의 위험이 더 높은 노인에게 더 큰 문제입니다(47, 48) . 따라서 현재 권장 되는 것 이상의 비타민 E를 제공하면 노인의 비타민 E 섭취와 면역 기능을 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.
비타민 E는 노령자의 조절되지 않은 면역 및 염증 반응을 개선합니다.
동물과 인간을 대상으로 한 연구 모두에서 현재 권장되는 비타민 E 수치보다 더 높은 수치가 노인의 면역 및 염증 반응의 균형을 맞추는 데 필요하다는 증거가 있습니다. 비타민 E 보충이 연령에 따른 면역 및 염증 반응 변화와 감염 위험에 미치는 영향은 Wu와 Meydani( 42 ) 및 Pae와 Wu( 50 )에서 철저히 검토되었습니다.
동물 모델 연구에서는 비타민 E가 연령에 따른 면역 및 염증 반응 악화에 강력한 유익한 효과를 미치는 것으로 나타났습니다(요약:표 1). Meydani 등( 51 )은 노령 마우스(24개월)가 젊은 마우스(3개월)에 비해 T 세포 증식, IL-2 생성, 지연형 과민 반응(DTH) 반응이 유의하게 낮다는 것을 보여주었습니다. 500ppm(백만 분의 1)의 비타민 E(dl-α-토코페릴 아세테이트)를 먹인 노령 마우스는 림프구 증식, IL-2 생성, DTH 반응을 포함한 T 세포 매개 반응이 적정량의 비타민 E(30ppm)가 함유된 식단을 먹인 마우스에 비해 유의하게 높았습니다. 주목할 점은 노령 마우스에서 관찰된 손상된 T 세포 매개 반응은 비타민 E 보충으로 젊은 마우스에서 볼 수 있는 수준과 비슷한 수준으로 개선되었습니다( 51 ). 비타민 E 보충은 또한 염증성 에이코사노이드 PGE2 생성의 연령 관련 증가와 지질 과산화를 역전시켰습니다( 51 , 67 ). 이후 실험에서 Beharka 등( 68 ), Hayek 등( 60 ), Wu 등은 ( 67 ) 비타민 E가 효소 사이클로옥시게나제 2의 활성을 억제하여 PGE2 생성을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 나아가 이 연구에서는 비타민 E가 노령 동물에서 2가지 다른 메커니즘을 통해 T 세포 매개 기능을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. 1 ) 대식세포에서 PGE2(T 세포 억제 인자) 생성을 간접적으로 억제하고 2 ) 연령 관련 결함이 가장 많은 T 세포 하위 집합인 순수 CD4+ T 세포의 기능을 직접적으로 향상시킵니다( 59 , 68 ). 노령 마우스에서 분리된 순수 T 세포는 젊은 마우스의 세포에 비해 분열하고 IL-2를 생성하는 능력이 상당히 낮았습니다. 200 IU d-α-토코페롤/일을 섭취하는 인간의 비타민 E 혈장 농도와 비슷한 수준의 비타민 E를 노령 마우스의 순수 세포에 보충하자 노령 순수 세포의 분열과 IL-2 생성 능력이 상당히 증가하여 젊은 동물의 T 세포와 유사한 농도에 도달했습니다( 59 ). 비타민 E는 젊은 쥐의 PGE2 생성이나 T 세포 기능에 유의미한 영향을 미치지 않았는데, 이는 비타민 E의 효과가 면역 및 염증 반응이 손상된 노령 쥐에게만 특이적임을 나타냅니다.추가 분자 연구에서 비타민 E가 순수 T 세포 기능을 향상시키는 것은 티로신 단백질 키나제 ZAP70, T 세포 패밀리 멤버 1(LAT) 활성화를 위한 링커, 인지질분해효소-Cγ 및 Vav 단백질을 포함한 막 관련 주요 신호 전달 분자의 교정 때문이라는 것이 밝혀졌습니다( 93 ).비타민 E는 염증성 PGE2 생성을 감소시키는 것 외에도 노인에서 TNF-α 및 IL-6와 같은 다른 염증 표지자의 생성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 특히 병원체에 대한 반응에서 그렇습니다( 61 , 67 , 83 ).
다른 사람들의 연구에서도 비타민 E가 PGE2 생성을 억제하고 노령 마우스에서 T 세포 매개 면역 반응을 개선하는 것으로 나타났습니다( 52 , 94 ). 비타민 E 효과의 연령별 특성(특정 연령 관련 세포 및 분자 결함 개선)은 생물학적 타당성과 세포 기능 장애 교정에 대한 증거를 제공하며 노령자의 최적의 면역 및 염증 반응을 위한 비타민 E 요구 사항이 젊은 사람보다 높다는 것을 강력히 시사합니다.
마찬가지로 인간의 경우 비타민 E 보충제가 노인의 조절되지 않은 면역 기능을 개선한다는 강력한 증거가 있습니다.표 1). 여러 이중 맹검 위약 대조 임상 시험에서 비타민 E가 노인의 T 세포 매개 및 선천 면역 기능을 개선하는 데 효과적이라는 사실이 밝혀졌습니다. 건강한 노인(60세 이상) 그룹에서 1개월 동안 800 IU 비타민 E/d(dl-α-토코페릴 아세테이트)를 보충한 결과, 림프구 증식, IL-2 생성, DTH 반응을 포함하여 나이가 들면서 감소하는 것으로 나타난 T 세포 매개 기능의 체내 및 체외 지표가 개선되었고, PGE2 생성과 혈장 지질 과산화 수치는 감소했습니다( 66 ). 면역 강화를 위한 비타민 E의 최적 수치를 정의하기 위한 후속 이중 맹검 무작위 시험에서 Meydani et al.( 75 )은 건강한 노인(65세 이상)에게 위약 또는 60, 200, 800 IU 비타민 E/d를 4.5개월 동안 보충했습니다. 그들은 200 IU 비타민 E(dl-α-토코페롤)를 매일 섭취하면 파상풍 및 B형 간염 백신에 대한 항체가와 DTH 반응이 향상된다는 것을 보여주었습니다.표 2). 이 연구에서 200 IU 비타민 E 복용량이 60 또는 800 IU/d 복용량과 비교하여 T 세포 매개 기능 개선에 가장 효과적인 것으로 나타났습니다( 75 )(표 2). De la Fuente 등( 58 )은 또한 독립적으로 생활하는 건강한 노인의 경우 3개월 동안 200 IU의 비타민 E(dl-α-토코페롤)를 보충하면 미토겐에 의해 자극된 림프구의 증식과 IL-2 생성이 증가하는 등 T 세포 기능이 개입 전에 비해 향상되었다고 밝혔습니다. 노인 대상자의 호중구와 NK 세포의 기능도 비타민 E 보충으로 개선되었으며, 이는 성인 대조군과 유사했습니다( 58 ). 그러나 독립적으로 생활하는 노인 네덜란드인(65~80세)의 경우 6개월 동안 100 IU/d의 비타민 E를 보충했지만 50 IU/d의 보충은 DTH 반응을 증가시키는 경향이 있었습니다( P = 0.06)( 65 ). 이는 비타민 E의 양이 적으면 연령과 관련된 면역 기능 장애를 개선하는 데 효과적이지 않을 수 있음을 시사하지만, 네덜란드 연구에 따르면 노인 인구의 기준 혈장 비타민 E 농도가 더 높았기 때문에 100 IU/d의 비타민 E 효과가 유의하지 않은 데 영향을 미쳤을 수도 있습니다.
주목할 점은 이들 연구 결과를 함께 고려할 때 DTH 반응의 증가와 최대 25 µmol/L까지의 혈장 비타민 E 농도 상승 사이에 선형 관계가 관찰된다는 것입니다( 43 , 65 , 95 )(그림 2). 이 혈장 비타민 E 농도 이상에서는 DTH가 더 이상 증가하지 않는 것으로 관찰되었습니다( 43 ). 200 IU 비타민 E/d를 섭취하면 혈장 비타민 E 농도를 25 µmol/L로 변화시킬 수 있는 반면, 50, 60, 100 IU 비타민 E/d를 보충하면 혈장 비타민 E 농도가 평균 10–15.8 µmol/L 증가합니다( 43 , 65 ). 따라서 노인의 최적 면역 반응을 위한 혈장 비타민 E 농도의 충분한 변화는 ∽200 IU 비타민 E/d를 섭취하면 가능하다고 제안합니다( 43 ). 이는 B형 간염 백신에 대한 반응에서 관찰된 유사한 결과에서도 뒷받침됩니다( 75 ). DTH의 용량-반응 향상과 노인의 백신 반응 개선은 DTH가 노인 사망률 예측 인자로 밝혀졌고( 31 , 96 ) 연령에 따른 백신 효능 감소로 인해 노인은 감염으로 인한 이환율과 사망률이 더 높아지기 때문에 임상적으로 중요합니다.
노인의 비타민 E 보충의 임상적 이점
연령에 따른 면역 및 염증 반응의 조절 장애는 감염, 심혈관 및 신경 질환, 당뇨병, 암, 관절염을 포함한 많은 연령 관련 질병의 병태생리와 이와 관련된 이환율 및 사망률의 근거가 되는 것으로 여겨진다( 32 , 97 ). 폐렴, 결핵, 대상포진, 위장관 및 요로 감염을 포함한 감염성 질환은 노인의 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이며( 7 , 10 ), 이로 인해 의료비 부담이 커진다( 98 ). 노인은 또한 특정 자가면역 질환의 위험이 더 높고 대부분의 암으로 인한 발병률과 사망 위험이 더 높다( 31 ).
노인의 비타민 E 보충으로 DTH와 백신 효능이 향상되어 얻은 임상적 이점 외에도 동물 모델과 인간 연구의 증거에 따르면 권장 수치보다 높은 수준의 비타민 E를 섭취하면 노인의 호흡기 감염 위험이 감소할 수 있습니다. 호흡기 감염, 특히 독감과 폐렴연쇄상구균은 노인의 이환율과 사망률을 높이는 주요 원인 중 하나입니다( 7 , 10 ). 노인은 호흡기 감염에 더 취약할 뿐만 아니라 일단 감염되면 회복 기간이 길고 이환율, 입원, 사망률이 더 높습니다( 10 , 88 ). 따라서 호흡기 감염은 노인의 삶의 질에 상당한 영향을 미칩니다( 90 ).
여러 연구에 따르면 인플루엔자 A/Port Chalmers/1/73(H3N2) 감염 후 늙은 쥐는 IL-2와 IFN-γ 생성이 손상되었고, 젊은 쥐에 비해 폐 바이러스 역가, 폐 병리, 체중 감소 및 사망률이 유의하게 높았습니다( 85 , 99 , 100 ). Hayek 등( 84 )과 Han 등( 85 )은 인플루엔자 바이러스에 감염시키고 500ppm의 비타민 E를 보충한 늙은 쥐는 30일 동안 30ppm의 비타민 E를 보충한 늙은 쥐에 비해 폐 바이러스 역가, 병리, 체중 감소 및 사망률이 유의하게 낮았다고 보여주었습니다. 이러한 효과는 T 세포 기능에 필요한 핵심 사이토카인인 IL-2 생성이 개선되고 염증성 사이토카인이 감소하는 것과 관련이 있었습니다( 61 , 84 ). 또한 늙은 쥐는 젊은 쥐에 비해 폐렴 연쇄상구균 감염 에 더 취약합니다 . 이는 부분적으로 중성구의 폐로의 조절되지 않은 이동과 염증성 사이토카인의 과다 생성 때문입니다( 83 ). 노령 마우스에 비타민 E 보충(500ppm d-α-토코페릴 아세테이트)을 하면 중성구의 이동과 염증성 사이토카인 생성이 현저히 감소하여 S. 폐렴 감염으로 인한 사망률이 현저히 감소했습니다( 83 ). 비타민 E의 보호 효과는 노령 마우스에서는 관찰되었지만 젊은 마우스에서는 관찰되지 않았으며, 이는 다시 한번 연령에 따른 비타민 E 요구 사항을 시사합니다 .
인간의 경우, 여러 연구에서 노인의 비타민 E 보충이 임상적으로 유익하다는 사실이 밝혀졌습니다(요약:표 1). 자가 보고 비타민 E 보충은 이전에 폐렴으로 입원했던 노인에서 90일 이내 재입원율이 63% 낮아지는 것과 관련이 있었습니다( 92 ). 이중 맹검 위약 대조 시험에서 면역 반응에 최적의 비타민 E 수치[즉, 200 IU 비타민 E/d(dl-α-토코페롤)]를 1년 동안 보충받은 요양원 거주자(≥65세)는 상기도 감염, 특히 감기의 발생률이 유의하게 낮았습니다(22–30%)(87 ) . 감기 지속 기간도 유의하게 단축되었습니다( 87 ). 네덜란드 노인(≥60세)을 대상으로 실시한 연구에서는 비타민 E(200 IU/d)가 호흡기 감염에 미치는 유의한 영향을 발견하지 못했습니다( 86 ). 유전적 및 영양 상태를 포함한 연구 대상 인구의 차이가 두 연구 간에 얻은 결과에 차이를 초래했을 수 있습니다. DRI가 북미 인구를 대상으로 설정되었다는 점을 감안할 때 미국에서 수행한 연구 결과가 이 인구에 대한 권장 사항을 결정하는 데 더 적합할 수 있습니다.알파-토코페롤, 베타-카로틴 암 예방 연구의 2차 분석은 남성 핀란드 흡연자(50~69세)에게 5~8년 동안 50mg/d의 비타민 E(dl-α-토코페롤) 보충의 효과를 조사했습니다.결과에 따르면 비타민 E 보충은 폐렴 위험에 영향을 미쳤지만 하위 그룹의 특성(예: 흡연 시작 연령)에 따라 달랐으며 연령에 크게 영향을 받았습니다( 89 , 91 ).헤밀라( 89 )는 비타민 E 보충이 대상자의 나이가 60~65세 이상일 때만 폐렴 위험을 감소시키고 젊은 남성의 경우에는 유의하지 않다고 결론지었습니다. 폐렴 위험과 유사하게 비타민 E 보충제가 감기 위험에 미치는 영향은 피험자의 나이(대략 65세 이후)와 흡연 상태, 도시 또는 농촌 지역에 거주하는지 여부에 따라 크게 영향을 받았습니다( 91 ).
비전염성 만성 질환 위험에 대한 비타민 E의 효과는 논란의 여지가 있지만, 여성 건강 연구에서 평균 10.1년 동안 이틀에 한 번씩 600IU의 비타민 E(α-토코페롤)를 보충한 경우 65세 이상에서만 주요 심혈관 질환 위험이 상당히 감소한 것으로 나타났습니다(위험 감소율 26%, P = 0.009)( 101 ). 이는 젊은 성인과 노년 성인 간에 질병 위험 감소를 위한 비타민 E 요구 사항이 다르다는 것을 시사합니다. 동물과 인간을 대상으로 한 연구를 종합해 보면, 현재 권장되는 수준보다 높은 수준의 비타민 E를 보충해야 면역 및 염증 반응의 조절 장애를 교정할 수 있습니다. 면역 및 염증 반응은 노인의 감염성 및 만성 질환에 주요한 요인으로 알려진 주요 연령 관련 생물학적 변화입니다. 이 연구들은 이러한 세포 및 분자적 기능 장애를 교정하면 연령 관련 질환, 특히 감염의 위험과 이환율이 감소할 것이라고 시사합니다.
권장량 이상의 비타민 E 섭취와 관련된 위험
비타민 E 섭취량 증가를 권장하는 데 따른 잠재적 위험을 인식하고, 비타민 E에 대한 새로운 식이 허용량을 결정할 때 안전 여유를 고려하는 것이 중요합니다. 비타민 E가 혈소판 응집과 혈액 응고에 영향을 미칠 수 있는 가능성 때문에 비타민 E 보충의 안전성에 대한 우려가 제기되었습니다. 그러나 다양한 연구에 따르면 허용 상한선(즉, 모든 형태의 보충 α-토코페롤 1000mg/d) 내에서 비타민 E를 보충하면 잠재적 위험이 발생하지 않는다는 것이 확인되었습니다. 건강한 노인에게 30일과 4개월 동안 60~800IU/d(55~727mg/d에 해당)의 용량으로 비타민 E를 보충한 것은 출혈 시간, 자가항체 생성, 크레아티닌 농도를 포함하여 건강에 부작용이 없었습니다( 102 , 103 ). 또한 기존 질환이 있는 요양원 거주자에게 1년 동안 200 IU 비타민 E/d를 보충한 것은 사망률을 포함한 어떠한 부작용도 유발하지 않았습니다. 사실, 200 IU 비타민 E/d를 보충한 사람들은 1년 동안 위약을 투여받은 사람들보다 사망률이 10% 낮았습니다. 마찬가지로 장기 전향적 연구에서 비타민 E 보충으로 인해 심혈관 관련 사건의 위험이 증가하지 않는다는 것이 확인되었습니다( 104 ). 나아가 19개의 임상 시험(평균 연령대: 47~84세, 평균 비타민 E 복용량: 16.5~2000 IU/d)을 포함한 Miller et al.( 105 )의 메타분석에서 비타민 E 복용량 ≤400 IU/d는 전인구 사망률에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 사실, 이 메타분석에서 복용량 <150 IU/d의 경우 전인구 사망률이 약간 감소하는 것으로 나타났습니다( 105 ). 임상 시험의 증거를 바탕으로 Hathcock 등( 106 )은 비타민 E 보충제 ≤1600 IU(1073 mg d-α-토코페롤/일)가 대부분 성인에게 안전한 것으로 결론지었습니다. 따라서 노인의 면역 반응을 개선하기 위해 정의된 최적 수준(즉, 현재 권장 수준의 9배인 200 IU/일)은 효과적이고 안전하며 α-토코페롤의 허용 상한 수준보다 훨씬 낮습니다.
노인을 위한 비타민 E 권장 사항 개정을 위한 권장 사항 및 미래 연구를 위한 제안
비타민 E에 대한 현재 권장 사항의 개정을 고려할 때, 비타민 E 요구 사항을 결정하는 데 사용된 기준을 고려하고 이를 2000년 DRI 위원회가 영양소 권장 사항을 재평가하기 위해 제시한 기준과 비교하는 것이 유용합니다. 요구 사항을 확립할 때 기준은 질병으로 이어지는 세포 기능 장애의 예방을 기반으로 설정되었습니다( 3 ). 그러나 평가는 주로 만성 질환에 초점을 맞추었고 면역 반응이나 감염과 같은 세포 기능 장애 개선과 관련된 데이터는 고려되지 않았습니다. 더욱이 비타민 E 요구 사항(적혈구 용혈 예방)을 확립하는 데 사용된 기준은 노인의 질병 예방으로 이어지는 관련 세포 기능 장애를 예방하기 위한 비타민 E 요구 사항을 결정하는 데 적합하지 않습니다. Traber( 107 )는 사설에서 비타민 E의 기능을 확립하는 것이 요구 사항을 확립하는 데 중요하다고 언급했습니다. 2000년 DRI 이후, 비타민 E의 기능을 확립하기 위한 많은 연구가 있었습니다. 검토된 연구와 위에서 제시된 논의에 근거하여, 비타민 E의 주요 기능 중 하나는 노인의 조절되지 않은 면역 세포 및 염증 기능을 교정하는 것이며, 이는 이 집단에서 비타민 E에 대한 권장 사항을 결정할 때 고려해야 합니다. 특히, 노인의 최적 비타민 E 수준을 정의하는 인간에서 수행된 용량-반응 연구는 고려할 가치가 있습니다. 세포 및 분자 연구도 노인의 특정 비타민 E 요구 사항과 관련하여 생물학적 타당성에 대한 강력한 지원을 제공합니다. 더욱이, 동물 및 인간 연구의 증거 전체는 노인의 비타민 E 수준이 현재 권장 수준보다 높으면 이환율과 사망률의 주요 원인인 감염성 질환의 위험이 감소한다는 것을 시사합니다.
따라서 우리는 노인을 위한 비타민 E 권장 사항을 재평가해야 한다고 제안합니다. DRI가 평가된 이후 지난 18년 동안 노인의 경우 비타민 E 섭취량을 늘리면 이점이 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 이 관점은 면역 및 염증 변수의 이점에 초점을 맞춥니다. 비타민 E 권장 사항의 개정을 고려하기 위해 비타민 E 전문가 패널이 모여 다른 건강 결과(심혈관, 대사) 및 비타민 E 기능을 포함한 모든 증거를 고려해야 합니다. 전문가 패널은 기존 정보가 권장 사항을 개정하거나 이러한 변경을 하기 전에 해결해야 할 격차를 식별하기에 적절한지 여부를 판단할 수 있습니다. 고려해야 할 질문으로는 다른 형태의 토코페롤의 효능과 권장 사항 개정에서 고려되는 다른 형태의 역할이 있습니다. 이러한 맥락에서 다른 비타민 E 동족체는 고유하며 잠재적으로 더 높은 효능을 가질 수 있다는 증거가 나타나고 있습니다( 21 ). 또한, T 림프구 유전자 전사에 차별적인 영향을 미칠 수 있는 합성 비타민 E(d-α-토코페롤)와 천연 비타민 E(d-α-토코페롤)의 활용을 고려해야 합니다 ( 24 ).
결론
비타민 E 권장 기준의 적절성은 14세 이상의 모든 개인에게 광범위하게 적용할 경우 오래되었고 의심스럽습니다. 생물학적 타당성과 동물 연구 및 임상 시험 데이터를 기반으로 한 증거는 비타민 E가 노인의 면역 반응을 개선하고 감염 위험을 줄이는 데 효과적이라는 것을 보여주며, 현재 권장되는 수치보다 높은 비타민 E가 노인에게 필요할 수 있음을 강력히 시사합니다. 현재 문헌에 따르면 200 IU/d가 노인의 면역 기능을 개선하는 데 가장 효과적입니다. 일반 인구에 대한 현재 권장량보다 비타민 E 섭취량을 늘리면 노인에게 이로울 수 있다는 설득력 있는 증거와 함께 비타민 E의 낮은 식이 섭취량( 6 )은 비타민 E에 대한 식이 권장 사항을 개정할 것을 제안하는 강력한 근거를 제시합니다.
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