산화제와 자유 라디칼의 생성

화상, 감염 및 패혈증의 특징인 부상 후 산화 스트레스는 반응성 산소종(ROS) 및 반응성 질소종(RNS)과 같은 자유 라디칼 수치가 숙주의 선천적 항산화 방어력을 초과할 때 발생할 수 있습니다. 화상과 연기 흡입 부상은 일반적으로 전신 염증 반응과 RNS 및 ROS 수치가 상당히 증가한 것과 가장 관련이 있습니다. ¹² 화상 부상의 급성 단계에서 특히 ROS는 호중구, 내피 세포 및 기타 식세포의 호흡 폭발 반응으로 알려진 동안 대량으로 방출되어 과산화수소(H2O2) 및 초과산화물(O2)과 같은 라디칼을 생성합니다 _. 13 _화상 부상 _에 대한 ^{반응 으로 염증 세포가 이러한 자유 라디칼을 과도하게 생성하여 궁극적으로 지질 과산화 14} 로 이어지고 이는 세포막을 손상시키고 추가 손상을 유발한다는 것이 확인되었습니다 . ¹⁵ 화상과 동반되는 연기 흡입 손상을 입은 환자는 폐 손상 외에도 전신 및 폐 산화제/산화 손상의 뚜렷한 증거가 있습니다. 이러한 손상 후 산화 스트레스의 정도는 장기 기능 장애 및 사망률과 크게 상관 관계가 있습니다. ^16 , 17

일산화질소(NO)는 선천 면역 반응과 복잡하게 관련된 자유 라디칼 소거제이며, ^18–21 화상 환자의 NO 농도는 면역 체계의 활성화를 반영하고 개인의 전반적인 면역 상태를 대신하는 역할을 할 가능성이 높습니다.화상 후 전신 염증 반응 증후군(SIRS) 동안 유도성 일산화질소 합성효소(iNOS)의 상향 조절이 혈액과 조직에 NO 부산물이 축적되는 것과 함께 관찰되었습니다.18 ^{, 21 , 22 화상} 과 연기 흡입의 양 모델에서 NO 부산물을 측정하는 연구에서는 혈청 NO가 부상을 입지 않은 대조군 동물에 비해 부상 후 최소 3배 증가하는 것으로 나타났습니다.23, 24 iNOS와 NO는 전신 및 폐 혈류의 변화와 동반되는 화상과 연기 흡입 부상 ^{에서 발생 하는} 미세 혈관 투과성에서 중요한 역할을 합니다. ^23–25 복합적인 부상에 따라 고농도의 O ₂ 와 NO가 결합하여 과산질소산염(ONOO- )을 생성하는데 ^, 26 ^{, 27 이는} 강력한 산화제이자 질산화 및 질화 작용제입니다. ²⁸ 이는 DNA 단일 가닥 파손을 쉽게 유발하고 지질과 단백질에 상당한 손상을 유발할 수 있기 때문에 특히 해롭습니다. ^29 ONOO- 와 같은 산화 라디칼의 효과에 대응할 수 있는 개입이 없다면 화상 환자는 심각한 산화 스트레스의 합병증 중 악화된 감염 증가, 상처 치유 지연, 장기간의 ICU 필요성을 경험할 가능성이 높습니다.

화상 부상에서의 비타민 E

열 화상 부상과 비타민 E와 관련된 10건의 연구가 확립된 지침을 통과했습니다. 결과에는 유도 열 충격과 화학적으로 유도된 산화적 손상으로부터의 보호 형태의 시험관 내 연구, 화상 부상의 생체 내 대형 동물 모델, 소아 및 성인 화상 환자의 임상 연구가 포함되었습니다.

고온이나 감염과 같은 다양한 스트레스 요인에 의해 활성화되는 세포 보호 메커니즘인 세포의 열충격 반응 현상은 1960년대 초에 설명되었으며 ⁶⁶ 그 이후로 열 화상에 대한 세포 반응을 이해하는 보다 복잡한 모델의 선구자가 되었습니다.67 ^결과적 으로 세포 열충격 반응에 대한 개입을 도입하는 시험관 내 연구는 화상에 대한 생리학적 반응과 강력한 상관 관계가 있습니다.68 열충격 ^을 유도하면 예방적 치료뿐만 아니라 부상 후 치료도 평가할 수 있습니다. 세포 열충격 반응 전에 비타민 E의 손상 예방적 특성을 확인하기 위해 Butt et al69은 ^파키스탄 라호르에 있는 진나 병원의 환자 생체 검사에서 건강한 섬유아세포를 분리했습니다. 피부 섬유아세포는 37°C에서 24시간 동안 100 µM 비타민 E로 전처리한 다음 신선한 혈청이 없는 배지에서 51°C에서 10분 동안 열충격을 유도했습니다. 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2-i-테트라졸륨 브로마이드 및 락테이트 탈수소효소 검정은 각각 세포 대사 활동 및 세포질막 손상을 관찰했습니다. 결과는 전처리 여부 및/또는 유도 열 충격이 있는 섬유아세포의 실험 그룹과 비교되었습니다. 비타민 E 전처리는 비타민 E 전처리 그룹( 123.92 ± 10.63%)에서 모든 실험 그룹(전처리 열 손상 그룹의 110.56 ± 3.85%, 열 손상 그룹의 50.8 ± 2.21%)에 비해 세포 생존력을 상당히 개선했습니다(P < .05). Butt는 비타민 E 전처리가 실제로 시험관 내 열 충격 손상의 손상 효과로부터 세포를 보호한다는 결론을 내렸습니다. 추가 실험은 배양액의 항산화제 함량이 PI3K/Akt 경로에 긍정적인 영향을 미쳐 생존 또는 증식 관련 유전자를 활성화하고 세포 사멸 유전자를 하향 조절한다는 것을 시사했습니다. ^70 , 71

영어: 비슷한 세포 보호 시험관 내 실험에서 Bonferoni et al ⁷² 은 친수성 키토산 염인 키토산 올레산을 사용하여 α-토코페롤을 캡슐화하여 물리적으로 안정화하고 생성된 나노 에멀전을 시험관 내에서 분리된 1차 각질 세포와 1차 섬유아세포 배양물에 전달했습니다.세포는 다양한 H ₂ O ₂ 농도(0.5–2.5 mM)로 유도되어 화상으로 인한 산화적 손상을 모방했습니다.분석은 무부하 키토산 올레산 및 무처리 대조군과 비교하여 배양물의 세포 독성 및 증식 잠재력을 측정했습니다.각질 세포에서 α-토코페롤로 처리한 세포는 24시간에서 모든 군과 비교하여 유의하게( P < .05) 더 큰 증식을 보였고 7일 후에도 대조군보다 유의하게 더 큰 수준을 유지했지만 7일 후에도 무부하 키토산 올레산 단독 처리와 통계적으로 다르지는 않았습니다. 0.25~10 µM 범위의 α-토코페롤을 적재한 처리가 무처리 대조군에 비해 섬유아세포 생존력을 증가시켰습니다. H ₂ O ₂ 를 통해 산화적 손상이 유도된 섬유아세포는 5~10 µM의 농도로 전달된 α-토코페롤의 항산화 활성에 의해 보호되는 것으로 나타났습니다.

비타민 E의 역할은 또한 높은 변환 가능성 모델인 화상 및 연기 흡입 손상의 급성 양 모델에서 연구되었습니다.24 ^{, 46 , 73 Traber} et al46 ^은 깊은 마취 하에 면 연기의 48회 흡입과 40% TBSA 3도 화염 화상 손상을 사용하여 화상 및 연기 흡입의 양 모델에서 혈장 α-토코페롤의 고갈을 추적했습니다. 고갈을 정확하게 측정하기 위해 부상 전에 중수소화된 비타민 E를 투여했습니다. Traber는 48시간 후에 위약군에 비해 부상을 입은 양에서 혈장에서 사라지는 양이 1.5배 더 크고 반감기가 8시간 더 짧았기 때문에( P < .05) α-토코페롤이 상당히 고갈되었음을 지적했습니다. 이는 화상과 흡입 손상이 비타민 E를 고갈시키는 지질 과산화를 일으킨다는 가설을 뒷받침합니다 ^. 75시간 후에도 α-토코페롤 수치는 기준 농도로 회복될 징후를 보이지 않았습니다.

이러한 고갈은 인간 피험자에서도 장기적인 대사 불균형으로 확대되는 것으로 밝혀졌습니다.74 ²⁵ % TBSA 3도 화상을 입은 소아 환자 8명을 대상으로 한 임상 연구에서 Herndon 등은 혈장과 지방 조직의 α-토코페롤 수치를 모두 측정했습니다.혈장 농도는 단기 비타민 E 상태를 나타내는 반면 지방 조직 농도는 장기 비타민 E 상태를 나타내며 항산화 용량을 더 정확하게 측정합니다.75 ^공급 조직은 부상 후 2시간 만에 상처 부위 주변에서 채취했습니다.α-토코페롤 수치는 부상 후 첫 주 이내에 정상 범위(지방 조직 g당 199±40nmol)에 있었습니다. 그러나 지방 α-토코페롤 수치는 2주와 3주에 상당히 떨어졌습니다(각각 지방 조직 133±13 nmol/g 및 지방 조직 109±8 nmol/g). 이는 첫 달 동안 하루에 지방 조직 1g당 6.1±0.6 nmol이 감소했음을 시사합니다. 비타민 E의 이러한 급격한 감소는 일반적으로 수년간의 고갈이 필요합니다. 소아 및 성인 환자의 화상으로 인한 과대사 상태는 대사에서 비타민 E와 같은 필수 영양소의 가용성을 급성 및 만성적으로 제한할 수 있습니다. ^76 , 77 이러한 고갈은 영양소를 보충하고 대사 장애를 바로잡는 능력에 대한 추가 조사가 필요합니다.

Yamamoto et al ^78은 약 33.3% 비타민 E(32.0% γ-토코페롤, 1.3% α-토코페롤)와 66.6% 에탄올 용액으로 만성 양 화상 및 연기 흡입 손상 모델을 분무했습니다. 대조군 동물은 33.3% 멸균수와 66.6% 에탄올을 투여받았습니다. 동물은 24번의 면 연기 흡입과 함께 20% 화염 화상을 입었습니다. 동물은 부상 후 3~48시간 동안 각각의 치료를 받았고 최대 3주 동안 관찰되었습니다. 폐의 토코페롤 수치는 대조군 동물에 비해 유의하게( P < .01) 증가한 것으로 확인되었습니다(38.5 ± 16.8 nmol/g 대 0.39 ± 0.46). 비타민 E 치료군에서 지질 과산화 마커인 말론디알데히드(MDA)가 감소했습니다(데이터 제공 안 함). 동맥 산소 분압 대 분획 흡입 산소(PaO ₂ /FiO ₂ ) 의 비율은 호흡된 산소 농도에 대한 혈액 내 산소의 척도를 제공하며, 비타민 E를 투여한 동물에서 대조군에 비해 유의하게 증가하여 폐 산소 전달 및 전달이 개선되었음을 시사합니다. 군 간의 유의한 임상적 측정치에는 폐 단락 분율(심장을 통해 펌핑되는 비산소화된 혈액의 백분율), 최대 및 일시 정지 압력(각각 폐 저항 및 폐 컴플라이언스), 폐 무혈 습식-건식 중량 비율(폐 수분 축적 지수), 세기관지 폐쇄(폐활량에 대한 초기 호기 분율)가 모두 비타민 E 투여군에서 유의하게 개선되었습니다( P < .05).

Barbosa 등이 실시한 전향적 이중 맹검 위약 대조 시험 연구 ⁵⁹ 에서는 화상을 입은 어린이(평균 연령: 54.2±48.9개월, 평균 % 화상 TBSA: 약 16%, N=32)에게 비타민 E(상위 섭취량의 1.35배), 비타민 C(상위 섭취량의 1.5배), 아연(상위 섭취량의 2.0배) 보충제가 미치는 영향을 시험했습니다. 항산화제 요구량은 Curreri 방정식 ⁷⁹ 과 비타민 C 및 E에 대한 새로운 미국 식이 기준 섭취량 ⁸⁰ 에 의해 계산 되었습니다. 항산화제 보충제는 입원 2일째부터 식사 후에 주사기를 통해 투여했습니다. 투여는 일정한 시간대에 하루 3회 나누어 7일 동안 유지했습니다. 모든 치료 대상자가 세 가지 미량 영양소를 혼합하여 투여받았기 때문에 개별 항산화제의 효과를 확인할 수 없었습니다. 비타민 E의 혈청 수치는 비타민 C나 아연과는 달리 비타민 E 보충제와 관계없이 스스로 해소되기 시작했습니다. 비타민 C 수치의 변화가 없는 것은 적어도 산화 라디칼을 중화하거나 부상 후 다른 자연적으로 발생하는 항산화 기능을 수행하기 위해 비타민 C를 우선적으로 섭취할 가능성이 있음을 반영하는 것으로 생각되었습니다. 그 결과, 비타민 보충군(n = 17)은 비보충군(n = 15)에 비해 비타민 E가 현저히 증가했습니다. 바보사는 이러한 차이가 생리적 선호도 또는 산화 라디칼 생성을 중화하는 데 필요한 비타민 C 또는 아연의 필수적 고갈에서 발생할 수 있다고 추측했습니다. 다중불포화 지방산 과산화의 최종 산물 중 하나이자 산화 스트레스의 지표인 말론디알데히드 ^81은 대조군에 비해 치료를 받은 환자에서 유의하게 감소했습니다( P < .05). 항산화제 보충은 또한 치유(상처 재상피화) 시간을 치료하지 않은 환자의 7.5 ± 1일에서 치료를 받은 소아 환자의 5.3 ± 1일로 단축했습니다. 화상 직후 비타민 E가 비슷하게 감소한 다음, 보충 후 수치가 빠르게 회복되는 현상은 Mingjian이 거의 20년 전에 ³⁵ 명의 중증 화상 환자(평균 연령: 31.8세; 평균 % 화상 TBSA: 약 37.4%; 남성 = 27, 여성 = 8)를 대상으로 관찰했습니다. 마찬가지로 지질 과산화물 수치는 비타민 E 수치와 반대로 작용하여 비타민 E가 감소하면 증가하고 그 반대의 경우도 마찬가지였습니다.

Al-Kaisy 등은 38명의 열 손상 환자를 대상으로 국소 포비돈 요오드 연고와 비타민 E, C의 전신 투여를 병용 요법으로 시험했습니다. 이 환자군은 연령대(1~60세), 성별(남성=18세, 여성=20세), 직업, 화상 TBSA가 9의 법칙에 따라 추산된 10%~80% 범위에 속합니다.83 ^부상 환자는 병원 정책에 따라 외과의가 관리했으며, 병원 약물 정책에서 처방한 약물 외에도 문서화된 또 다른 항산화제인 국소 포비돈 요오드 연고 ⁸⁰ 로 치료했습니다. 혹은 환자는 국소 포비돈 요오드 연고와 경구 비타민 E(400mg) 및 비타민 C(500mg)로 치료했으며, 병원 약물 정책에서 처방한 약물을 포함하여 매일 한 번씩 복용했습니다.84 ^또한 환자와 같은 연령대의 건강한 피험자 12명(남성 5명, 여성 7명)이 대조군으로 참여했습니다. 불행히도 연구 기간 동안 환자 이탈로 인해 표준 병원 정책 요법과 비교할 수 없었습니다.말론디알데히드 수치는 포비돈 요오드 치료군(각각 57% 및 74%)과 포비돈 요오드와 비타민 보충군(각각 96% 및 142%) 모두에서 표준 치료를 받은 부상 환자에 비해 빠르면 2일, 늦으면 4일 만에 유의하게(P < .05) 감소했습니다.포비돈 요오드와 경구 비타민 E 및 C는 국소 포비돈 요오드 연고만 치료한 군에 비해 치유 시간을 2일(22.7%) 단축시켰습니다 ( P < 0.05).

전신적으로 투여된 비타민 E는 여러 가지 이점을 제공하는데, 화상 부상은 ROS와 특별히 관련된 전신적 및 국소적 합병증을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문입니다.85 ^{연구 에 따르면 화상 부상에 비타민 E를 국소적으로 투여하면 상당한 이점도 있습니다 .86} Periera 등은 건강한 사람(26~37세의 남성 2명과 여성 3명)의 제한된 표본 크기이기는 하지만, 비타민 E와 알로에 베라가 함유된 폴리머 필름을 인간 피험자에게 국소적으로 적용하는 것을 조사했습니다.필름은 폴리비닐알코올(PVA, 400 Da), 히알루론산, 소르비톨, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO, 1000 kDa), 알긴산 나트륨, 알로에 베라, 비타민 E(3.55 ± 0.10% wt/wt)로 구성되었으며, 알파-토코페롤 아세테이트 형태였습니다. Periera는 손상되지 않은 피부에 필름을 적용하고, 피부를 테이프로 벗긴 다음, HPLC를 통해 침전된 비타민 E를 정량화하여 비타민 E가 전달되는지 검증했습니다. 비타민 E는 각질층의 가장 깊은 부분에서 거의 밀리그램 수준의 농도(회복률 101.65 ± 2.93%)로 발견되었는데, 이는 손상되거나 쉽게 화상을 입은 피부에 바르면 상당한 생물학적 이용 가능성을 얻을 수 있음을 시사합니다.

화상 합병증에서의 비타민 E

화상으로 인한 급성 손상과 전신 염증 및 산화 효과 외에도, 특히 골격근과 뼈와 같은 화상을 입지 않은 조직도 심각한 화상으로 인해 영향을 받습니다. 괴사 부위를 제외하고, 화상 주변 조직은 저관류 영역과 감소된 대사율로 특징지어지며, 그 후 재관류가 시작되고 염증성 사이토카인, 아드레날린성 스트레스, 글루코코르티코이드 수치가 증가합니다. 특히 사이토카인과 글루코코르티코이드 불균형은 에너지 의존적 과정을 촉진하여 과대사 상태로 이어지고, 궁극적으로 칼로리 요구량과 장기간의 산화 스트레스로 인해 골격근 소모와 뼈 흡수에 기여합니다.

^화상 후 소변 코르티솔 수치가 3~10배 증가하는 것으로 밝혀졌으며 , 부상 후 최소 3개월 동안 높은 수준을 유지할 수 있습니다.88 ^{, 89 외인성} 글루코코르티코이드는 인체의 전신 근육 단백질 분해를 최대 5~20%까지 증가시킬 수 있습니다.90 ^고 코르티솔혈증은 지방 조직과 골격근 모두에서 중추 및 말초 인슐린 저항성을 유발할 수 있습니다.91 ^, 92 인슐린 저항성과 고코르티솔혈증은 모두 근육 단백질 분해를 유발하므로 ^{93, 94 코르티솔 은 화상} 에 대한 반응으로 근육 소모와 뼈 재흡수에 직간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

화상을 입은 양의 모델에서 뼈에 대한 초기 효과는 뼈 흡수의 바이오마커인 I형 콜라겐의 C-텔로펩타이드의 소변 배출이 급성적으로 증가하는 것으로 특징지어졌으며, 이는 화상 후 1일차에 관찰되었습니다.95 ^처음 5 일 이내에 골흡수가 증가 하고 골아세포의 세포사멸이 증가한다는 조직학적 증거가 있습니다 ^.96

실험적으로, 비타민 E 보충은 글루코코르티코이드 증가로 인해 발생하는 골격근의 스트레스를 완화하는 능력을 보여주었습니다. 비타민 E 결핍증에서는 적혈구의 산화적 손상으로 인해 세포막 변형과 빈혈이 관찰되었습니다. ⁹⁷ De Andrade Belo et al ⁹⁸ 은 비타민 E가 부족한 식단이 정상(5kg/m3) 또는 높고 스트레스를 유발하는(20kg/m3) 양식 밀도에 노출된 파쿠스 물고기의 내인성 혈장 코르티솔 수치에 부정적인 영향을 미치는지 조사했습니다 ^. 이러한 ^양식 조건에서 최대 20주 동안 건조 식단 1kg당 12.6, 58.2 또는 310.4mg의 비타민 E를 보충했습니다. 비타민 E가 부족하다고 여겨지는 한 가지 식단(12.6mg/kg)은 연구 내내 비타민 E 보충과 코르티솔 수치 증가 사이에 음의 상관관계를 보이는 유일한 그룹이었습니다( p ² = −0.31691). 식이 비타민 E 증가의 효과는 비타민 E 58.2mg/kg 및 310.4mg/kg 그룹에서 지질 과산화와 산화 스트레스가 감소한 데 기인하는 것으로 나타났습니다.

Ohtsuka et al ⁹⁹ 의 초기 연구 에서는 코르티코스테론의 피하 주사로 유발된 쥐 골격근의 산화 스트레스에 대한 비타민 E의 효과를 조사했습니다. 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 10일 동안 기저 식단 또는 5000mg dl -α-토코페롤 아세테이트/kg이 보충된 식단을 먹였습니다. 코르티코스테론의 피하 주사(0, 25 또는 100mg/kg 체중/일)는 10일 중 마지막 4일 동안 투여되었습니다. 기초 식단을 섭취한 쥐의 경우, 코르티코스테론은 폄근장근(EDL)과 비복근(GAST) 근육의 무게로 나타난 바와 같이 근육 손실을 증가시켰으며, 코르티코스테론 농도가 증가할수록 근육 손실이 더 컸다(93.5±3.6, 83.1±7.5, 69.6±5.6mg EDL; 1.17±0.09, 0.97±0.13, 0.80±0.04g GAST). 비타민 E가 보충된 식단을 섭취한 쥐는 25mg 및 100mg 그룹에서 근육 손실이 감소했다. 이것은 EDL과 GAST 근육 모두에 해당했습니다(93.6±6.5, 89.4±5.1, 76.6±7.2mg EDL; 1.18±0.11, 1.09±0.08, 0.88±0.09g GAST). 또한, 비복근의 단백질 카르보닐 함량과 비복근과 혈장의 지질 과산화물 농도가 산화적 손상의 지표로 사용되었습니다. 단백질 카르보닐 함량은 기저 식단군에 비해 100mg 비타민 E 식단군에서 유의하게 감소했습니다 ( 각각 1.82±0.36 대 2.70±0.38µmol/g 단백질). 마찬가지로 지질 과산화물은 기저 대조군에 비해 비복근에서 상당히 감소했습니다(0.260±0.234 대 1.188±0.501 nmol MDA/g 단백질). 그러나 혈장에서는 상당한 차이가 발견되지 않았습니다. ⁹⁹

코넥신43 및 코넥신45 헤미채널의 발현은 합성 글루코코르티코이드인 덱사메타손에 의해 유도된 근섬유 위축의 기저 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었습니다. Balboa et al ^100은 8주령 C57BL6 야생형(WT) 수컷 마우스에 덱사메타손 10mg/kg을 7일 동안 투여했습니다. 이 마우스 중 일부는 2000IU/kg dl -α-토코페롤 아세테이트가 보충된 식단을 섭취했습니다. dl -α-토코페롤 아세테이트는 처리된 마우스의 신선하게 분리된 근섬유에서 코넥신43 및 코넥신45 헤미채널의 활동을 빠르게 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 면역조직화학염색은 또한 단백질 분해 마커인 Atrogin-1이 보충되지 않은 쥐에 비해 dl -α-토코페롤 아세테이트를 보충한 쥐 에서 유의하게 감소한 것을 보여주었습니다( P < .05) (실제 값 제공되지 않음).

Wong 등의 연구에서는 야자 비타민 E(PVE)를 뼈 손실을 예방하는 잠재적인 작용제로 평가했습니다. ¹⁰¹ 12주 된 수컷 위스타 쥐에게 표준 쥐 사료나 고탄수화물 고지방(HCHF) 식단을 주어 대사 증후군을 유도했습니다. ¹⁰² HCHF를 먹인 쥐에게 토코페롤 제거 옥수수 기름을 대조군으로 투여하거나 60mg/kg 또는 100mg/kg PVE를 투여했습니다. 연구가 끝나면 쥐의 뼈 밀도를 평가했습니다. Wong은 골모세포 표면, 유골 표면, 뼈 부피, 해면 두께가 증가하고 침식된 표면이 감소하는 것을 확인했습니다. 뼈 특성의 개선은 60mg/kg 및 100mg/kg PVE 보충 쥐(각각 2050.00±246.92 및 530.36±74.14pg/ml)에서 HCHF를 섭취한 쥐(3425.55±377.31pg/ml)에 비해 감소된 렙틴 수치와 상관관계가 있는 것으로 제시되었습니다. 렙틴은 또한 중추 신경계를 통해 뼈 형성에 대한 강력한 억제제 역할을 합니다. ⁴⁷ Norazlina et al ^103은 사료 처리 전에 난소 절제를 통해 암컷 Sparague-Dawley 쥐에게 골다공증을 유도했습니다. 쥐에게 표준 사료, 쥐 체중 1kg당 30mg의 팜 비타민 E, 쥐 체중 1kg당 60mg의 팜 비타민 E 또는 쥐 체중 1kg당 30mg의 α-토코페롤을 시술 후 10개월 동안 섭취시켰습니다. 난소 절제 쥐의 골밀도는 온전한 쥐에 비해 낮았고 Norazlina는 팜 비타민 E 60mg/kg 쥐 체중 및 α-토코페롤 30mg/kg 쥐 체중(대퇴부 173.9±15.6mg, 요추부 182.3±10.3mg)을 보충한 온전한 쥐의 대퇴골과 척추골의 골 칼슘 함량이 유의미하게 증가했다고 언급했습니다(P<.05). 팜 비타민 E 30mg/kg(대퇴부 134±4.1mg, 요추부 40.8±1.5mg)을 보충한 쥐와 비교했습니다. ¹⁰³ Wong과 Norzalina가 각각 사용한 대사 증후군 모델과 골다공증 모델은 실제 화상 손상 모델과 뚜렷한 차이가 있다는 점에 유의해야 합니다. 그러나 이들은 화상과 유사한 고혈당으로 이어지는 대사 증후군 ^104 , 105 또는 난소 절제술 후 항산화 에스트로겐 결핍으로 인한 지질 과산화 증가 및 자유 라디칼 형성 ^{106 , 107 과 같은 유사점을 가지고 있습니다.}

감염에서의 비타민 E

7개 연구에서 열 손상 후 상처와 전신 감염과 관련하여 비타민 E의 역할을 살펴보았습니다. 신체의 면역 체계는 외부 박테리아, 곰팡이, 기생충 및 바이러스 침입자로부터 보호하여 궁극적으로 패혈증과 사망으로 이어질 수 있는 감염을 예방합니다. 이 때문에 비타민 E는 다른 혈액 세포에 비해 면역 세포에서 더 높은 농도로 발견되며 면역 기능에 영향을 미치는 가장 효과적인 영양소 중 하나입니다. ¹⁰⁸ 비타민 E는 퍼옥실 라디칼과 반응하여 면역 세포막에 존재하는 다중불포화 지방산의 산화와 세포에 대한 추가 손상을 방지합니다. ¹⁰⁹ 따라서 비타민 E는 화상 감염에서 면역 기능을 조절하는 데 중요할 뿐만 아니라 모든 감염 및 면역 병인에 역할을 합니다.

수많은 생체 내 연구에서 비타민 E가 호흡기 및 기생충 감염에서 감염을 줄이는 데 효과적이라는 것이 입증되었습니다. Tantcheva 등이 실시한 연구에서 수컷 ICR 마우스에게 H3N2 인플루엔자 바이러스에 감염되기 3일 전에 비타민 E(50mg/kg) 및/또는 비타민 C(80mg/kg)를 하루 한 번 투여했습니다. ¹¹⁰ 결과에 따르면 혈장에서 측정한 지질 과산화 수치는 인플루엔자 감염으로 인해 증가한 수치와 비교했을 때 비타민 E 치료를 통해 회복되었습니다. 이러한 감소는 비타민 C와 병용 치료를 한 경우 더욱 두드러졌습니다. 기생충 감염도 De Wolf 등이 제시한 것처럼 비타민 E 치료에 대한 반응으로 조사되었습니다. ¹¹¹ 20마리의 벌레 없는 양에게 12주 동안 5.3 IU/kg/d(최소 일일 요구량) 또는 10 IU/kg/d(최적의 면역 기능에 필요한 양)의 비타민 E를 보충하고 비타민 E 처리 5주 후에 10,000마리의 Haemonchus contortus ( H. contortus ) 3단계 유충으로 감염시켰습니다.111 ^혈청 비타민 E, IL-4 및 IFN-γ 농도에는 차이가 관찰되지 않았지만 5.3 IU/kg을 투여받은 양에 비해 10 IU/kg을 투여받은 양에서 농축 세포 용적(PCV) 감소가 낮았습니다( P < .02).또한 10 IU/kg을 투여받은 양(279 ± 72개 알/g)은 최소 일일 요구량(484 ± 86개 알/g)을 투여받은 양에 비해 분변 알 수가 적었습니다( P < .11). 전반적으로 비타민 E 보충제 섭취량을 늘리면 기생충 부담이 49% 감소했습니다.

감염 조절을 위한 비타민 E의 이점은 폐렴을 포함한 임상 인간 연구에서도 입증되었습니다.Shen 등은 치료를 받지 않았거나 저용량(50mg/d) 또는 고용량(100mg/d) 비타민 E로 치료받은 뇌졸중 관련 폐렴 환자 183명을 연구했습니다. 중성구 이동 및 활성화의 마커인 ¹¹² CD47 및 CD55 수치는 입원 후 2일째와 환자 퇴원 전날 전혈에서 측정했습니다.CD55 수치는 그룹 간에 차이가 없었지만 비타민 E를 투여한 후의 CD47 수치는 치료를 받지 않은 환자와 비교했으며, 고용량 비타민 E로 치료받은 환자에서 가장 높은 수치가 나타났습니다.입원 기간도 비타민 E로 치료받은 환자의 경우 더 짧아 임상적 결과가 더 좋았습니다.비타민 E는 흡연하는 성인의 폐렴 발생률을 낮추는 것으로도 나타났습니다. Hemila 등의 연구에서 50~69세의 남성 흡연자 ^113명 에게 5~8년 동안 하루에 50mg의 비타민 E를 투여하였고, 연구가 끝날 때 병원에서 치료한 지역 사회에서 발생한 폐렴의 발생률을 측정했습니다.113 하루에 5~19개비의 담배를 피우는 2216명의 환자 중 비타민 E를 투여받은 환자의 폐렴 발생률은 69% 감소했고, 비타민 E를 투여받은 환자의 12.9%에서 폐렴을 예방했습니다. 하루에 ²⁰ 개비 이상 담배를 피우는 5253명의 환자 중 비타민 E 보충제를 복용한 환자의 폐렴 발생률은 14% 감소하여 비타민 E가 감염률을 낮출 수 있음을 시사했습니다.두 가지 다른 연구에서 산화 스트레스가 증가한 것으로 알려진 흡연자는 비타민 E로 치료했을 때 감염 결과가 더 좋았습니다.일반적으로 화상 사망률에 영향을 미치는 요인은 나이, TBSA, 흡입 손상입니다. 세 가지 중 흡입 손상은 사망률의 가장 강력한 예측 요인입니다.  따라서 흡연 인구에서 비타민 E 보충제가 화상 환자 인구의 폐렴 감소에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 가정 ^을 할 수 있습니다. 기관 삽관 화상 환자에서 폐렴이 드물지 않고 사망률이 높기 때문에 결과를 개선하는 데 미치는 영향은 추가 조사가 중요합니다.

패혈증의 비타민 E

감염에 대한 신체의 극심한 반응인 패혈증은 염증과 산화 스트레스와 관련이 있으며, 비타민 E 수치가 낮아져 조직 손상과 결국 여러 장기 시스템 부전으로 이어지는 것으로 알려져 있습니다.61 ^{, 115–117 감염} 에 대한 숙주의 면역 반응이 혈관 내 활성화되어 시작되는 순환성 염증성 사이토카인 수치가 증가하여 응고 상태를 자극하고 ROS, 패혈증 및 패혈성 쇼크가 생성됩니다.118 ^패혈증 과 관련된 비타민 E 수치 감소는 수많은 임상 연구에서 가속화된 세포 사멸 및 조직 손상과 더 높은 사망률을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.115 ^{, 116 , 119 임상} 적으로 패혈증 환자와 생체 모델에 비타민 E 또는 α-토코페롤을 투여하면 산화 스트레스가 감소하면서 조직 손상과 장기 부전 수치가 낮아지는 것으로 나타났습니다 ^.120–122

Ng 등은 LPS(lipopolysaccharide) 유도 염증 반응에 대한 α-토코페롤과 그 유도체의 효과를 마우스 복막 대식세포에서 체외에서 연구하여 LPS 유도 대식세포를 처리하면 세포 내 아질산염 농도(일산화질소(NO) 및 산화 스트레스 지표)가 감소하는지 확인했습니다. ¹²³ TNF-α 및 IL-6을 포함한 염증성 사이토카인 수치도 ELISA로 측정했습니다. 간단히 말해서, 세포를 다양한 농도의 토코트리에놀이 풍부한 분획, α-토코페롤 및 α-토코페릴 아세테이트가 포함된 1 µg/ml의 LPS와 함께 배양했습니다. LPS로 치료했을 때 NO와 PGE ₂ (프로스타글란딘 E2, 패혈증 환자에서 증가) 수치는 각각 6배와 200배 증가했지만, LPS와 비타민 E 유도체를 병용 치료했을 때 NO와 PGE ₂ 수치가 각각 최대 79.6%와 99.3% 감소했습니다. 비타민 E와 그 유도체는 또한 LPS로만 치료한 샘플과 비교했을 때 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, ad IL-6을 감소시켜 항염증 활성을 증가시켰습니다.

비슷한 연구에서 Minter et al은 패혈증을 모방하기 위해 LPS로 처리한 인간 제대정맥 내피세포(HUVEC)에서 세 가지 형태의 비타민 E를 테스트했습니다.61 ^LPS 노출은 운반체 대조군과 비교했을 때 자유 라디칼(산화 스트레스)의 농도를 상당히 증가시켰습니다( P = .022). 반면, 세포를 세 가지 형태의 비타민 E로 처리했을 때 라디칼 생성이 감소했습니다( P = .023). 또한 LPS로만 처리한 HUVEC의 HUVEC 대사 활동도 처리하지 않은 세포에 비해 상당히 감소했습니다( P < .0001). 비타민 E 유도체로 처리한 세포( P < .05)의 경우, 미토콘드리아를 표적으로 한 비타민 E인 MitoVitE는 톨유사 수용체(TLR) 경로에 관련된 유전자를 하향 조절하여 항염증 반응을 유발했습니다. 이러한 시험관 내 모델은 패혈증 환자의 비타민 E에 대한 초기 반응의 기초를 이해하는 데 효과적일 수 있지만, 이러한 모델은 특히 생체 내에서 3차원 환경에서 일어나는 일을 항상 나타내는 것은 아닙니다.

비타민 E가 패혈증에 미치는 영향을 연구하기 위해 수많은 생체 내 모델이 사용되었습니다. 인간과 유사하게 돼지 실험 패혈증 모델에서 비타민 E가 감소하면 산화적 손상과 지질 과산화가 증가했습니다. ⁶⁵ Atli 등은 맹장 결찰 및 천공(CLP)을 통해 쥐에게 패혈증을 유발하고 비타민 E 주사와 함께 셀레늄 치료 또는 셀레늄과 비타민 E만을 투여한 경우 폐 조직 손상의 변화에 ​​미치는 영향을 연구했습니다. ¹²⁰ 쥐에게 CLP 전 2일 동안 100µg/d의 셀레늄을 투여하고 결과적으로 5일 동안 40µg/d를 투여했습니다. 비타민 E를 투여한 경우 CLP 전 7일 동안 250mg/kg/d의 셀레늄을 근육 내 주사했습니다. 폐 조직에 대한 맹검 병리학적 검사를 통해 셀레늄 및/또는 비타민 E로 치료한 쥐의 폐 조직 손상이 치료하지 않은 쥐와 비교했을 때 감소한 것으로 나타났습니다. 혈액 산소화 수준도 치료와 함께 증가했고 CO ₂ 수준은 감소했습니다 . 셀레늄과 비타민 E 치료의 조합은 지질 과산화의 최적 감소, 혈액 산소화 증가, 조직 손상의 전반적인 감소를 가져왔습니다.

Godbout 등의 연구에서, 3개월 된 쥐에게 3일 동안 α-토코페롤이 함유된 식물성 기름을 주사한 다음 4일째에 LPS를 주사하여 패혈증을 유도하여 α-토코페롤의 효과를 확인했습니다. 전체 뇌 균질물 ^을 대상으로 IL-6 생성, 지질 과산화, α-토코페롤 농도를 검정했습니다.결과에 따르면 뇌에서 LPS로 유도된 IL-6 생성이 나타났지만 생리식염수로 처리한 쥐에서는 거의 검출되지 않았습니다.LPS로 처리한 쥐의 IL-6 생성은 4시간째에 최고조에 달하고 생리식염수로 처리한 대조군과 비교하여 최대 24시간까지 증가한 상태를 유지했습니다.쥐에게 LPS를 주사하기 전에 α-토코페롤을 처리했을 때 LPS를 주사한 쥐와 비교했을 때 뇌의 IL-6 농도가 77%나 유의하게 감소했습니다( P < .001).혈장 내 IL-6도 α-토코페롤 처리로 25%나 유의하게 감소했습니다( P < .02). 세포막의 산화적 손상 지표인 뇌의 지질 과산화는 LPS 처리군에서 생리식염수 처리군에 비해 거의 2배로 유의 하게 증가했습니다( P < .02). IL-6 감소와 유사하게 LPS 처리 전에 α-토코페롤로 처리하면 뇌의 지질 과산화가 62% 감소했습니다( P = .07). 이는 처리가 산화적 손상을 줄일 수 있음을 나타냅니다. Lowes 등이 실시한 유사한 연구에서 쥐에게 LPS와 페티도글리칸(PepG)을 주입하여 패혈증을 유도했습니다. ¹²⁴LPS/PepG를 주입한 후, 쥐에게 생리식염수(대조군) 또는 비타민 E의 크로마놀 모이어티에 트리페닐 포스포늄 양이온이 부착된 MitoE를 주입했습니다. 이 MitoE는 미토콘드리아 내에서 작용하여 토코페롤을 전달합니다. 간 손상은 혈장 알라닌 아미노 전이효소(ALT)와 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 활성을 측정하여 평가했고, 신장 기능은 혈장 크레아티닌 농도를 측정하여 평가했습니다. 미토콘드리아 호흡을 측정하기 위해 간에서 미토콘드리아를 분리하고 Clark 유형 산소 전극과 산소 소비량을 사용하여 호흡 사슬을 통해 산소로 전달된 ATP 분자 수(ATP:O)를 측정했습니다. 마지막으로, 산화적 손상은 혈장 지질 과산화물과 간 단백질 카르보닐 수치를 측정하여 평가했습니다. LPS/PepG만 투여한 쥐의 25%는 실험이 끝나기 전에 마취 상태에서 사망했지만, 치료군에서는 사망한 쥐가 없었습니다. LPS/PepG로 처리한 쥐의 ATP:O 비율은 식염수 또는 감염되지 않은 대조군보다 간 미토콘드리아에서 낮았지만, MitoE로 처리한 쥐는 식염수로 처리한 그룹과 유사한 ATP:O 비율을 보였습니다. 간 손상(ALT 및 AST 활성)과 신장 손상(크레아티닌 수치)은 LPS/PepG로 처리한 쥐에서 식염수로 처리한 쥐보다 높았고, LPS/PepG로 처리한 쥐와 비교했을 때 MitoE로 처리한 쥐에서 ALT 및 AST 활성과 크레아티닌 수치가 낮았습니다. 산화적 손상(혈장 지질 히드로퍼옥사이드)도 LPS/PepG로 처리한 쥐에서 미처리 대조군과 비교했을 때 관찰되었으며, MitoE로 처리했을 때 수치가 감소했습니다. 이 연구는 비타민 E와 그 유도체를 투여하면 생체 내 모델에서 산화적 손상과 조직 손상, 염증, 미토콘드리아 기능 장애를 줄일 수 있음을 보여줍니다.

비타민 E/α-토코페롤도 임상적 환경에서 조사되었습니다. Nathens 등이 수행한 무작위 전향적 연구에서 외상 피해자 91%인 595명의 환자에게 8시간마다 α-토코페롤 또는 아스코르브산을 투여하거나(301명의 환자) 대조군으로 표준 치료를 받았습니다(294명의 환자). α- 토코페롤을 투여받은 환자의 경우 표준 치료를 받은 환자에 비해 폐렴과 급성 호흡곤란증후군(ARDS)이 발생한 비율이 ^122% 더 낮았습니다(15.0%). 또한 치료를 받은 환자의 경우 폐포 염증 반응이 낮아져 폐포 백혈구 단백질 농도가 53.2% 감소했고 TNF-α, IL-1β, IL-6 농도도 표준 치료를 받은 환자에 비해 감소했습니다. 급성 신부전 발생률은 α-토코페롤 치료를 받은 환자와 표준 치료를 받은 환자 간에 유의한 차이가 없었습니다. 이 연구 결과에 따르면, 비타민 E와 아스코르브산을 조기에 투여하면 장기 기능 부전율과 중환자실 입원 기간이 감소하는 것으로 나타났습니다.

Aisa-Alvarez 등은 다발성 장기 부전이 있는 패혈성 쇼크 환자에게 다양한 항산화제 치료의 효과를 연구했습니다.64 ⁹⁷ 명의 환자는 비타민 C, 비타민 E, n- 아세틸시스테인, 멜라토닌으로 치료받거나 치료를 받지 않았습니다.치료는 각 환자의 표준 치료와 함께 5일 동안 경구 또는 비강 위관을 통해 투여되었습니다.장기 기능 장애는 입원 시와 치료 중에 SOFA(순차적 장기 기능 부전 평가) 점수(신경학적, 호흡학적, 혈역학적, 간적, 혈액학적)를 할당하여 평가했습니다.산화 스트레스 마커도 시작 시와 48시간 후에 수집된 혈장에서 측정했습니다.여기에는 총 항산화 용량, 지질 과산화(LPO) 및 카르보닐화(급성 신장 손상의 지표) 수치도 측정되었습니다.대조군과 비교했을 때, 비타민 E로 치료받은 환자의 SOFA 점수는 치료를 시작한 지 5일까지 매일 유의미하게 다르지 않았습니다. 그러나 LPO와 카르보닐화 수치는 감소했습니다( 각각 P < .17 및 P < .07). 비타민 E 치료는 비타민 E 보충에 대한 다인자적 반응을 시사합니다. 비타민 C와 멜라토닌 치료만이 SOFA 점수를 상당히 감소시킬 수 있었으며, 최상의 임상적 결과를 위해서는 항산화 치료의 조합이 필요하다는 것을 시사합니다.