소개

새로운 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인한 중증 급성 호흡기 증후군은 인류의 가장 최근의 심각한 건강 관리 문제 중 하나입니다. 현재까지 조사된 대부분의 치료법은 예방 조치가 거의 제안되지 않은 지지 조치입니다.1 ^그러나 2019년 코로나바이러스 질환(COVID-19)의 치료 및 예방에 역할을 하는 것으로 제안된 몇 가지 제제가 있습니다. 알려진 항산화 효과와 면역 기능 향상 역할로 인해 아스코르브산(비타민 C)은 COVID-19에 유익한 영향을 미칠 것으로 추정되었습니다. 이는 주로 림프구 활동을 지원하고, 인터페론-α 생성을 자극하고, 염증을 줄이며, 내피 기능을 개선하는 것을 통해 이루어집니다 ^.2 – 4 .

아스코르브산은 중증 질환을 앓고 있는 환자에게 임상적 이점이 있는 것으로 여겨지는 수용성 비타민입니다. 아스코르브산의 항산화 특성은 심각한 감염, 패혈증 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 같은 심각한 산화 스트레스 상태에서 평가되었습니다. COVID-19 감염은 심각한 산화 스트레스를 유발하여 환자가 더 많은 아스코르브산이 필요할 수 있는 상태로 이어질 수 있습니다. 여러 보고서에서 중증 환자의 염증과 혈관 손상을 개선하는 데 있어 아스코르브산의 잠재적인 효과를 다루었습니다 ^5 , 6 . 제안된 효능, 상대적 안전성 및 낮은 비용을 고려할 때 아스코르브산은 전 세계적 건강 팬데믹 상황에서 연구자와 임상의가 활용할 수 있는 매력적인 제제입니다.

여러 연구에서는 COVID-19가 아닌 중증 환자에서 아스코르브산의 임상적 사용에 관해 엇갈린 결과를 보였습니다. 한 파일럿 연구에서는 패혈증이 있는 중증 환자 24명을 대상으로 정맥 주사(IV) 아스코르브산과 위약군을 비교했습니다. 이 연구에서는 IV 아스코르브산을 투여받은 환자가 위약군에 비해 순차적 장기 기능 부전 평가(SOFA) 점수와 염증성 마커 수치가 낮았습니다 ^.7 패혈증으로 유발된 ARDS가 있는 중증 환자 167명을 대상으로 실시한 또 다른 무작위 대조 연구에서는 두 그룹 간에 SOFA 점수와 염증 마커 수치에 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 치료군에서 28일 사망률이 더 낮았 습니다 ^.8

여러 연구에서 COVID-19가 아닌 중증 환자를 대상으로 아스코르브산을 평가했습니다 ^.9 ~ 12 COVID-19가 없는 중환자실(ICU) 환자의 아스코르브산 사용을 평가한 한 메타분석에서 고용량 IV 아스코르브산 주입(즉, 200mg/kg/일)이 ICU 입원 기간을 7.8% 단축시키는 것으로 나타났습니다.11 중증에서 ^중증 COVID-19 환자 50명을 치료하기 위해 고용량 IV 아스코르브산을 사용한 최근 보고서에서는 산소화 지수가 개선된 것으로 나타났습니다 .12 COVID-19가 있는 중증 환자에서 아스코르브산의 효과를 조사하기 위한 발표된 데이터가 부족하고, ^COVID 가 아닌 중증 환자의 다양한 투여 요법, 경로 및 치료 기간을 감안하여, 저희는 COVID-19 중증 환자의 보조 요법으로서 저용량 장내 아스코르브산의 안전성과 효능을 조사하고자 했습니다.

행동 양식

결과

총 739명의 환자가 포함 기준을 충족했습니다. 포함된 환자 중 158명(21.3%)은 아스코르브산을 투여받았고 581명(78.7%)은 투여받지 않았습니다. 선택된 기준에 따라 성향 점수 매칭을 거친 후 총 296명의 환자가 포함 ^{되었습니다} .

아스코르브산 그룹에 포함된 모든 환자는 저용량의 아스코르브산을 경구 투여(1일 1회 1000mg)했으며, 투여 중앙 기간은 11일(IQR 7–18)이었습니다. 아스코르브산은 환자의 61.9%에서 ICU 입원 후 24시간 이내에 투여를 시작했습니다.

사망률 및 입원기간

병원에 머무는 동안 아스코르브산을 투여받은 모든 적격 환자에 대한 분석은 비아스코르브산 그룹과 비교하여 병원 내 사망률이 유의하게 낮았음을 보여주었습니다(각각 33.6% 대 49.3%, p = 0.0006). 그러나 경향성 매칭 후 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않게 되었습니다(아스코르브산 그룹 32.4% 대 비아스코르브산 그룹 41.6%, p = 0.11)(표​(표1).1). Kaplan-Meier 곡선에서 보듯이, 아스코르브산을 사용한 환자들 사이에서 경향성 점수 매칭 전에는 병원 체류 기간 동안의 전반적 생존 확률이 통계적으로 유의미했습니다. 그러나 경향성 점수 매칭 후에는 유의미한 차이가 없었습니다(그림. 1a,b). ICU 입원 기간 동안 생존한 사람들(PS 매칭 후) 중에서 보조 요법으로 아스코르브산 보충량을 투여받은 중증 환자들은 ICU LOS가 더 길었고, 병원 LOS는 베타 계수(95% CI) 0.47(0.26, 0.68), p 값 < 0.0001, 베타 계수(95% CI) 0.50(0.29, 0.71), p 값 < 0.0001인 것을 관찰했습니다(표​(표1).1). ICU 입원 기간 동안 생존한 사람들(PS 매칭 후) 중에서 보조 요법으로 아스코르브산 보충량을 투여받은 중증 환자들은 ICU LOS가 더 길었고 병원 LOS도 더 길었으며 베타 계수(95% CI)는 0.47(0.26, 0.68), p값 < 0.0001, 베타 계수(95% CI)는 0.50(0.29, 0.71), p값 < 0.0001이었습니다(표​(표11).

표 1

결과에 대한 회귀 분석.

결과	아스코르브산 그룹 결과 수/전체 환자 수		p 값	승산비(OR) (95% CI)	p 값 $
	제어	아스코르브산
병원 내 사망률, n (%) ∆
모든 적격 환자에 대한 분석	275/558(49.3)	50/149 (33.6)	0.0006 ^^	0.50 (0.330, 0.759)	0.001
성향점수가 일치함	59/142 (41.6)	46/142 (32.4)	0.11 ^^	0.77 (0.476, 1.234)	0.27
30일 사망률 ∆
모든 적격 환자에 대한 분석	235/540(43.5)	40/146 (27.4)	0.0004 ^^	0.51 (0.332, 0.794)	0.002
성향점수가 일치함	48/136 (35.3)	37/139 (26.6)	0.11 ^^	0.73 (0.438, 1.204)	0.21

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				베타 계수(추정치)(95% CI)	p 값 $*
ICU 입원일 동안의 MV 지속 시간, 중앙값(IQR) 및	3.0 (1.00–11.50)	3 (0.00–12.00)	0.49 ^	0.14 (-0.24, 0.52)	0.47$ *
ICU 입원일수, 중간값(IQR) 및	7.0 (4.00–12.00)	8.5 (5.00–15.00)	0.26 ^	0.47 (0.26, 0.68)	<0.0001 $*
병원 체류 기간, 중앙값(IQR) 및	13.5 (10.00–23.00)	17.0 (12.00–27.00)	0.05 ^	0.73 (0.51, 0.95)	<0.0001 $*

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^∆ 백분율의 분모는 총 환자 수입니다.

^& 분모는 생존한 환자입니다.

^윌콕슨 순위합 검정은 p 값을 계산하는 데 사용됩니다.

^^카이-제곱 검정은 p 값을 계산하는 데 사용됩니다.

^$ *성향 점수가 조정된 일반화 선형 모형을 사용하여 추정치와 p값을 계산합니다.

^$ 경향성 점수 조정 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 승산비와 p값을 계산합니다.

 

그림 1

( a ) PS 매칭 전, 보조 요법으로 아스코르브산을 투여받은 환자(157명)와 대조군(581명)을 비교한 병원 체류 기간 동안의 전반적 생존율 플롯.( b ) PS 매칭 후, 보조 요법으로 아스코르브산을 투여받은 환자(148명)와 대조군(148명)을 비교한 병원 체류 기간 동안의 전반적 생존율 플롯.

논의

중증 COVID-19 환자를 대상으로 한 이 후향적 코호트 연구에서, 매일 1000mg의 장용 아스코르브산(보충 용량)을 투여받은 환자의 사망률은 이를 투여받지 않은 환자와 유사했습니다.

우리는 질병의 심각도(즉, APACHE II, SOFA 점수, NUTRIC 점수), 연구 센터, 스테로이드 사용에 따라 환자를 매칭한 후 두 그룹에서 병원 내 사망률과 30일 사망률이 비슷한 것을 관찰했습니다. 우리 연구에서 아스코르브산 그룹의 환자가 비아스코르브산 그룹보다 체계적 스테로이드를 더 많이 투여받았습니다(각각 92.9명 대 86.5명, p 값 = 0.0312). 이는 전체 코호트에서 스테로이드 사용의 효과를 통제하기 전에 아스코르브산의 생존 이점을 정당화할 수 있습니다. 그러나 아스코르브산 그룹은 스테로이드 사용의 잠재적 영향을 통제한 후 사망률 이점이 나타나지 않았습니다.

중증 환자의 경우 적절한 아스코르브산 섭취에도 불구하고 아스코르브산 결핍이 흔히 관찰됩니다 ^.16 더욱이 아스코르브산 결핍은 다중 장기 부전 및 사망률 증가와 관련이 있습니다 ^.17 , 18 생물정보학 연구는 패혈증에서 아스코르브산의 잠재적 역할을 강조했습니다. 패혈증의 중요한 병태생리학적 메커니즘인 염증 반응과 산화 스트레스를 억제함으로써 아스코르브산은 패혈증에 유익한 효과가 있을 수 있습니다 ^.19 더욱이 중증 COVID-19 환자는 염증 마커와 사이토카인 폭풍이 더 높습니다 ^.20

ICU 환자의 COVID-19에 아스코르브산을 사용한 대규모 무작위 대조 연구는 부족합니다. COVID-19 환자에서 아스코르브산 사용을 평가한 한 연구는 Jing et al.에 의해 수행되었습니다. 그들은 COVID-19로 ICU에 입원한 환자를 무작위로 나누어 7일 동안 12시간마다 고용량 아스코르브산(12g)을 투여하는 것과 위약을 투여하는 것을 비교했습니다. 이 연구는 28일 사망률이나 기계적 환기 기간에 아스코르브산을 사용하는 것의 이점이 없음을 보여주었습니다. 그러나 아스코르브산 환자의 산소 공급은 상당히 개선되었습니다 . ¹² 최근 RCT는 무의미함으로 인해 중간 분석 후 중단되었습니다. 고용량 아연과 비타민 C(아스코르브산)는 경증 COVID-19 환자의 증상 경과에 영향을 미치지 않았지만 중증 COVID-19 환자의 이점을 평가하지 않았습니다. 또한 증상 해소까지의 일수, 증상의 심각성, 입원 또는 사망을 포함한 2차 종료점에도 차이가 없었습니다 . ²¹

우리 코호트의 대부분은 ICU 입원 24시간 이내에 하루에 한 번 1000mg의 아스코르브산을 장관으로 고정 용량으로 투여받았으며 중간 지속 기간은 11일이었습니다. 출판된 데이터에 명시된 것보다 낮은 용량을 사용했지만, 우리의 결과는 COVID-19 감염을 위해 고용량의 아스코르브산(6시간마다 1.5g의 정맥 주사)을 투여받은 중증 환자의 성향 점수 매칭을 사용한 최근 출판된 관찰 코호트 연구와 일치합니다. 이 연구에서는 보조적으로 고용량의 정맥 아스코르브산이 사망률 이점과 관련이 없음을 발견했습니다 ^.22 아스코르브산의 장관 투여는 위장 허혈과 장내 세균총 손상으로 인해 중증 환자의 흡수를 제한할 수 있습니다. 그러나 대규모 메타분석에서는 중증 환자에서 아스코르브산 투여의 다른 경로(정맥 주사 대 장관 주사)를 평가하였고 두 그룹 간에 사망률에 있어서 유의미한 차이는 없었지만 고용량의 정맥 아스코르브산 투여로 인해 사망률이 감소하는 경향을 관찰했습니다(상대 위험도 0.21, 95% 신뢰구간 0.04–1.05, p = 0.06) ²³ .

저희의 연구에 따르면, 장내 아스코르브산의 저용량 보충 투여는 ICU 입원 기간 동안 혈전증 위험을 상당히 감소시켰습니다. 혈전증에 대한 아스코르브산의 근본적인 이점은 항염 특성 때문일 수 있습니다. 흥미로운 점은 VTE 예방입니다. 이는 저희 환자의 표준 치료로 간주되며, VTE 예방을 사용하는 것은 두 그룹 간에 유사했습니다(p 값 > 0.999). 여러 발표된 연구에 따르면 중증 COVID-19 환자에서 혈전증 발생률이 높은 것으로 나타났습니다 ^20 , 24 .

COVID-19 환자의 결과에 긍정적인 영향을 미치는 여러 가지 약리학적 요법이 제안되었습니다. 이러한 요법 중에서 덱사메타손과 인터루킨-6 수용체 길항제만이 중증 환자의 생존율을 개선했습니다 . ^25 , 26. 이전에 조사된 COVID-19 약리학적 방법 중 어느 것도 혈전증 위험 감소를 보여주지 않았습니다.

연구 결과에 따르면 아스코르브산 그룹에서 급성 신부전(AKI), 간 손상 및 MV가 필요한 호흡 부전의 비율이 통계적으로 유의하지 않게 더 높았습니다. 여러 시험에서 아스코르브산으로 긍정적인 결과가 나타났지만 ^{8 , 27–30 다른 시험} 에서는 임상 결과가 개선되지 않았습니다 ^31 , 32 . 1상 시험에서 중증 패혈증 환자 16명이 4일 동안 고용량 IV 아스코르브산(50–200mg/kg/day)을 투여받았습니다. 아스코르브산 사용은 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수와 염증성 바이오마커를 감소시키는 동시에 내약성이 우수했습니다 ⁷ . Nathens 등은 중증 수술 환자 594명을 대상으로 28일 동안 8시간마다 아스코르브산 1g을 IV로 투여한 결과 다중 장기 부전 발생률이 유의하게 낮고 기계적 환기 기간과 ICU 입원 기간이 단축되었음을 발견했습니다 ¹⁵ . 본 연구에서 임상적 결과가 크게 개선되지 않은 것은 이전에 발표된 연구에 비해 낮은 용량인 보충 용량을 사용했기 때문일 수 있습니다.

비코로나19 환자의 아스코르브산은 여러 무작위 대조 시험과 관찰 연구에서 광범위하게 연구되었지만, 이러한 연구에서 아스코르브산 용량, 경로, 시기, 투여 빈도 및 1차 결과 측정 측면에서 일관성이 부족하여 결과가 엇갈렸습니다. 코로나19 중증 환자의 아스코르브산을 다루는 연구는 부족합니다. 저희 연구는 코로나19 중증 환자에게 아스코르브산을 사용하여 혈전증 위험을 줄이는 잠재적 이점에 대한 가설을 생성하는 아이디어를 제공합니다. 저희는 이 가설이 편향 위험을 제거하기 위해 보다 견고하고 검증된 양식과 연구 설계를 사용하여 더 큰 규모로 추가 조사되어야 한다고 생각합니다.

저희 연구는 후향적 설계와 동반 질환 및 질병 중증도의 이질성 측면에서 여러 가지 한계가 있으며, 이는 경향성 점수를 사용하여 최소화되었습니다. 또한, 저희 연구의 후향적 특성을 감안할 때, 보충 요법을 시작하기 전에 기준 아스코르브산 수치를 측정하지 않았습니다. 게다가, 시간이 지남에 따라 증거가 계속 나타나면서 COVID-19 환자를 관리하는 임상 실무에 역동적인 변화가 있었습니다. 게다가, 아스코르브산을 언제 시작할지에 대한 합의가 없었으며, 주로 치료팀의 재량에 달려 있었습니다.

결론

아스코르브산 사용은 입원 중 또는 30일 사망률 감소와 관련이 없었습니다. 중증 COVID-19 환자에게 보조 요법으로 저용량 아스코르브산을 사용하는 것은 혈전증 발생률이 낮은 것과 관련이 있었습니다. 이러한 결과를 확인하기 위한 추가 연구가 필요합니다.