소개

항산화 비타민 E는 죽상동맥경화증 예방에 있어 주요 논란의 대상이 되어 왔습니다. 초기 기초 과학 연구에서는 비타민 E가 죽상동맥경화증 과정의 여러 다른 단계에 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다( 1 ). 비타민 E는 항산화 특성뿐만 아니라 신호 전달 경로의 조절을 포함한 비항산화 효과도 가지고 있습니다( 2 ). 이후 초기 관상동맥 질환이 없는 환자를 대상으로 한 관찰적 단면 연구가 이어졌으며, 이는 또한 비타민 E 보충이 주요 관상동맥 심장 질환의 위험을 낮추는 것으로 나타났습니다( 3 – 5 ). 그러나 후속 대규모 무작위 대조 시험에서는 비타민 E 보충이 심혈관 질환의 1차 또는 2차 예방에 명확한 이점이 없는 것으로 나타났으며 일부 시험에서는 유해한 효과가 있음을 시사했습니다( 6 ). 최근 발표된 여성 건강 연구에서는 10년 동안 격일로 비타민 E 600IU를 투여해도 주요 심혈관 질환 예방에 전반적인 이점이 없는 것으로 나타났습니다( 7 ). HOPE-TOO 시험에서는 장기간의 비타민 E 보충(10년 동안 하루 400IU)이 심혈관 사건을 예방하지 못하고 실제로 심부전 위험을 증가시켰을 수 있다는 결론을 내렸습니다( 8 , 9 ).

이점을 보여주는 임상 시험 중 대부분은 산화 스트레스가 증가한 증거가 있는 환자를 연구했으며 또한 비타민 E와 함께 비타민 C 보충제를 제공했습니다. 수용성 항산화제인 비타민 C는 비타민 E(지질)를 재생하는 것으로 나타났습니다. 수용성 항산화제)( 10 , 11 ). 산화 스트레스가 증가한 환자(예: 당뇨병, 말기 신장 질환, 관상 동맥 질환 및/또는 고콜레스테롤혈증과 같은 상태의 환자)에서 비타민 C는 내피 의존성 동맥 혈관 확장을 회복하고 말초 동맥의 내피 기능 장애를 역전시킬 수 있습니다( 10 – 13 ). 산화 스트레스가 높은 인구 집단에서 비타민 E와 C를 함께 고용량으로 사용한 최근의 세 가지 실험에서는 위약과 비교했을 때 관상 동맥 경화증이 지연되는 것으로 나타났습니다( 14 – 17 ). 따라서 산화 스트레스가 증가한 개인의 경우 두 가지 비타민을 모두 보충하는 것이 두 가지 비타민을 단독으로 섭취하는 것보다 더 효과적일 수 있습니다.

위에 인용된 모든 임상 시험에서는 비타민 E(알파 비타민 E)의 알파 토코페롤 이성질체 형태를 활용했습니다. 이것은 처방전 없이 구입할 수 있는 보충제로 판매되는 비타민 E의 구성입니다. 그러나 비타민 E의 또 다른 이성질체, 특히 죽상경화증 예방에 독특하고 유익한 역할을 하는 것으로 여겨지는 감마 토코페롤(감마 비타민 E)에 대한 관심이 높아지고 있습니다( 2 ). 여러 연구에 따르면 알파 토코페롤 보충은 남성의 감마 토코페롤 혈청 수치를 감소시킬 수 있다고 합니다( 18 , 19 ). 그러나 알파 토코페롤이 감마 토코페롤에 미치는 영향에 대한 가변 용량 반응 연구는 발표되지 않았으므로 알파 토코페롤의 전반적인 효과는 알려져 있지 않습니다. 광범위한 알파 토코페롤 용량이 임상 시험에서 활용되었기 때문에 이 정보는 죽상경화증 위험에 대한 비타민 E의 효과를 평가하는 데 중요합니다.

또한 죽상동맥경화증의 대용 표지자는 산화 스트레스, 염증 및 응고항진을 포함하여 죽상동맥경화증 과정의 다양한 구성 요소에 대한 개입의 효과를 이해하는 데 유용한 접근 방식을 제공합니다. 따라서 이 연구의 목적은 제2형 당뇨병 환자(죽상동맥경화증의 산화적 대리 지표가 높은 집단)에게 이러한 비타민의 다양한 용량을 투여하여 알파 토코페롤 보충(비타민 C 포함)의 잠재적 이점 또는 부족 여부를 조사하는 것이었습니다. .

행동 양식

결과

논의

이 연구에서는 알파 토코페롤과 비타민 C를 매일 보충하면 감마 토코페롤의 순환 농도가 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 이러한 억제(약 50%)는 세 가지 용량(낮음, 중간, 높음)의 알파 토코페롤 모두에서 관찰되었습니다. 이러한 복용량에는 심혈관 사건의 상당한 감소가 관찰되거나 관찰되지 않은 임상 시험에 사용된 모든 복용량이 포함되었습니다( 6 ). 또한 모든 복용량에서 알파 토코페롤 보충은 잘 통제된 제2형 당뇨병 인구 집단에서 죽상경화증 위험과 산화 스트레스, 염증 및 응고과다의 대리 지표를 낮추는 데 실패했습니다. 이러한 관찰은 1) 프로토콜이 산화 스트레스 감소로 인한 잠재적 이익이 증가된 고위험 인구를 사용했다는 사실, 2) 산화 스트레스를 증가시키는 것으로 밝혀진 고지방 식사를 포함했다는 사실에도 불구하고 이루어졌습니다. 비타민 E 항산화 라디칼을 보충하기 위해 비타민 C와 비타민 E를 공동 투여하고, 4) 연구 전 2주 동안 두 비타민을 모두 투여합니다. 이러한 비타민은 염증을 줄이고 섬유소 용해를 증가시키는 효능을 높이기 위해 시험 식사 전 2주 및 몇 시간 동안 투여되었습니다. ( 38 ) 경구용 비타민 E의 생체 이용률은 음식과 함께 투여할 때 가장 높습니다( 39 ). 이것이 바로 비타민이 작은 아침 식사와 함께 제공되는 이유입니다(최대 흡수 및 항산화 능력을 보장하기 위해). 우리는 천연 RRR-α-토코페롤을 주었는데, 이는 라세미 합성 알파 토코페롤보다 두 배나 강력하기 때문입니다( 40 ).

고농도에서 비타민 C는 수용성 퍼옥실 라디칼에 의해 유발된 산화 손상으로부터 지질을 보호하는 항산화제 역할을 합니다( 10 , 11 ). 또한 플라보노이드 및 글루타티온과 같은 다른 항산화 물질을 재생합니다. 이는 제2형 당뇨병과 같이 산화 스트레스가 높은 개인의 말초 동맥의 내피 기능 장애를 역전시킬 수 있습니다. 비타민 E와 C를 병용 투여하면 주로 비타민 C의 알파-토코페롤 라디칼 제거 작용을 통해 항산화 효과가 나타납니다. 생체 내 동물 연구 및 생체 외 연구에 따르면 비타민 C는 라디칼을 지질 매질에서 수성 매질로 내보내어 이를 수행합니다( 41 – 42 ). 흡연하는 개인의 비타민 E를 보존하는 비타민 C의 능력이 최근에 입증되었습니다( 43 ).

제2형 당뇨병 환자는 건강한 사람에 비해 표준화된 식사에 대한 반응으로 더 큰 산화 스트레스를 나타냅니다( 44 ). 고혈당증은 지질단백질 당화, 포도당 자동 산화 및 폴리올 경로 활성화 메커니즘을 통해 자유 라디칼 생성을 증가시킬 수 있습니다 . ( 44 ) 또한 이러한 개인은 건강한 인구와 비교했을 때 식후 중성지방 수치가 더 크게 증가합니다. 이로 인해 산화 스트레스와 혈관 기능 장애가 증가하는 식후 지질혈증이 발생합니다 . ( 45 ) 일반적으로 산화 스트레스가 증가한 집단(예: 흡연자, 관상동맥 심장 질환 환자, ESRD, 이식 수혜자 등)은 항산화 비타민에 최대로 반응했습니다( 6 , 36 , 46 , 47 ).

산화 스트레스 수준을 높이기 위해 McDonald's® Big Mac 식사를 시뮬레이션한 고지방 테스트 식사를 투여했습니다. 이전 연구에서는 건강한 피험자의 경우 단 한 번의 고지방 식사가 적어도 4시간 동안 내피 기능을 일시적으로 손상시키며, 항산화 비타민 E와 C의 투여가 흐름 매개 혈관 확장을 개선할 수 있었기 때문에 산화 스트레스가 메커니즘일 가능성이 있음을 보여주었습니다( 48 , 49 ). 우리의 고지방 식사는 상업용 패스트푸드 레스토랑에서 사용되는 것과 동일한 재가열된 식용유를 사용했으며( 50 ), 이는 동맥 내피 의존성 혈관 확장 감소에 기여하는 것으로 나타났습니다( 51 ).

본 연구를 위한 대용 마커의 선택은 죽상경화증 과정에서의 역할을 기반으로 했습니다. 산화된 LDL을 측정한 이유는 LDL에서 oxy-LDL로의 산화적 전환이 지방 줄무늬 발생의 주요 사건이고 oxy-LDL이 원래 형태보다 죽종을 더 유발하기 때문입니다( 52 ). 항산화 효소인 글루타티온 퍼옥시다제-1은 활성 산소종의 발생을 예방하는 데 핵심적인 역할을 하며, 이 효소의 수치가 낮으면 심혈관 사건의 위험이 증가합니다( 24 ). 우리의 연구에서는 글루타티온 퍼옥시다제 활성을 측정했지만, 글루타티온은 글루타티온 퍼옥시다제 활성뿐만 아니라 글루타티온 퍼옥시다제 환원효소 활성 및 글루타티온 합성효소에도 영향을 받는다는 점에 유의해야 합니다. 우리 연구에서 글루타티온 퍼옥시다제 활성은 변하지 않았지만 당뇨병 환자의 경우 글루타티온 수치가 감소했을 가능성이 있습니다 . ( 53 ) 알파 비타민 E와 비타민 C가 글루타티온에 미치는 실제 효과를 확인하려면 추가 연구가 필요할 것입니다. 말로닐디알데히드는 죽상경화증에서 지질 과산화의 부산물입니다( 25 ). 비에스테르화 지방산(FFA)은 인슐린 저항성을 증가시키고 간 트리글리세리드 생산을 위한 기질 역할을 합니다 . ( 54 ) C 반응성 단백질(CRP)은 혈관 평활근 세포, 단핵구-대식세포 및 내피 세포에서 동맥경화를 촉진하는 역할을 하며, CRP 수치가 높아지면 심혈관 질환의 위험이 더 커질 것으로 예측됩니다( 55 ). 아디포넥틴은 지방산 산화와 포도당 흡수를 증가시키고, 지방산 합성을 감소시키며, 포도당 생성에 관여하는 분자를 감소시키는 것으로 나타났습니다. ( 56 ) 낮은 아디포넥틴 수치는 비만과 당뇨병 환자에게서 발견되며, 높은 수치는 남성의 심근경색증 위험이 낮은 것과 관련이 있습니다( 57 ). 전염증성 반응은 대식세포에서 사이토카인 IL-6의 분비를 포함하며, 이는 궁극적으로 CRP의 분비를 자극합니다( 55 ). PAI-1은 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)의 억제를 통해 섬유소용해를 억제합니다. 관상 동맥 질환이 있는 사람에게서 PAI-1 활동의 증가가 입증되었으며, PAI-1의 증가는 심혈관 질환의 강력한 위험 요소입니다( 58 ). 응고 다단계의 산물인 피브리노겐은 또한 심혈관 질환의 위험 요소입니다( 31). 알파 토코페롤 보충이 죽상동맥경화증 지표에 아무런 영향을 미치지 않는다는 우리 연구의 관찰은 가장 중요한 발견으로 가장 잘 설명됩니다. 알파 토코페롤과 비타민 C의 저, 중, 고용량은 위약군에서 관찰된 것보다 낮은 수준으로 순환하는 감마 토코페롤 수준을 억제했습니다. 공부하다. 감마 토코페롤은 평균 미국인 식단에서 비타민 E의 70~80%를 차지합니다. 특히 견과류, 식물성 기름, 식물 씨앗에 풍부합니다. ( 59 , 60 ) 알파 토코페롤과 비교하여 인체 내 농도는 훨씬 낮지만 생체 활성은 훨씬 높습니다.

최근 연구에서는 감마 토코페롤의 독특한 이점에 대해 강력한 주장을 펼치고 있습니다. Saldeen 등( 61 )은 알파와 감마 토코페롤 모두 쥐의 혈소판 응집을 감소시키고 동맥 혈전 형성을 느리게 한다는 것을 보여주었습니다. 그들은 또한 LDL 산화와 지질 과산화, 슈퍼옥사이드 생성을 감소시키고 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 활성을 증가시켰습니다. 그러나 이러한 모든 효과에서 감마 토코페롤은 알파 토코페롤보다 훨씬 더 강력했습니다( 61 ). 또한 감마 토코페롤과 그 대사물은 독특한 항염증 특성을 가지고 있으며( 62 ) 알파 토코페롤보다 우수한 물질로 반응성 산화질소종을 해독합니다( 63 ). 인간 생체 내 연구와 관련하여, 최근 2건의 환자 대조 시험에서는 건강한 대조군과 비교했을 때 관상 동맥 심장 질환(CHD)이 있는 피험자의 감마 토코페롤 농도가 더 낮은 것으로 나타났습니다( 64 , 65 ). 이들 연구 중 하나에서는 이러한 변화가 알파 토코페롤에서는 보이지 않는 것으로 나타났습니다( 64 ).

대규모 역학 연구에 따르면 식품의 비타민 E(주로 감마 토코페롤)는 CHD 및 뇌졸중으로 인한 사망 위험과 반비례하는 반면, 보충제(주로 알파 토코페롤)의 비타민 E는 아무런 이점도 없는 것으로 나타났습니다( 66 , 67 ). 알파 토코페롤과 감마 토코페롤은 모두 감마 토코페롤에 우선적으로 결합하는 간 알파 토코페롤 전달 단백질을 놓고 경쟁합니다 . ( 68 , 69 ) 이 단백질에 대한 결합 정도는 비타민 E 분자의 생물학적 활성을 결정합니다 . ( 69 ) 이는 알파 토코페롤 보충제가 감마 토코페롤 수치를 감소시키는 이유를 설명할 수 있습니다 . ( 70 ) 가장 낮은 대체 용량에서도 알파 비타민 E가 감마 비타민 E를 크게 억제했다는 것은 흥미롭습니다. 이는 이러한 억제가 알파 비타민 E의 낮은 순환 수준에 매우 민감하다는 것을 나타냅니다. 비타민 E와 비타민 C 보충제가 악화되지 않았다는 발견 감마 비타민 E의 순환 수준을 억제함에도 불구하고 산화 스트레스 및 염증 지수는 감마 토코페롤의 50% 감소라는 큰 효과가 없을 수도 있음을 나타낼 수 있습니다.

이 연구의 잠재적인 한계는 비타민 E 복용량의 각 변경 사이에 휴약 일정이 없다는 것입니다. 모든 개인에 대한 전체 연구를 완료하는 데 2개월이 걸리기 때문에 휴약 기간은 생략되었으며, 식이 요법의 잠재적 변화와 부정적인 준수가 발생할 수 있으므로 해당 개인에 대한 연구를 연장하고 싶지 않았습니다. 각 치료군은 무작위로 배정되었기 때문에 이는 존재할 수 있는 세척 ​​관련 문제를 고려한 것일 수 있습니다. 또한, 우리 결과에 대한 대안적인 해석은 다양한 바이오마커에 대한 효과의 부족이 알파 비타민 E 증가와 감마 비타민 E 감소의 결합 효과 또는 감소된 농도의 알파 비타민 E의 보상 효과로 인해 발생할 수 있다는 것입니다. 감마 비타민 E.

우리의 연구는 고위험군에서 저용량, 중간 용량, 고용량 알파 토코페롤과 비타민 C가 위약과 비교했을 때 죽상동맥경화증 지표에 아무런 영향을 미치지 않음을 보여줍니다. 이는 알파 토코페롤 보충을 통한 강력한 항산화제인 감마 토코페롤의 억제로 가장 잘 설명됩니다. 최근 연구( 71 )는 대사 증후군 환자의 산화 스트레스 개선에 있어 알파 비타민 E보다 감마 비타민 E가 우수함을 보여줍니다. 알파 비타민 E만 투여한 경우 효과가 관찰되지 않았지만, 알파와 감마 비타민 E를 모두 환자에게 투여한 경우 부분 반응이 관찰되었습니다. 정제된 비타민 E만 투여했을 때 최대 반응이 관찰되었습니다. 이는 심혈관 결과를 개선하기 위한 비타민 E 보충의 실패를 입증한 최근 여러 대규모 임상 시험의 실패를 설명하는 하나의 메커니즘일 가능성이 높습니다( 6 – 9 ). 최근 간행물에 따르면 고용량의 비타민 C는 제2형 당뇨병에서 LDL의 비타민 E 함량을 증가시킵니다. ( 72 ) 우리의 프로토콜에서 알파 비타민 E와 비타민 C의 복용량이 증가함에 따라 감마 비타민 E의 억제에 기여했을 수 있지만 우리의 연구에서는 이러한 가능성을 직접적으로 다루지는 않습니다. 감마 비타민 E 억제에 대한 알파 비타민 E와 비타민 C의 별도 효과를 분리하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다. 저용량 알파 토코페롤은 효과가 없는 항산화제이며 하루에 400 IU를 초과하면 모든 원인으로 인한 사망률이 증가할 수 있기 때문입니다( 6 ), 우리는 이러한 보충제를 매일 사용하는 것을 권장하지 않습니다.