3.2. 아스코르브산의 약동학

암 환자의 아스코르브산 소변 배출은 건강한 사람과 비교했을 때 감소한 것으로 나타났습니다. 400mg의 AA를 지속적으로 매일 경구 섭취한 후, Spellberg와 Keeton은 암 환자가 섭취량의 34~48%를 배출하는 반면 건강한 사람은 56~80%를 배출한다는 것을 보여주었습니다. Bodansky가 수행한 연구에서도 유사한 결과가 발견되었는데, 이 연구에서 암 환자의 AA 일일 소변 배출은 섭취량의 5~10% 범위였습니다. 이 감소는 건강한 사람과 암 환자 사이에 여러 가지 대사적 차이가 있음을 보여주며, 따라서 암세포가 아스코르브산을 더 많이 소비한다는 것을 보여줍니다. AA의 권장식이섭취량(RDA)인 하루 200mg은 신체를 포화시키는 데 필요한 용량이므로 더 높은 용량은 불필요하다고 간주됩니다. 국립보건원에서 수행한 일련의 약동학 실험에서 경구 AA 투여 후 혈장이 약 70μM로 포화됨을 보여주었습니다. 또한 정맥 투여가 경구 투여보다 더 높은 AA 혈장 농도를 달성하는 것으로 나타났습니다[ 13 ]. 사실, 최대 허용 용량(18g/일)의 경구 AA 섭취는 고용량으로 빈번하게 투여하더라도 최대 혈장 농도가 220mol/L에 도달하는 반면, 고용량 정맥 AA 투여는 이를 14,000mol/L로 증가시킵니다[ 14 ]. Padayatty는 정맥 투여량의 AA가 혈장 농도를 30~70배 더 높게 포화시킬 수 있다고 보고했습니다[ 15 ]. 사실, 정맥 AA 투여 후 혈장 농도가 15,000μM에 도달할 수 있습니다[ 13 ]. 고용량 정맥 AA의 메커니즘은 고용량 경구 AA 투여와 다릅니다. 이는 정맥 투여로 우회되는 제한된 장 흡수 용량 때문입니다. 이 발견은 경구 AA만 투여한 Mayo Clinic에서 실시한 시험에서 나타난 부정적인 결과를 잠재적으로 설명할 수 있습니다[ 16 ]. 15g의 정맥 주사 AA는 혈장 아스코르브산 수치를 1~2배 증가시킵니다[ 14 ]. 사실, 1000~5000mol/L의 AA 혈장 농도는 시험관 내에서 종양 세포에 선택적으로 세포독성을 나타냅니다[ 15 , 17 , 18 , 19 ]. 정맥 주사로만 도달할 수 있는 혈장에 이렇게 높은 용량으로 존재할 때 AA는 세포독성 반응성 산소종(ROS)인 과산화수소(H2O2 _{) 를 생성합니다. 비암세포에서는 이것이 물과 산소 로 대사됩니다. 그러나 종양 세포에는 카탈라아제} 가 없기 때문에 H2O2 의 _세포 독성 효과에 취약합니다 . _H2O2 를 전환할 수 없을 뿐만 아니라, 종양 세포는 포도당 수송체(GLUT)에 의한 촉진 수송을 통해 정상 세포에 비해 더 많은 AA를 선택적으로 흡수합니다[ 7 ]. 최근 연구에 따르면 빈혈을 완화하기 위해 일반적으로 대장암 환자에게 투여하는 철분 자당을 사용하여 세포 내 철을 증가시키면 대장암 세포에 대한 AA의 세포독성 효과가 향상됩니다. 시험관 내 연구에 따르면 대장암 세포를 약리학적 AA만 또는 철분 자당 후 AA와 함께 배양한 것을 비교했을 때 불안정한 철 수치가 클론형성 대장암 세포 사멸의 아스코르브산 유도 증가를 크게 증가시킵니다. 또한 철 킬레이터인 데페록사민과 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 조합하여 추가하면 AA만 또는 철분 자당 후 AA의 독성을 크게 억제합니다[ 20 ]. 또 다른 연구에서는 친유성 안정 AA 유도체인 2- O -α- d - 글루코피라노실-6- O -(2-펜틸헵타노일)-l-아스코르브산(6-bOcta-AA-2G)이 특히 신부전 환자의 경우 정맥 주사 고용량 AA보다 더 효과적인 대체 약물임을 보여주었습니다. 결장-26 종양을 가진 마우스에서의 생체 내 실험에서 6-bOcta-AA-2G를 정맥 주사하면 AA보다 종양 성장이 더 억제되는 것으로 나타났습니다[ 21 ].

3.3. 일반 암에서의 아스코르브산 작용 기전

AA의 역할에는 여러 기능이 포함될 가능성이 있습니다. 산화 촉진 효과를 유도하고 에너지 대사를 억제하는데, 이는 주로 H ₂ O ₂ [ 22 ]에 의해 매개됩니다. 이는 전자 공여체이자 세포독성 효과를 나타낼 수 있는 환원제 역할을 합니다 [ 23 , 24 ]. 나아가 AA의 약리적 복용량은 RKO 및 SW480 대장암 세포의 증식을 감소시키고 세포사멸 및 괴사를 유도합니다. 이는 암세포 증식(간세포 성장 인자 수용체(c-Met), 상피 성장 인자 수용체 및 사이클린 D1), 생존(survivin 및 bcl-2) 및 혈관신생(혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 그 수용체(VEGFR1 및 VEGFR2))에 관여하는 특이성 단백질(Sp) 전사 인자인 Sp1, Sp3 및 Sp4와 Sp 조절 유전자의 발현을 감소시키는 ROS 방출에 의해 매개됩니다 [ 25 ]. 대장암 세포(HCT-8)에서 AA에 의한 세포사멸을 유도하는 또 다른 메커니즘은 내질망에서 칼슘 유입 증가, 14-3-3β에서 분리된 후 세포질에서 미토콘드리아로 Bad 이동, Bax 발현 증가를 통한 것입니다[ 26 ]. AA는 또한 HIF 인자(종양 신생혈관형성, 치료 회피 및 전이에 필요) 조절에 필요한 철분을 함유하는 많은 효소군의 보조 인자 역할을 합니다. 연구에 따르면 시험관 내 및 생체 내에서 세포 내 아스코르브산을 증가시키면 HIF-1 활성화로 인한 종양 성장 감소와 저산소증이 감소합니다[ 27 ].

암세포 대사에서 AA 메커니즘의 세포적 기초를 평가하기 위해 다양한 암세포의 이종이식 모델을 사용하여 수행한 연구에서 Uetaki 등은 고용량 AA 효과가 H ₂ O ₂ 에 의해 매개 되고 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD)를 고갈시키고 해당분해와 트리카르복실산 회로(TCA) 회로에서 에너지 플럭스를 차단하여 결과적으로 해당분해의 상류 대사산물, 펜토스 인산 경로(PPP) 및 부분 TCA 회로(시트르산 및 시스-아코니트산)를 증가시켜 ATP 생성을 억제하고 해당분해와 TCA 회로 대사산물의 하류 대사산물(시트르산 및 시스-아코니트산 제외)을 감소시켜 결과적으로 ATP 농도와 아데닐산 에너지 전하를 감소시킨다는 것을 발견했습니다[ 28 ]. 또 다른 연구에서는 유전적 프로필이 다른 세 가지 대장암 세포주에서 AA의 효과를 평가했습니다. AA가 세 가지 세포주에서 항증식, 세포독성 및 유전독성 효과가 있는 것으로 밝혀졌지만, AA에 의한 세포 사멸 메커니즘은 산화 스트레스 수준을 증가시키거나 LS1034 세포에서 관찰된 것처럼 ROS 독립적 메커니즘을 활용하는 방식으로 달랐습니다. AA 세포독성은 AA가 세포 내로 유입되어 슈퍼옥사이드 라디칼과 H ₂ O ₂ 생성에 필요한 전자를 방출할 수 있도록 하는 AA 수송체의 발현 증가에 영향을 받습니다. 또한 미토콘드리아 막 전위(Ψm)의 감소를 매개로 하는 미토콘드리아 의존 경로에 의해 조절되고 BAX/BCL-2 발현의 증가가 관찰되었습니다[ 29 ].

3.4. 특히 BRAF/KRAS 돌연변이가 있는 CRC에서의 해당분해에서 아스코르브산의 작용 기전

세포 수준에서 비타민 C에는 AA와 산화 형태인 데히드로아스코르브산(DHA)의 두 가지 형태가 있습니다. AA 형태의 비타민 C는 나트륨 의존성 수송체 1 및 2(SVCT1 및 SVCT2)를 통해 세포로 운반되는 반면, DHA 형태는 포도당 수송체(GLUT)를 통해 촉진 확산을 통해 전달되며, 포도당에 대한 대사적 필요성이 증가함에 따라 암세포에서 이 수송체는 상향 조절됩니다[ 30 ].

다양한 SVCT 수송 단백질의 발현은 조직 및 세포 유형에 따라 다르며 SLC23 유전자의 전사 조절과 수송체의 번역 후 조절에 의해 제어됩니다[ 4 ]. SVCT1과 2는 모두 AA 수송에서 주요 역할을 하는데, 여기서 이들은 나트륨과 아스코르브산을 2:1의 비율로 공동 수송하며, 이 전기화학적 나트륨 구배는 K/Na+ 교환 메커니즘에 의해 유지됩니다. 이들은 세포 외부의 마이크로몰 농도에서 세포 내부의 밀리몰 수준까지 농도 구배에 반하여 아스코르브산을 축적할 수 있습니다.

KRAS 및 BRAF 돌연변이는 하류 Mitogen-Activated Protein Kinases/Extracellular Signal-Regulated Kinases(MAPK/ERK) 경로의 인산화를 통해 활성화되고, 이는 전사 인자와 유전자 발현을 활성화시켜 세포 증식과 생존을 촉진합니다[ 31 ]. 이러한 돌연변이에서 상향 조절될 수 있는 그러한 유전자 중 하나는 포도당 수송체-1 단백질을 인코딩하는 GLUT-1 입니다 . 이를 통해 이러한 세포는 낮은 포도당 조건에서도 향상된 포도당 흡수와 해당분해 대사를 가질 수 있는데, 이는 야생형 CRC 세포에서는 달성할 수 없는 일이므로 포도당 결핍은 KRAS 경로 돌연변이의 획득을 촉진합니다[ 12 ]. 간단히 말해서 돌연변이 KRAS는 실제로 CRC 세포에서 Warburg 효과의 상향 조절에 관여합니다.

전임상 연구에 따르면 AA는 대부분 승인된 표적 치료에 내성을 보이는 것으로 알려진 KRAS 또는 BRAF 돌연변이가 있는 CRC 세포에 선택적 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, 높은 수준의 AA는 이러한 돌연변이를 품은 CRC 세포를 선택적으로 죽이고 마우스에서 성장을 저해합니다[ 20 ]. 게다가 Hutton 등은 이러한 돌연변이를 품은 세포가 대사적 재프로그래밍을 겪어 야생형 세포에 비해 해당분해 단백질과 글루타민 단백질이 더 많이 생성된다는 것을 보여주었습니다[ 32 ]. 세포주에 대한 연구에 따르면 AA는 세포에 들어가면 RAS가 세포막에서 분리되어 전체 하류 인산화 계단(MEK/ERK/PKM2)을 억제합니다. 이는 차례로 GLUT-1 발현 및 Warburg 효과의 중요한 조절자인 PKM2-PTB와 관련된 여러 전사 과정을 억제하여 해당분해를 억제하고 ATP 수치를 감소시키고 세포를 효과적으로 죽입니다(그림 1) [ 33 ].

 

그림 1

아스코르브산(AA)이 KRAS 돌연변이 결장 세포 에 미치는 영향 . 세포에 들어가면, 탈수아스코르브산(DHA)은 AA로 환원되며, 이는 두 가지 효과를 냅니다: ( 1 ) 세포막에서 RAS가 분리되어 하류 인산화 계단(MEK/ERK/PKM2)을 억제하고, 이는 다시 GLUT-1 발현을 억제합니다; ( 2 ) 환원 과정 동안 글루타치온이 고갈되면 반응성 산소종(ROS)이 축적되어 GAPDH가 불활성화됩니다. 이 두 가지 효과는 에너지에 크게 의존하는 세포에서 해당분해를 억제하여 에너지 위기와 세포 사멸을 초래합니다. 비타민 C의 효과는 빨간색으로 표시되어 있습니다.

반면, Yun 등이 수행한 실험은 글리세르알데히드-3-인산 탈수소효소(GAPDH) 표적을 통한 AA 세포독성의 다른 메커니즘을 결정했습니다. 돌연변이된 CRC 세포에서 GLUT-1 수송체 발현이 증가하면 AA의 산화된 형태인 DHA가 축적되고, 이는 다시 AA로 환원되어야 합니다. 이 과정은 글루타치온을 효과적으로 고갈시켜 ROS를 제거할 수 없게 만들고, 이는 다시 GAPDH의 활성 시스테인 부위를 표적화하여 이 부위의 글루타치온화와 그에 따른 해당분해에 관여하는 효소인 GAPDH의 비활성화를 초래합니다. ROS에 의해 유도된 DNA 손상은 폴리(ADP-리보스) 중합효소를 활성화시키고, 이는 다시 NAD+ 수준을 감소시켜 GAPDH 억제를 더욱 영속시킵니다. 이 두 가지 효과는 에너지에 크게 의존하는 세포에서 해당분해를 억제하여 에너지 위기와 세포 사멸로 이어집니다[ 34 ].

AA의 종양 세포에 대한 세포독성 효과 외에도 AA는 돌연변이된 CRC 세포에서 cetuximab에 대한 화학 요법 내성을 극복하는 데 유익한 것으로 밝혀졌습니다. 이 세포는 높은 수준의 SVCT-2 단백질을 발현하여 더 많은 AA 흡수를 가능하게 합니다. AA는 cetuximab과 함께 카스파제 의존적 세포 사멸과 괴사성 세포 사멸을 유도합니다. 이 조합은 RAF 및 MAPK 경로를 억제하고 종양 성장도 억제하는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 비타민 C 단독 및 SVCT-2 음성 세포에서는 입증되지 않았습니다. 따라서 cetuximab과 함께 사용하는 비타민 C의 치료 효과는 돌연변이된 CRC 세포의 SVCT-2 수준에 전적으로 달려 있습니다[ 35 ].

3.5. 일반 암에 대한 정맥 주사 아스코르브산 투여에 관한 이전 연구

수십 년 전, 정맥 주사 AA 투여는 노벨상 수상자인 라이너스 폴링에 의해 암 치료법으로 처음 소개되었습니다. 그의 연구에 따르면, 경구 및 정맥 주사로 AA를 투여한 진행성 암 환자의 생존 기간이 더 긴 것으로 나타났습니다[ 36 ]. 그러나 이 발견은 논란의 여지가 있었으며, 이후 메이요 클리닉에서 실시한 이중 맹검 위약 대조 연구에서 경구 AA가 암 환자에게 위약 요법보다 이점이 없음을 보여주었습니다[ 37 ]. 이러한 논란에도 불구하고 AA는 암에 대한 보완 요법으로 계속 여겨졌습니다[ 38 ]. 추가 연구에 따르면 0.5g 이상의 용량으로 정맥 주사로 투여한 AA는 경구 용량으로 농도를 엄격하게 통제하는 일반적인 절차를 우회합니다. 따라서 최대 혈장 농도는 정맥 주사 경로를 통해서만 도달합니다[ 39 ]. 정맥 주사 AA 투여 이유를 파악하기 위해 2010년에 발표된 설문 조사에서 약 19%가 암 환자의 치료법으로 투여했다고 보고했습니다[ 40 ]. Ma 및 al. 영어: 난소암 환자에서 화학 요법과 함께 AA를 사용하는 것의 역할을 연구했습니다. 전임상 모델에서 결과는 항암 효과와 화학 요법 요법과의 상승 효과와 일치했습니다. 인체 시험에서 결과는 화학 요법으로 유발된 부작용이 상당히 감소했다는 증거를 제공했습니다[ 41 ]. 또 다른 연구에서 진행성 암 환자에게 정맥 주사와 경구 AA를 번갈아 투여한 결과 환자들이 신체 및 인지 기능 측면에서 기능 점수가 더 높았고 메스꺼움, 구토 및 통증에 대한 증상 점수가 낮았습니다[ 42 ]. 유럽 암 연구 및 치료 기구에서 개발한 삶의 질 설문지(QOL) 평가 결과에 따르면 정맥 주사 AA가 환자의 삶의 질을 안전하게 개선할 수 있음이 나타났습니다. 정맥 주사 AA를 시작한 후 3주 후에 신체적, 정서적 및 사회적 기능이 상당히 증가했습니다. 또한 피로, 통증, 불면증 및 변비 측면에서 증상 척도에서 상당한 완화가 나타났습니다. 또한 보고된 부작용은 경미했고 부작용 발생으로 인해 정맥 주사 AA 치료를 중단한 환자는 없었습니다[ 43 ]. 화학 요법 기간 동안 정맥 주사 AA를 복용한 유방암 환자 집단에서 피로, 현기증, 식욕 부진이 현저히 감소한 것으로 보고되었습니다[ 44 ]. 표준 치료에 정맥 주사 AA를 추가하는 것의 안전 프로필은 독성 증가가 없음을 보여주었습니다. 용혈 위험 때문에 G6PD(포도당-6-인산 탈수소효소) 결핍 환자에게는 금기이지만 거의 모든 환자에서 잘 견딥니다[ 45] .]. ECOG 척도(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)는 위약군에 비해 표준 화학 요법과 함께 정맥 AA를 투여받는 환자군에서 유의하게 더 나은 것으로 보고되었습니다. 내약성은 우수한 것으로 나타났습니다[ 46 ]. 정맥 AA 요법의 잠재적인 임상적 이점을 시사하는 여러 사례 보고가 발표되었습니다. 기존 화학 요법을 거부하고 AA로 치료받은 68세의 새로 진단된 전이성 췌장암 환자의 사례 보고는 수술 후 6개월 추적 조사에서 질병 진행이 나타나지 않았습니다[ 47 ]. 또 다른 예는 널리 퍼진 망상 세포 육종으로 새로 진단받은 42세 남성의 사례 보고입니다. 이 환자는 기존 치료를 받는 데 지연이 있었고 "보류 수술"로 고용량 정맥 AA를 유지했습니다. 놀랍게도 10일째에 환자의 증상이 호전되었고 22일째에 흉부 X선 검사 결과는 거의 깨끗했습니다[ 48 ]. 7개월 후, 아스코르브산 정맥 주사량을 줄인 후 질병이 재활성화된 것이 주목할 만하므로 고용량 AA를 재개하여 두 번째 완전 관해를 다시 유도했습니다[ 49 ]. 아스코르브산을 기존 요법과 함께 투여했을 때 다발성 골수종 환자는 대부분 경미하거나 중등도의 부작용을 보고했습니다(국립암연구소 일반 독성 기준에 따라 평가)[ 50 ]. 14명의 환자가 모집된 4기 췌장암에 대해 수행된 1상 시험에서 젬시타빈과 엘로티닙의 표준 치료와 함께 용량 증가 설계로 8주기의 정맥 주사 AA를 투여했습니다. 결과에 따르면 경미한 현기증이나 메스꺼움과 같은 전반적으로 최소한의 부작용이 나타났습니다[ 39 ]. 표준 치료와 동시에 정맥 AA를 투여받은 유방암 환자는 메스꺼움 감소, 식욕 개선, 피로 감소의 이점을 얻었습니다. 정맥 AA를 투여받은 연구 그룹의 환자는 증상을 보고했으며, 전반적인 강도 점수는 대조군에 비해 거의 두 배나 낮았습니다. 그들은 치료로 인한 불만이 적었고, 우울증이 적었으며 수면 장애가 감소했다고 보고했습니다[ 51 ]. AA를 증량하여 투여했을 때 최소한의 부작용과 독성이 보고되었습니다. 1상 용량 증량 시험에서 아스코르브산 1.5g/kg을 주 3회 투여하는 것은 본질적으로 위험이 없다고 보고되었습니다. 진행성 난소암에 대한 사례 보고에 따르면 1차 항암 화학 요법에 보조적으로 정맥 AA를 추가하면 항암 화학 요법의 효능이 향상될 수 있습니다[ 19]. 말기 암 환자의 삶의 질 향상과 생존 기간의 증가를 보여주는 연구가 점점 늘어나는 듯합니다[ 52 ]. 혈장 AA 결핍과 자궁 내막암의 종양 크기 증가 사이에 연관성이 발견되었으며, 따라서 아스코르브산 축적은 종양 등급이 높을수록 감소했습니다[ 53 ]. 최근 연구에 따르면 혈장 AA 농도가 낮으면 한쪽에서 염증 표지자 C-반응성 단백질(CRP) 수치가 상당히 높고 다른 쪽에서 생존율과 양의 상관 관계가 있습니다. 사실, AA 결핍은 진행성 암 환자의 30%에서 흔합니다[ 54 ]. 호르몬 내성 전립선암에서 AA를 30일 동안 매일 복강내 투여한 결과 종양 크기가 상당히 감소했고 폐 및 림프관 전이도 감소했습니다[ 55 ]. 영어: 1990년대 후반에 설명된 전이성 신세포 암에 대한 두 가지 사례 보고서는 정맥 주사 AA를 유일한 치료법으로 시작한 후 전이성 병변이 해소되었음을 보여주었습니다. 환자 중 한 명은 14년 동안 암이 없었고 울혈성 심부전으로 사망했습니다[ 56 ]. AA 보충은 암 환자의 삶의 질을 향상하는 데 도움이 될 수 있습니다[ 57 ]. 최근 사례 보고서는 새로 진단된 4기 미분화 췌장관 선암에 대해 논의했습니다. 이 68세 남성 환자는 독점적 요법으로 정맥 주사 AA의 용량을 늘리는 것을 선택적으로 선택하여 기존 표준 치료법을 낮추었습니다. AA의 용량은 주입당 75~125g이었고 주당 2~3회 투여했습니다(G6PD 결핍 또는 비정상적 신기능에 대한 스크리닝 후). 결과는 뛰어났습니다. 환자는 질병의 객관적인 퇴행을 달성했고 진단 후 거의 4년 동안 생존했습니다. 그는 패혈증과 장기 부전으로 이어지는 장 천공 사건으로 사망했습니다[ 58 ]. 정맥 AA 치료를 받는 환자에서는 염증 마커인 CRP 수치가 감소한 것을 볼 수 있습니다. AA가 부족한 암 환자는 주입 후 혈장 농도가 낮은 경향이 있습니다. 사실, CRP 및 기타 마커로 측정한 높은 종양 부담은 AA 혈장 수치를 감소시키는 경향이 있습니다. 수치는 종양의 염증 정도에 따라 다릅니다. 따라서 증거에 따르면 정맥 AA는 안전한 보조 요법으로 사용할 수 있으며 염증을 조절하는 데 역할을 할 수 있으며, 이는 차례로 환자 결과를 개선할 수 있습니다[ 14]. 미국에서 생검으로 입증된 전이성 췌장선암 환자에게 젬시타빈과 함께 AA를 정맥 주사로 투여하는 1상 임상 시험을 실시했습니다. 결과에 따르면 평균 생존 기간은 13 ± 2개월인 반면 유사한 사례의 환자의 생존 기간은 5.65개월이었습니다[ 45 , 59 ]. 치료 담당 종양의학과 의사가 표준 치료법이 질병 반응 가능성이 33% 미만이라고 결정한 다양한 유형의 암 환자가 수반 화학 요법과 함께 정맥 주사 AA를 투여받은 연구에서 에너지가 증가하고 기능이 개선되었습니다. 정맥 주사 AA와 관련된 독성은 보고되지 않았습니다[ 60 ]. 고용량 정맥 주사 AA 요법은 염증성 마커에 영향을 미칩니다. 영어: 전립선암, 유방암, 방광암, 췌장암, 폐암, 갑상선암, 피부암 및 B세포 림프종과 같은 다양한 암 유형의 환자에게 기존 방법으로 표준 치료 후 정맥 주사 AA를 투여하면 CRP 및 염증성 사이토카인(IL-1α, IL-2, IL-8, TNF-α 등)이 상당히 감소합니다. Mikirova 등이 수행한 연구는 고용량 정맥 주사 AA 요법이 악성 질환의 염증을 감소시킨다는 가설을 뒷받침했습니다[ 61 ]. 파일럿 임상 연구에서 24명의 말기 암 환자에게 8주 동안 지속적인 정맥 주사 AA 주입을 했습니다. 이 환자들은 치료 전에 AA가 결핍되어 있었습니다. 결과에 따르면 혈장 AA가 증가했고 치료를 시작하기 전에 신장 문제 병력이 없는 한 환자는 신장 장애를 보고하지 않았습니다. 가장 자주 보고된 경미한 부작용은 메스꺼움, 부종 및 구강 및 피부 건조증이었습니다. 따라서 이 연구는 환자에게 신장 결석 형성의 병력이 없는 경우 정맥 주사 AA 요법의 안전성을 뒷받침합니다[ 62 ]. 진행성 췌장암에 대한 1상 연구의 안전성 데이터는 신부전이 없는 경우 보고된 전체 부작용이 질병 관련 또는 화학 요법 관련 부작용보다 크지 않음을 보여주었습니다. 이 연구에서는 환자를 세 개의 코호트로 나누었습니다. 첫 번째 코호트는 50g의 정맥 주사 AA를 투여받았고, 두 번째 코호트에서는 75g으로 늘려 세 번째 코호트에서는 100g을 투여받았습니다. AA 외에도 표준 화학 요법을 동시에 투여했습니다. 결과에 따르면 아스코르브산 독성 관련 증상은 없었습니다[ 63 ].

암에서 정맥 주사 AA 사용에 관한 이전 연구 요약은 다음과 같습니다.표 1.