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증거에 따르면 변경된 레티노산 신호 전달이 파킨슨병(PD)의 병인 및 병태생리학에 기여할 수 있음이 밝혀졌습니다. 레티노산은 친유성 비타민 A의 생리활성 유도체입니다. 비타민 A는 세포 분화, 항산화 활성, 염증 및 신경 가소성과 같은 몇 가지 중요한 항상성 과정에 관여합니다. 신경퇴행성 질환의 병인 및 병태생리학에서 비타민 A 및 그 유도체의 역할과 치료제로서의 잠재력은 10년 이상 동안 주목을 받아왔습니다. 그러나 문학은 서로 다른 분야에 속해 있습니다. 비타민 A는 PD의 다양한 환경적, 유전적 요인의 교차점에서 작용할 수 있습니다. 이 검토의 목적은 PD의 병인 및 병태생리학에서 비타민 A 대사의 역할에 대해 알려진 내용을 개괄적으로 설명하는 것입니다. 우리는 PD의 치료 잠재력을 위해 활용되는(또는 활용될 수 있는) 비타민 A 및 그 유도체의 통제하에 있는 주요 생물학적 시스템과 메커니즘을 조사합니다. 즉, 도파민성 뉴런의 생존, 산화 스트레스, 신경염증, 일주기 리듬, 장신경계 및 호르몬계. 우리는 레티노산의 제어를 받는 뉴런의 해독을 위해 도파민성 뉴런에 의해 발현되는 효소인 ALDH1A1의 중추적인 역할에 중점을 둡니다. 통합 요약을 제공함으로써 이 검토는 PD 환자의 증상, 건강 및 웰빙 관리에서 비타민 A의 잠재적 역할에 대한 향후 연구를 안내할 것입니다.
소개
파킨슨병(PD)의 운동 증상을 조절하기 위한 약리학적 치료법이 존재함에도 불구하고 환자들은 일상적인 삶의 질과 웰빙을 개선하기 위해 보다 전체적인 치료가 필요한 경우가 많습니다. 따라서 영양은 점점 더 환자, 의료팀 및 간병인의 초점이 되고 있습니다. 영양은 질병의 일상적인 관리에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 영양이 최적화되면 신경변성 과정을 늦추거나 부적절할 경우 악화시킬 수 있는 잠재적인 질병 수정 요소입니다. 그러므로 건강과 웰빙을 극대화하기 위해서는 파킨슨병 환자에게 적합한 식습관, 식이요법, 영양소가 무엇인지 이해하는 것이 중요합니다. 아직까지는 이상적인 식단이나 중요한 성분에 대한 합의가 이루어지지 않았습니다. 그러나 최근 몇 년 동안 연구자와 임상의는 오메가-3 고도불포화지방산이나 비타민과 같은 후보 영양소에 관심을 집중해 왔습니다. 주로 전임상 문헌에 있는 광범위한 증거는 변경된 비타민 A 신호가 PD의 병태생리학에 기여할 수 있음을 시사합니다. 그러나 기본 메커니즘에 대해서는 명확한 합의가 이루어지지 않았습니다.
비타민 A는 음식을 통해서만 제공되는 친유성 분자입니다. 비타민 A는 핵 수용체와의 결합을 통해 유전자 전사를 조절하는 분자인 레티노산(RA)의 독특한 전구체입니다[ 1 ]. 비타민 A는 유도체를 통해 세포 분화, 항산화력, 염증 및 신경 가소성과 같은 유기체의 많은 중요한 항상성 과정에 관여합니다. 신경퇴행성 질환의 병태생리학에서 비타민 A 유도체의 역할과 치료제로서의 잠재력은 특히 알츠하이머병과 그보다 덜한 PD에 대해 10년 이상 주의 깊게 연구되어 왔습니다[ 2-8 ] . 그러나 문헌은 서로 다른 분야에 있고, 비타민 A 대사의 중요성에 초점을 맞추지 않으며, PD 환자의 웰빙을 극대화한다는 관점으로 간결하게 요약되지 않았습니다.
이 검토의 목적은 PD의 병인 및 병태생리학에서 비타민 A 대사의 역할에 대해 알려진 내용을 개괄적으로 설명하는 것입니다. 우리는 PD의 치료 잠재력을 위해 활용되는(또는 활용될 수 있는) 비타민 A와 그 생리 활성 유도체인 RA의 제어하에 있는 주요 생물학적 시스템과 메커니즘을 조사합니다. 흑색질(SNc)에서 도파민성 뉴런 의 생존 , 산화 스트레스, 면역계, 장신경계 및 호르몬계의 기능. 통합 요약을 제공함으로써 이 검토는 PD 환자의 증상, 건강 및 웰빙 관리에서 비타민 A의 잠재적 역할에 대한 향후 연구를 안내할 것입니다.
PD의 병태발생 및 병태생리학에서 비타민 A의 역할에 대한 임상 및 전임상 증거
비타민 A의 대사와 기능
비타민 A(레티놀)는 유기체에 필수적인 지용성 비타민입니다. 비타민 A는 레티놀 에스테르 형태의 동물(고기, 우유, 계란)에서 추출된 식품이나 장내 효소에 의해 레티놀로 대사되는 카로티노이드 형태의 식물성 공급원에서 발견됩니다[ 9, 10 ]. 비타민 A의 생리활성 대사산물은 레티노이드 화합물 또는 레티노이드 그룹을 형성합니다.그림 1). 주요 활성 대사산물은 본 리뷰에서는 RA라고 불리는 all- trans RA이지만, 다른 이성질체도 9-cis 또는 13-cis-RA와 같은 생물학적 활성을 나타냅니다[ 9 ](그림 1). RA는 스테로이드 수용체 계열의 핵 수용체, 즉 RA 수용체(RAR)를 통해 작용하며, 이는 RAR-α, RAR-β 및 RAR-γ의 3가지 하위 유형으로 존재할 수 있습니다[ 3 ]. 수용체 하위 유형은 주로 신체의 위치, 특히 뇌 영역에 따라 다릅니다[ 11 ]. RAR은 레티노이드-X 수용체(RXR)와 이종이합체 역할을 하여 프로모터 영역에 위치한 RA 반응 요소(RARE) 서열에 DNA를 결합시켜 유전자 발현을 활성화(또는 억제)합니다. RXR은 또한 RXR-α, RXR-β 및 RXR-γ의 3가지 이소형으로 존재하며 갑상선 호르몬 수용체와 같은 다른 많은 핵 수용체[ 12 ] 에 대한 이종이량체 파트너로 기능합니다 . RXR의 신호 전달은 매우 복잡하며 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 주목할 만한 점은 레티노이드를 포함하여 RXR에 대해 여러 리간드가 발견되었지만 RXR을 활성화할 가능성이 가장 높은 내인성 리간드는 9-cis-dihydro RA(9CDHRA)입니다[ 13 ]. 게다가 RXR은 어떤 경우에는 리간드 없이도 기능할 수 있습니다[ 12-14 ].
RA는 핵 수용체(대개 RAR-RXR 이종이량체)를 통해 도파민 신호 전달 및 가소성을 비롯한 다양한 유전자 경로에 속하는 수백 개의 유전자의 전사를 제어합니다[ 3, 15 ]. 일생 동안 RA는 세포 성장, 분화 및 세포 사멸에 관여합니다. 발달 과정에서 RA의 작용은 조직, 특히 중추 신경계의 패턴화에 관여하므로 중요합니다[ 1, 5 ]. 성인이 되어도 RA는 세포의 유지와 항상성에 지속적으로 관여하고[ 16 ] 염증 반응, 호르몬 활동, 생식 및 시력을 조절합니다[ 16 ]. RXR은 갑상선이나 비타민 D 수용체와 같은 일부 호르몬 핵 수용체에 대해 이종이량체(때때로 필수 역할)를 형성하기 때문에 내분비계는 레티노이드 시스템과 밀접하게 관련되어 있습니다[ 17 ].
비타민 A와 RA는 간세포에 저장되었다가 필요에 따라 방출되어 뇌와 같은 표적 기관에 작용합니다. 비타민 A는 레티놀 탈수소효소(RDH) 효소에 의해 레틴알데히드로 변형되고, 레틴알데히드는 레틴알데히드 탈수소효소(RALDH) 효소에 의해 RA에서 추가로 변형됩니다[ 5, 10 ] (그림 2). 친유성 특성으로 인해 레티노이드는 혈액(레티놀 결합 단백질, RBP) 및 세포(세포 레티놀 결합 단백질, CRBP 및 세포 레티노산 결합 단백질, CRABP)의 특정 단백질에 의해 운반되어 작용합니다. , 다른 기관에서 (그림 2). 흥미롭게도 레티놀에서는 세포외 운반체(RBP)와 막횡단 운반체(STRA6이 레티노산 6에 의해 자극됨)가 확인되었지만 RA에서는 확인되지 않았지만 RA는 혈액에 분명히 존재합니다[ 18 ]. 또한, STRA6은 모든 세포에 존재하지 않으며, 이는 수동 확산이나 아직 확인되지 않은 다른 수송체가 역할을 한다는 것을 암시합니다[ 19 ].
뇌에는 레티노이드 대사/이화작용, 수용체 및 수송을 위한 모든 기계가 존재하며, 이러한 단백질은 뇌 구조 및 세포 유형에 따라 특정 분포로 존재합니다[ 5, 10, 11, 20, 21 ] (그림 2). 놀랍게도 해마에서 RA는 수막에 의해 합성되는 것으로 보고된 반면 RA는 해마 뉴런에서 작용합니다[ 20 ]. 도파민성 흑질-선조체 경로에서는 RA 합성과 RA 작용도 고르지 않게 분포되어 있을 가능성이 있습니다. RA 생성을 위한 효소는 SNc 도파민성 뉴런에 집중되어 있는 반면[ 3, 21, 22 ], RA 수용체는 대부분 선조체에서 발현됩니다 뉴런 [ 11 ]. 이는 설명된 RA의 측분비 작용과 일치하며[ 1, 23 ], 최근 데이터에 따르면 RA는 이 경로에서 역행 신호 분자로 작용할 수 있습니다[ 24 ]. 또한, RA 신호전달은 특정 도파민성 흑질선조체 경로의 패턴화에 관여해 왔습니다[ 25 ]. 주목할 만한 최근 연구에 따르면 알파-시누클레인은 레티노이드의 전사 활성을 조절하는 RA 운반체 단백질입니다[ 26 ]. 이 증거는 알파-시누클레인이 지질 결합 단백질임을 보여주는 증가하는 문헌과 일치합니다 [ 27 ]. 그러나 알파-시누클레인 집합체는 루이소체 치매를 앓고 있는 인간에게서 시냅스를 통해 발현되는 것으로 밝혀졌습니다[ 28 ]. 따라서 알파-시누클레인은 흑색선조체 경로에서 RA의 세포외 운반체가 될 수 있지만 아직 완전히 입증되지는 않았습니다.그림 2). 연구 [ 26 ]에서 RA는 SH-SY5Y의 핵에서 알파-시누클레인의 전위를 유발합니다. 여기서 우리는 RA가 부족하면 알파-시누클레인의 핵 전좌가 방해되어 축적과 응집이 유리해질 수 있다고 가정합니다. RA의 치료적 역할과 병원성 역할의 균형이 밝혀질 필요가 있습니다.
다른 표적 기관과 마찬가지로 레티노이드 신호 전달은 평생 동안 뇌 기능에 중요합니다. 발달 과정에서 레티노이드 신호 전달은 신경 발달, 성숙 및 분화를 결정하는 요소입니다[ 1 ]. 특히, RA 신호전달은 선조체 뉴런의 신경발생 및 분화에 관여합니다[ 24, 29-32 ]. 형질전환 쥐를 대상으로 한 연구에서는 RARβ가 선조체 의 D1 + 중간 크기 가시 뉴런 의 분화 [ 29 ]와 선조체 형성[ 32 ]에 필요하다는 것을 입증했습니다. 다른 연구에 따르면 ALDH1A1은 μ 오피오이드 수용체(선조체에서 고도로 발현됨)의 발현에 필요한 반면[ 24 ] RALDH3은 RA의 합성을 통해 선조체 뉴런의 GABA성 표현형을 유도했습니다[ 31 ]. 시험관 내 연구에서도 중간 크기의 가시 뉴런의 마커인 DARPP-32가 RA에 의해 유도되는 것으로 나타났습니다 [ 30 ]. 도파민성 뉴런 분화의 후기 단계는 ALDH1A1 또는 NURR1(RXR과 이량체화되는 도파민성 뉴런에서 발현되는 고아 핵 수용체)과 같은 RA 신호 전달과 관련된 단백질과도 연결 됩니다 . 흥미롭게도, 배아 암종 조직을 대상으로 한 최근 연구에서는 활성화된 RAR 하위 유형에 따라 세포의 분화가 선조체 또는 도파민성 운명을 따를 수 있음을 보여주었습니다[ 37 ].
성인 뇌에서 레티노이드 신호는 시냅스 가소성에 관여합니다 [ 3, 5, 38 ]. 한편, RAR/RXR 신호 전달(형질전환 RXR -/- 및/또는 RAR -/- 마우스)의 비타민 A 결핍 또는 기능 장애는 해마의 장기 가소성을 변경합니다[ 20, 39-42 ]. 반면에 RA는 항상성 시냅스 가소성을 허용하는 필수 메커니즘인 시냅스 확장을 제어합니다[ 38 ]. 신경망에 흥분성 활동이 없으면 이러한 낮은 활동을 보상하기 위해 시냅스의 강도가 증가하는데, 이를 시냅스 확장이라고 합니다. RA는 연구된 시스템에 따라 AMPA 수용체의 외부화 또는 GABA A 수용체의 내부화와 같은 다양한 과정을 통해 시냅스 확장의 주요 행위자입니다[ 43-49 ]. 주목할 만한 점은 이러한 메커니즘이 국소 수지상 단백질 합성을 자극하여 RA와 그 수용체의 비게놈 작용과 관련될 수 있다는 점입니다[ 38, 45, 50 ]. 이러한 메커니즘은 세포 배양이나 해마에서 설명되었지만 기저핵에서는 거의 설명되지 않았습니다. 최근 한 연구에 따르면 RA는 배양된 측좌핵 뉴런에서 AMPA 수용체의 수준을 조절하는 것으로 나타났습니다[ 51 ].
노화가 진행됨에 따라 레티노이드 신호 전달은 뇌 기능에 여전히 필요하지만, 노화 과정과 노화로 인해 결국 비타민 A의 기능과 효능이 감소됩니다. 실제로 데이터에 따르면 나이가 들수록 간은 비타민 A와 RA를 방출하는 능력이 감소하여 표적 기관, 특히 뇌의 생체 이용률이 감소할 수 있습니다[ 18, 52, 53 ]. 이는 해마의 피라미드 뉴런에 대한 신경 발생 및 수지상 나무 가지 형성 감소로 이어집니다 [ 18, 54 ]. 따라서, 나이가 들수록 비타민 A의 생체 이용률이 감소하면 나이와 관련된 인지 저하와 알츠하이머병 및 PD의 기초가 되는 신경퇴행성 과정의 발달에 기여할 수 있습니다. 흥미롭게도 식이 비타민 A 섭취를 늘리면 비타민 A 생체 이용률 감소를 예방할 수 있습니다 [ 18, 53, 54 ]. 실제로 영양 연구에 따르면 식이 비타민 A는 간에 저장되고 비타민 A의 일부는 문맥 시스템을 통해 뇌로 직접 운반됩니다[ 55-57 ]. 최근 연구에 따르면 비타민 A 흡수를 위한 이 '2차 경로'는 특히 뇌에만 국한되는 것으로 나타났습니다[ 57 ]. 더욱이, 비타민 A 보충은 이 경로를 통해 비타민 A 흡수량을 증가시켜 뇌 공급을 촉진하고 간 저장을 '탈출'하거나 우회합니다[ 57 ]. 따라서 비타민 A 보충은 비타민 A의 생체 이용률을 향상시켜 뇌에서 레티노이드 신호 전달을 향상시키는 치료 수단이 될 수 있습니다.
비타민 A 및 PD: 임상 연구
비타민 A 또는 레티노이드/카로티노이드와 PD 사이의 연관성을 조사한 역학 및 임상 연구에서는 명확한 효과가 나타나지 않았습니다.1 번 테이블). 원래 연구, 메타 분석 및 리뷰에서는 주로 질병과 식이 섭취 사이의 연관성이 없음을 발견했습니다[ 58-66 ]. 보다 최근의 연구에서는 β-카로틴의 낮은 식이 섭취량 또는 낮은 혈중 α-카로틴, β-카로틴 및 리코펜 수준과 PD 진행 사이의 연관성을 발견했습니다[ 67, 68 ]. 이러한 연구는 영양 섭취 또는 레티놀 혈중 농도를 기반으로 하기 때문에 환자의 비타민 A 상태, 즉 뇌와 같은 표적 기관에 대한 비타민 A 및 RA의 생체 이용률에 대한 정보를 제공하지 않습니다. 혈액 내 레티놀 수치는 영양 섭취와 상관관계가 있지만 항상성 과정에 의해 엄격하게 제어되어 약 2μg/ml [ 52 ]의 일정한 값을 유지합니다. 따라서 혈중 레티놀 수치는 비타민 A 및 RA 기능의 신뢰할 수 있는 지표가 아닙니다. 보다 관련성이 높은 측정 방법은 RA 수용체(RAR/RXR)의 유전자 발현 또는 뇌척수액의 레티놀 수준입니다[ 69 ]. 혈액이나 뇌척수액에서 RA 농도를 측정하는 것도 더 유익하지만 생화학적 불안정성으로 인해 매우 어렵습니다[ 70 ].
주목할 만한 점은 RA의 합성 효소인 ALDH1A1이 PD의 바이오마커로 기술된 이유인데, PD 환자의 혈액과 뇌에서 발현 감소가 발견되었기 때문입니다[ 71-73 ](아래 참조).
비타민 A 및 PD: 전임상 연구
인간의 경우 식이 비타민 A와 PD 사이의 연관성이 부족함에도 불구하고, 질병의 병태생리학과 비타민 A 및 레티노이드의 대사에 관여하는 단백질 사이에 중요한 연관성이 확립되었습니다. PD 발병에서 비타민 A의 역할에 대한 전임상 증거는 비타민 A 및 그 경로의 다양한 조작(식이 보충제, 식이 결핍, 레티노이드 수용체 녹아웃 마우스, 생체 내 또는 시험관 내 비타민 A 유도체 치료)에 의해 확립되었습니다 .
첫째, 흑질-선조체 경로의 발달과 운명이 레티노이드 수용체 계열의 핵 수용체, 즉 RAR, RXR 및 Nurr1의 제어하에 있다는 발견에서 증거가 나왔습니다 [ 8, 34, 36, 74, 75 ]. 주목할 점은 선조체는 RARβ 및 RXRγ를 가장 많이 발현하는 뇌 구조이며[ 11 ] 선조체에서 D1 및 D2 수용체의 발현은 레티노이드 수용체의 제어를 받습니다[ 74, 76 ]. 더욱이 Nurr1은 RXR과 이합체화되고 PD와 연결되는 도파민성 뉴런에서 발현되는 고아 핵 수용체입니다[ 75 ]. RAR/RXR 또는 Nurr1이 결여된 돌연변이 쥐에서 도파민성 뉴런 발달이 변경되었으며 성인 연령의 운동 장애와 관련이 있었습니다[ 8, 36, 76 ]. 이러한 초기 관찰은 레티노이드 수용체가 흑질-선조체 경로의 발달에 관여하여 운동 기능에 영향을 미치며 PD의 발병에 레티노이드가 관여할 수 있다고 가정해 왔습니다.표 2).
나중에 이러한 수용체의 리간드, 즉 RA 또는 합성 유도체를 사용하여 중요한 결과를 얻었습니다.표 3). RA가 탑재된 나노입자를 주입하면 PD 마우스 모델에서 SNc의 도파민 뉴런 변성이 강력하게 감소됩니다[ 77 ]. 마찬가지로, 9-cis RA를 사용한 전처리는 PD 쥐 모델에서 중뇌 도파민 뉴런 손실을 감소시키고[ 78 ] 메스암페타민에 의해 유발된 신경 독성을 감소시킵니다[ 79 ]. 또한, 중뇌 도파민 뉴런의 보호는 레티노이드 관련 수용체(Nurr1-RXR 이종이량체)의 외인성 리간드 활성화에 의해 제공됩니다[ 80, 81 ]. 특히, PD의 마우스 모델에서 Nurr1:RXRα 이종이합체 활성화제의 만성 생체 내 주사 는 운동 장애를 감소시키고, SNc의 TH + 뉴런과 선조체의 TH + 말단을 증가시킵니다[ 80 ]. 비타민 A는 또한 시험관 내에서 α-시누클레인의 집합체를 불안정하게 만드는 것으로 나타났습니다 [ 82 ]. 그러나 반대 결과도 보고되었습니다[ 83 ].
레티노이드 유도체의 사용 외에도 일부 연구에서는 PD의 병인 및 병태생리학에서 식이 비타민 A의 역할을 직접 조사했습니다.표 2와 3). 비타민 A가 결핍된 쥐는 PD 쥐 모델이나 레티노이드 수용체가 결여된 쥐에서 관찰된 것과 유사한 운동 장애를 나타 냅니다 . 또 다른 연구에서는 비타민 A 결핍이 도파민 전달을 손상시킨다고 보고했습니다[ 85 ]. 또한, 식이 비타민 A 보충의 영향을 조사한 유일한 연구에서는 SNC의 6-OHDA 병변이 발생하기 전 4주 동안 비타민 A를 투여하면 6-OHDA 쥐의 운동 장애가 개선되는 것으로 나타났습니다[ 86 ]. 행동 개선은 적었지만 신경 생존에 미치는 영향은 명확하지 않았습니다. 따라서 동물 모델에서 비타민 A 보충에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.
이러한 전임상 연구를 통해 비타민 A 유도체와 그 수용체가 SNc 도파민성 뉴런의 항상성에 관여한다는 것이 분명해졌습니다. 그러나 PD 발병에 비타민 A 대사가 직접적으로 관여하는지는 확립되지 않았습니다.
뇌의 도파민 뉴런을 보호하기 위한 비타민 A 및 유도체
비타민A의 항산화력
산화 스트레스는 '산화제를 선호하는 산화제와 항산화제 사이의 불균형으로 인해 산화환원 신호 전달 및 제어 및/또는 분자 손상이 중단되는 것'으로 정의되며[ 87, 88 ] PD의 신경 변성의 요인입니다[ 89 ]. 이러한 맥락에서, 산화 스트레스는 주로 도파민 뉴런에서 미토콘드리아의 복합체 I 및 II에 의해 과잉 생산되는 자유 라디칼, 활성 산소종(ROS)의 형성을 의미합니다[ 90 ]. 이러한 자유 라디칼은 반응성과 생화학적 요소를 손상시키는 능력으로 인해 세포에 독성이 있습니다. 생리학적 조건에서 산화제와 항산화제 사이의 균형은 효소적 항산화제와 비효소적 산화제에 의해 유지되며 레티노이드는 항산화 시스템의 일부입니다[ 88 ]. 파킨슨증에서는 도파민성 뉴런에 과도한 자유 라디칼이 축적되어 미토콘드리아 복합체 I의 기능 장애가 발생합니다[ 90, 91 ]. 이 기능 장애의 원인은 알려져 있지 않으며 여러 가지일 가능성이 높습니다. 그러나 중뇌 도파민성 뉴런의 일부 특징은 산화 스트레스를 선호하는 것으로 생각됩니다. (i) 고도로 분지된 무수성 축색돌기는 높은 생체 에너지 수요를 갖고[ 92 ], (ii) 이러한 뉴런의 심장 박동기 활동(2-10Hz)은 상대적으로 높은 상수를 생성합니다 세포 내 칼슘 수준이 높아져 칼슘 완충에 대한 지속적인 생체 에너지 부담을 유발하고 [ 93, 93 ], (iii) 도파민 대사는 미토콘드리아 복합체 I의 기능을 방해하는 ROS 대사 산물을 생성합니다 [ 90, 93 ]. 주목할 만한 점은 도파민-3,4-디하이드록시페닐아세트알데히드(DOPAL)는 α-시누클레인 응집을 악화시키는 반응성이 높은 도파민 대사산물입니다[ 94 ]. 이러한 특징은 완전하지 않으며 금속과 같은 도파민성 뉴런의 다른 산화촉진 인자가 존재합니다(검토를 위해 [ 89 ] 참조). 함께, PD에서 퇴화되는 중뇌 도파민성 뉴런의 취약성을 설명하기 위해 자유 라디칼 생산의 여러 소스가 제안되었습니다.
레티노이드와 카로티노이드는 과산화를 억제하고 자유 라디칼을 제거하며 산화제와 항산화제 사이의 균형을 유지하는 능력으로 인해 항산화제입니다 [ 91, 95-98 ]. 그러나 연구에 따르면 고용량의 비타민 A 보충제는 반대로 산화제를 선호하는 산화제와 산화 촉진제 사이의 불균형을 유발할 수 있습니다 [ 99-101 ]. 비타민 A 및 관련 레티노이드의 항산화 역할에 관한 대부분의 데이터는 심장이나 간에서 수집되었지만, 도파민 뉴런의 신경퇴행에서 비타민 A의 항산화(또는 산화촉진) 역할을 조사한 데이터는 거의 없습니다. 실제로 PD 진행에서 항산화제의 역할은 비타민 E나 비타민 C와 같은 다른 비타민에 대해 조사되었지만 [ 91 ] 비타민 A나 다른 레티노이드에 대해서는 직접적으로 조사되지 않았습니다. 따라서 PD의 산화 스트레스에 대한 식이 비타민 A의 역할은 아직 명확하게 연구되지 않은 상태입니다.
비타민 A의 신경염증 작용
신경염증은 신경퇴행성 질환의 일반적인 특징입니다. 이러한 질병의 병태생리학에서 신경염증의 역할이 확립되었음에도 불구하고[ 102 ], 병태 발생 에 신경염증이 관여하는지 는 아직 입증되지 않았습니다. 그러나 신경염증을 줄이는 것은 일반적으로 질병 진행을 줄이는 방법이며 이러한 이해의 격차를 해소하기 위해 여러 약리학적 제제가 테스트되었습니다.
이러한 맥락에서 PD에서 비타민 A의 잠재적인 항염증제 역할을 조사하는 것이 논리적입니다. 실제로 비타민 A는 면역 기관과 세포의 발달, 성숙 및 분화에 관여합니다[ 103 ]. 더욱이, 비타민 A는 말초뿐만 아니라 뇌에서도 전염증 인자를 감소시키고 항염증 인자를 강화시키는 경향이 있습니다 [ 104, 105 ]. 신경염증과 관련하여, 시험관 내 연구에서는 성상교세포 또는 소교세포에 RA를 적용하면 박테리아 내독소인 지질다당류(LPS)에 의해 유발된 염증 반응이 감소한다는 사실이 입증되었습니다[ 106, 107 ]. PD와 관련된 한 연구에서는 시험관 내 및 생체 내 에서 RAR의 약리학적 자극이 면역 공격에 의해 유발된 중뇌 도파민성 뉴런의 신경퇴화를 감소시킨다는 사실이 명확하게 입증되었습니다. 보다 최근의 연구에서는 GFAP 염색의 증가와 함께 전 염증성 인자(TNF-α, IL-1β, Iba-1)를 감소시킴으로써 PD 쥐 모델에서 식이 비타민 A의 보호 효과를 관찰했습니다. 성상 세포 반응성 [ 86 ].
신경염증을 완화시키는 레티노이드의 역할은 PD의 신경변성을 방해하는 중요한 메커니즘으로 보입니다. 그러나 전임상 연구 수가 제한되어 있기 때문에 기본 메커니즘을 더 잘 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다.
PD에서 신경염증의 고전적 계획은 활성화된 소교세포와 성상교세포에 의해 전염증 인자가 생성된다는 것을 나타냅니다. 또한, 말초 대식세포에 의해 방출된 전염증 인자는 혈액뇌관문이 누출되기 때문에 뇌 조직에 침투할 수 있습니다[ 108 ]. 이러한 전염증성 요인은 도파민성 뉴런의 산화 스트레스에 기여하여 신경 염증 과정을 더욱 활성화시킬 가능성이 있습니다 [ 60, 102, 108, 109 ].
신경 염증 및 산화 스트레스와 관련하여, 일주기 리듬 및 수면 조절에서 비타민 A 대사의 역할을 탐구하는 연구는 주목할 가치가 있습니다. PD에서 관찰되는 주요 전구증상은 수면 장애이며[ 110 ] PD의 쥐 모델에서도 관찰됩니다[ 111 ]. 이러한 수면 장애는 주로 REM 수면 부족이지만 다른 형태의 수면 부족을 나타낼 수도 있습니다. RAR KO 마우스[ 112 ], 비타민 A 결핍[ 85 ] 또는 약리학적 억제제[ 113 ] 가 있는 마우스에서 입증된 것처럼 레티노이드 신호는 수면파 리듬에 관여합니다 . 중요한 점은 이러한 연구에서 감소된 비타민 A 기능이 선조체-흑질 도파민 전달의 변화와 관련된 수면파 리듬의 변화를 유도한다는 점을 강조한다는 것입니다[ 85, 113 ].
또한 PD에서는 일주기 리듬도 변경되어 신경염증과 산화 스트레스 사이의 악순환에 기여할 수 있습니다(시작할 수도 있음 ) . 여러 증거에 따르면 비타민 A는 RA 및 RAR/RXR 수용체를 통해 일주기 진동자의 유전자를 제어합니다[ 115 ].
비타민 A와 신경발생
생리학적 조건 하에서 신경 발생은 신경줄기세포가 발달하는 두 영역인 해마치상회의 과립하 영역과 측심실의 뇌실하 영역(SVZ)과 같은 성인 포유류 뇌의 제한된 영역에서 발생합니다[ 116 ]. 신경성 틈새는 뇌 복구 전략에 사용될 수 있는 새로운 뉴런의 내인성 소스입니다[ 117 ]. RA가 성인 해마 신경발생에 필요하다는 것이 입증되었습니다[ 3, 118 ]. 실제로, 영양학적 비타민 A 결핍은 설치류에서 RA 치료 또는 비타민 A 보충으로 교정되는 공간 기억 결핍 및 성체 해마 신경 발생 변화를 유발했습니다[ 119, 120 ].
PD의 설치류 모델에서 SVZ와 선조체의 근접성(따라서 도파민성 구심성)으로 인해 이 영역의 줄기 세포는 병변 후에 모집될 수 있습니다. 일부 연구에서는 신경 영양 인자의 잠재적인 치료 이점을 확립하고 이를 신경 퇴행 유도 후 신경 발생을 자극하는 데 적합한 후보로 제안했습니다[ 121 ]. 이러한 신경 영양 인자 중에서 CDNF(대뇌 도파민 신경 영양 인자)는 도파민 뉴런에 대한 선택적 효과로 인해 PD에 대한 가장 유망한 치료법입니다. 따라서 CDNF의 SVZ 내 투여는 파킨슨병 쥐의 운동 기능 장애 개선과 함께 6-히드록시도파민(6-OHDA) 병변 선조체를 향한 신경 줄기 세포의 증식 및 이동을 향상시키는 것으로 나타났습니다[122 ] .
이러한 맥락에서, 비타민 A와 RA는 PD 병변 후 SVZ 유래 뉴런의 생성과 장기 생존을 향상시키는 유망한 분자이기도 합니다. 실제로 RA는 SVZ 신경모세포에 대한 강력한 미토겐이며 후각구로의 이동에 필요합니다[ 123 ]. 최근에는 SVZ의 내인성 줄기 세포 집단을 조작하여 신경 발생을 유도하고 성인 뇌의 뇌 재생 능력에 영향을 줄 수 있는 기회를 만들었습니다. 여기서, 새로운 접근법은 생체 내 및 시험관 내 에서 모두 SVZ 줄기 세포에 의해 내재화된 후 독점적으로 신경 발생을 유도하는 RA 로딩 나노입자의 능력을 입증했습니다 . 마찬가지로, 환경 강화와 결합된 RA 치료는 뇌졸중 후 SVZ 유래 선조체 뉴런의 생성 및 장기 생존을 향상시켰습니다[ 127 ].
이러한 데이터는 레티노이드 신호 전달을 자극하여 PD 뇌에서 도파민 구심성 역행성 변성을 나타내는 선조체 영역을 향해 내인성 SVZ 신경 줄기 세포를 모집하는 것이 흑질선조체 도파민성 뉴런의 신경변성을 늦추고 기능적 회복을 허용하는 방법이 될 수 있음을 나타냅니다. 레티노이드는 또한 현재 세포 복구를 촉진하기 위해 개발된 세포 이식편의 내구성을 향상시키는 분자 인자로 사용될 수 있습니다[ 4, 128 ]. 후자의 경우, 레티노이드 신호전달이 치료 전략으로 고려될 수 있습니다.
ALDH1A1의 중추적인 역할
신경염증과 산화 스트레스를 조절하는 비타민 A의 잠재적인 역할 외에도, 비타민 A의 작용은 레틴알데히드 탈수소효소 1(ALDH1A1) 효소를 조절함으로써 도파민성 뉴런에 특이적일 수도 있습니다.
위에서 언급한 바와 같이, 성인 뇌의 RA는 티로신 수산화효소인 D2 유사 수용체와 RA 합성 효소인 ALDH1A1의 발현을 조절하여 도파민 뉴런의 항상성과 도파민 전달을 조절합니다[ 3 ]. ALDH1A1은 레티 날로부터 RA를 합성하는 것이 주요 기능인 알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리 효소의 일부인 레틴알데히드 탈수소효소입니다 .무화과. 1과 2). 이들 효소는 아세트 알데히드 해독과 같은 다양한 기능을 가진 거대한 계열을 형성합니다 . 이는 RALDH의 3가지 아이소타입인 RALDH1(ALDH1A1), RALDH2 및 RALDH3으로 존재합니다. ALDH1A1은 Aldh1a1 유전자에 의해 코딩되지만 문헌에서는 이 효소에 Ald1a1, RALDH1, ALDH1, Ahd2 등 여러 이름이 있습니다. 도파민성 뉴런을 제외하면 RALDH2는 뇌에서 발현되는 주요 동종형입니다[ 130 ]. 도파민성 뉴런은 성인 뇌에서 ALDH1A1 동종형을 발현하는 유일한 뉴런이기 때문에 뇌에서 독특합니다[ 21 ]. 구체적으로, SNc 및 복부 피개 영역에 있는 중뇌 도파민성 뉴런의 하위 집합만이 이 효소를 발현하므로[ 131 ] ALDH1A1이 이 하위 집단에 대한 마커가 됩니다. 이 도파민성 하위 집단은 선조체 뉴런과 상호 연결되어 있으며 이러한 뉴런이 결여된 쥐는 운동 장애를 나타냅니다[ 132 ]. ALDH1A1 효소가 결여된 쥐는 또한 운동 장애 및 도파민 방출의 변화를 나타냅니다[ 132-134 ]. 이는 임상 연구에서 보고된 관련 운동 결손 및 감소된 수준의 ALDH1A1과 일치합니다[ 71-73 ](1 번 테이블). 놀랍게도, ALDH1A1 -/- 마우스는 또한 선조체 구획에서 뮤 오피오이드 수용체 MOR1 발현이 부족한 것으로 나타났습니다[ 24, 25 ].
ALDH1A1 -/- 마우스 가 가져온 이러한 전임상 데이터 외에도 , ALDH1A1 표지 뉴런은 PD의 퇴행에 가장 취약한 도파민 하위 집단에 해당하는 것으로 보입니다[ 135, 136 ]. 구체적으로, PD의 인간 및 설치류 모델에서 얻은 데이터는 초기에 퇴행하는 뉴런이 ALDH1A1을 코딩하는 유전자 Aldh1a1 을 발현하는 뉴런임을 나타냅니다 [ 73, 131, 137 ].
이는 왜 ALDH1A1 발현 뉴런이 PD에서 더 취약한지에 대한 의문을 제기합니다. ALDH1A1은 신경 보호 또는 신경 퇴행의 지표입니까? ALDH1A1은 신경보호적입니다. 왜냐하면 이러한 도파민성 뉴런이 퇴화되기 전에 ALDH1A1 발현을 중단하기 때문입니다[ 71, 73, 137 ]. 중요한 것은 ALDH1A1 + 뉴런 의 감소가 PD 환자의 SNc에서도 관찰되었기 때문에 이러한 관찰은 동물 연구에만 근거한 것이 아니라는 점입니다[ 137 ]. 따라서 예상되는 시나리오는 ALDH1A1 + 뉴런이 ALDH1A1 발현을 중단하고(알려지지 않은 이유로 나중에 논의됨) 퇴행을 유발한다는 것입니다. 이를 뒷받침하는 축적된 데이터는 ALDH1A1이 RA 합성을 넘어 필수적인 해독 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 실제로 ALDH1A1은 산화 스트레스와 α-시누클레인 단백질의 응집 을 유도하는 고도로 산화적인 도파민 대사산물인 DOPAL을 분해하는 능력을 가지고 있습니다 . 따라서 DOPAL은 PD에서 도파민 뉴런 손실의 주요 원인이 될 수 있는 반면, ALDH1A1은 DOPAL을 분해하여 도파민 뉴런을 보존합니다 [ 73, 94, 137, 138 ]. 이 잠재적 메커니즘은 '카테콜알데히드 가설'과 일치합니다 [ 139–141 ].
카테콜알데히드 가설을 뒷받침하는 것으로, 인간에서 ALDH1A의 의도하지 않은 과잉 억제로 인해 디설피람(알코올 중독 치료를 위해 Antabuse®로 사용됨) 중독 후 파킨슨증 증상이 나타나는 환자가 나타났습니다[ 142, 143 ]. 더욱이, 베노밀이나 로테논과 같은 일부 살충제의 독성은 알데히드 탈수소효소의 억제로 인해 발생합니다[ 138, 144-146 ]. 그러나 이 기사에서 연구된 ALDH는 대부분 미토콘드리아이며 ALDH1A1은 조사되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, 살충제 노출은 PD의 원인으로 알려져 있으며, 이러한 연구는 도파민성 뉴런의 생존에서 ALDH 효소의 중요한 역할을 강조합니다.
ALDH1A1의 이러한 약리학적/외인성 억제 외에도, 우리는 파킨슨병 환자에서 도파민성 뉴런이 ALDH1A1 발현을 중단하는 이유와 방법을 알지 못합니다. 그럼에도 불구하고 ALDH1A1 발현은 레티노이드 신호전달에 의해 제어됩니다. ALDH1A1 발현이 PD의 중요한 전구물질 바이오마커일 수 있다는 사실을 알고 [ 73, 137 ], 우리는 비타민 A 대사가 PD 발병에 관여한다는 새로운 가설을 제안합니다. 실제로 ALDH1A1 발현은 RA 수준에 의해 조절됩니다. 보다 정확하게는 RA는 ALDH1A1의 발현을 조절하는 전사 인자인 PITX3의 발현을 자극합니다[ 77, 147, 148 ]. PITX3이 결핍된 마우스는 SNc에서 강한 도파민 손실을 나타내며[ 149-151 ] 신경 독성 병변이 있는 동물과 유사한 운동 증상을 나타내며[ 152, 153 ] RA 투여로 회복될 수 있습니다[ 147 ].
비타민 A 대사가 PD 발병에 관여한다는 우리의 가설을 뒷받침하기 위해, 우리는 최근 쥐의 노화가 뇌에서 RA의 생체 이용률 감소를 동반한다는 것을 보여주었습니다[ 18 ]. 노화는 PD의 가장 큰 위험 요소이기 때문에 뇌의 레티노이드 신호 전달 붕괴는 SNc의 ALDH1A1 + 도파민 뉴런의 퇴화로 이어지는 악순환의 기여 요인이 될 수 있습니다. 이 제안된 메커니즘은그림 3. 여러 가지 서로 다른 증거가 우리의 가설을 뒷받침합니다. 그러나 비타민 A 상태, RA 생체 이용률 및 PD의 도파민성 뉴런 손실 사이의 실제 연관성은 아직 입증되지 않았습니다. 이 제안된 메커니즘은 또한 ALDH1A1을 발현하지 않는 도파민성 뉴런의 하위 집단에 대한 추가 질문을 제기합니다. ALDH1A1이 없는 도파민 뉴런은 DOPAL을 생성합니까? 그렇다면, 이 뉴런에서 DOPAL 분해를 담당하는 효소는 무엇입니까? 어떤 효소 아이소타입이 발현되나요? 더욱이, 데이터는 ALDH1A1이 SNc로부터 뉴런의 GABA성 특성을 결정한다는 것을 나타냅니다[ 31, 154 ]. 이는 RA가 도파민성 경로의 발달에 관여한다는 것을 나타내는 데이터와 대조적입니다(반드시 모순되는 것은 아님)[ 8, 34, 36, 74, 75 ].
결론적으로, 데이터는 ALDH1A1이 도파민성 뉴런의 신경변성에서 비타민 A의 역할을 이해하는 데 중추적인 효소라는 이론을 뒷받침하지만, 이러한 데이터를 확인하고 강화하기 위해서는 추가 조사가 필요합니다.
PD 내 비타민 A의 주변 작용
장신경계(ENS)
ENS는 위장관의 자율 신경계이며 미주 신경을 통해 자율 및 중추 신경계에 연결됩니다. ENS 뉴런은 그 다양성이 놀랍고 고도로 조직되어 있습니다 [ 155 ]. 특히 ENS에는 도파민성 뉴런이 풍부합니다.
변비 또는 느린 위 배출과 같은 위장 기능 장애는 PD에서 자주 관찰되는 증상으로, 운동 증상이 나타나기 몇 년 전에 나타날 수 있습니다[ 156, 157 ]. 이러한 전구증상은 ENS 기능의 변화와 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 파킨슨병 환자의 ENS와 미주신경의 등쪽 운동핵에서 루이소체와 알파-시누클레인 응집체가 발견되었기 때문에 이 질병은 장 알파-시누클레오병증에서 유래하여 미주신경의 등쪽 운동핵을 통해 중뇌 도파민 뉴런에 도달할 수 있습니다. 158 ]. 이러한 메커니즘에는 CNS 도파민 뉴런에 대해 앞서 설명한 것과 동일한 이유로 도파민을 생성하는 도파민 뉴런 및/또는 상피 세포가 포함될 수 있습니다. 2003년에 이 가설을 제안한 이후 수많은 전임상 및 임상 연구가 수행되었다[ 159-164 ]. 설치류에서는 위장관에서 중뇌로의 알파-시누클레인 수송 및 관련 운동 장애가 최근에 입증되었습니다[ 157, 164, 165 ]. 인간의 경우 일부 증거는 GI 기능 장애, ENS의 시누클레오병증 및 PD 증상의 중증도 사이의 연관성을 강조합니다[ 157, 164 ]. 그러나 이 증거는 다른 연구에서도 반박되었습니다 [ 166–169 ]. 따라서 PD의 병태생리학에서 ENS 시누클레오병증의 정확한 역할은 여전히 논쟁 중입니다.
이러한 맥락에서 우리는 비타민 A가 중뇌 도파민성 뉴런에 대해 제안된 유사한 메커니즘을 통해 ENS 뉴런을 보호할 수 있는지 궁금합니다. RA는 ENS 뉴런의 발달과 분화에 중요한 역할을 합니다[ 170 ]. 중추 도파민성 뉴런의 경우, ENS 뉴런의 발달과 관련된 요인이 성인 연령에서의 생존에도 중요하다는 것을 추론할 수 있습니다. 또한, 쥐의 비타민 A 결핍은 ENS의 콜린성 및 질소성 뉴런의 수를 감소시키며, 이는 결장 운동성 변화와 관련이 있습니다[ 171 ]. 흥미롭게도 RALDH KO 생쥐에서도 결장 수축력 감소가 발견되었습니다 [ 172 ]. 그러나 비타민 A 결핍이 ENS 도파민성 뉴런에 미치는 영향은 조사되지 않은 것으로 보입니다. 이러한 데이터로부터 우리는 비타민 A 대사가 ENS 도파민성 뉴런의 생존에 중요하고 퇴화를 방지할 수 있다고 가정할 수 있지만 더 많은 연구가 필요합니다 .
장내 미생물군집
장내 미생물군 구성은 최근 PD 연구자들에게 초점이 되었습니다[ 173-176 ]. 2016년 주요 연구에서는 파킨슨병 환자의 인간 장내 미생물이 PD 마우스 모델에서 운동 증상을 악화시키는 것으로 나타났습니다[ 177 ]. 더욱이, 2년간의 후속 연구에서는 연구 초기에 Bifidobacterium (Actinobacterium phylum) 및 B. fragilis (Bacteriodetes phylum)와 같은 특정 박테리아의 수가 적었지만 2년 후 질병의 훨씬 더 심각한 증상과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. [ 178 ]. 그러나 장내 미생물의 결핍과 PD 진행 사이의 연관성을 설명하는 전임상 및 임상 데이터가 여전히 부족합니다[ 179, 180 ].
비타민 A 결핍은 장내 미생물군을 변화시킬 수 있습니다. 생쥐에서 비타민 A 결핍은 Bacteroidetes 문( B. fragilis 가 속한)의 박테리아를 감소시켜 동물 전체의 에너지 항상성을 변화시키고 포도당 및 인슐린 불내성을 초래했습니다 [ 181, 182 ]. 비타민 A가 결핍된 어미에게서 태어난 어린 쥐는 특히 Bacteriodetes 문의 구성원이 감소하면서 대장 점막 미생물의 불균형을 나타냈습니다[ 183 ]. 또 다른 연구 에서는 RA나 베타카로틴과 같은 다른 레티노이드가 아닌 레티놀이 B. vulgatus 의 성장을 억제 한다는 사실이 밝혀졌습니다 . 결과적으로 생쥐의 비타민 A 결핍은 B의 성장을 증가시킵니다 . vulgatus , 그러나 이러한 불균형의 결과는 평가되지 않았습니다. 반대로, Bifidobacterium 성장 에는 RA 가 필요합니다 .
따라서 두 가지 관찰이 수렴될 수 있습니다. 비타민 A는 장내 미생물총 구성을 조절할 가능성이 높으며 PD는 특정 미생물총 변형과 관련이 있습니다. 그러나 PD 및 비타민 A와 관련된 미생물군에 대한 연구가 부족하여 비타민 A 기능 장애와 PD의 미생물군 변화를 연결하는 메커니즘에 대한 가설을 도출하기에는 너무 중요합니다.
RXR 이량체화를 통한 비타민 A와 다른 호르몬 간의 연결
마지막으로, 비타민 A는 호르몬 시스템을 통해 간접적으로 PD 병태생리학의 발달에 영향을 미칠 수 있습니다. 실제로 RXR은 갑상선 수용체(TR), Nurr1, Nur77 또는 비타민 D 수용체(VDR)와 같은 여러 핵 수용체에 대한 이량체 파트너(때로는 필수)이기 때문에 특별한 역할을 합니다. 따라서 RXR과의 결합을 통한 레티노이드(특히 9CDHRA)는 여러 호르몬 경로 사이의 교차점에 있으며 비타민 A는 호르몬으로 간주 됩니다 . 또한 RXR의 발현 자체는 레티노이드에 의해 제어되므로 비타민 A 상태는 RXR의 기능을 조절할 수 있습니다 [ 187, 188 ]. PD의 맥락에서 비타민 A의 생체 이용률은 증상 진행, 건강 및 웰빙에 영향을 미치는 호르몬 시스템에 영향을 미칠 수 있지만 이러한 상호 작용은 쉽게 간과될 수 있습니다.
갑상선 호르몬의 경우
갑상선 수용체(TR)는 RXR과의 이종이량체화가 필수적인 핵 호르몬 수용체입니다. 보다 정확하게는 RXR은 두 수용체의 리간드에 따라 결과가 달라지면서 TR의 작용을 조절합니다[ 17 ]. 비타민 A 결핍은 갑상선 기능의 변화와 관련이 있는 반면, 갑상선 기능 저하증은 인간의 RAR 감소와 관련이 있습니다 [ 189 ]. RA는 갑상선 세포 기능과 관련된 단백질의 발현을 조절하고 이들의 분화를 자극할 수 있습니다 . 따라서 비타민 A와 갑상선 대사는 근본적인 메커니즘이 완전히 이해되지 않았음에도 불구하고 복잡하게 연결되어 있습니다. 노화가 진행됨에 따라 RAR과 TR의 수준은 쥐와 인간에서 나타난 것처럼 감소합니다 [ 53, 190-193 ]. 그러나 늙은 쥐에서 TR mRNA 수준을 회복시키는 RA의 능력에 대한 연구는 다양합니다 [ 53, 190-192 ]. 더욱이, 갑상선 호르몬은 신진대사를 자극하고 미토콘드리아 에 의한 ROS 생성을 증가시킬 수 있습니다 . 따라서 갑상선 기능 장애는 산화 스트레스를 통한 특발성 PD 병태생리에 관여할 수 있습니다. 전임상 연구에서 6-OHDA 병변이 있는 쥐에서 T3 수준의 증가가 발견되었는데, 이는 중추 도파민성 탈신경이 시상하부-뇌하수체 축의 기능 장애를 통해 말초의 갑상선 수준에 작용할 수 있음을 암시합니다[ 195 ]. 환자의 경우 갑상선 호르몬 기능은 지금까지 제대로 기록되지 않았으며 결과도 완화되었습니다. 한 연구에 따르면 PD 환자에서 무증상 갑상선 기능 저하증이 더 빈번하게 발생하는 것으로 나타났습니다[ 196 ]. 또 다른 연구에서는 운동 증상의 심각도와 자유 순환 갑상선 호르몬(fT3) 수준 사이의 연관성을 나타냈습니다. [ 197 ]. 그러나 세 번째 연구에서는 갑상선 기능 저하증이 파킨슨병 환자와 대조군 사이에 크게 다르지 않았습니다[ 198 ]. 따라서 연구가 부족하여 PD의 병태생리학에서 비타민 A와 갑상선 기능 사이의 상호 작용이 확립되지 않았습니다. 특히 진단 당시 나이가 60세 이상인 특발성 환자, 즉 노화 과정으로 인해 갑상선 기능이 손상될 수 있는 연령인 환자의 경우 추가 조사가 수행되어야 합니다.
비타민D의 경우
비타민 D는 면역 기능과 골밀도 유지(혈청 칼슘 수치 조절을 통해) 역할로 유명합니다. TR의 경우 비타민 D 핵 수용체(VDR)의 발현은 RA에 의해 제어되며 RXR은 VDR의 필수 이종이량체입니다[ 199 ]. 비타민 D 수준과 PD 사이의 상관관계가 관찰되었지만, 비타민 D 보충은 질병 상태를 크게 감소시키지 않았습니다[ 200-202 ]. SNc와 선조체는 활성 형태의 비타민 D를 합성하는 효소인 VDR과 1α-수산화효소가 매우 풍부한 두 구조 입니다 . 전임상 데이터에 따르면 비타민 D는 산화 스트레스로부터 도파민 뉴런을 보호합니다 [ 199, 203-206 ]. 시험관 내에서 활성 형태의 비타민 D를 저용량(고용량은 아님)으로 투여하면 도파민성 뉴런(일차 중뇌 배양)이 독소로부터 보호됩니다[ 204 ]. 생체 내에서 쥐의 6-OHDA 병변 1주 전에 활성 형태의 비타민 D로 치료하면 운동 활동, 선조체의 도파민 함량 및 TH + 뉴런 수가 증가합니다 [ 205, 206 ]. 이러한 연구는 비타민 D의 긍정적인 효과가 항산화 효과에 의해 매개된다는 것을 시사합니다. 따라서 면역체계에서 비타민 A와 D 사이에 존재할 수 있는 상호작용을 넘어서, 이 두 비타민은 뇌에서 시너지 효과를 발휘할 수 있습니다. 그러나 PD에서 특히 파트너 핵 수용체를 통한 도파민성 뉴런의 생존에 대한 비타민 D와 A의 결합 작용은 조사되지 않았습니다. 그러나 이는 쉽게 해석할 수 있는 치료 결과를 제공하는 흥미로운 방법입니다.
결론
이 검토에서는 비타민 A 대사가 PD 병인 및 PD 병태생리학에 기여할 수 있는 여러 메커니즘을 탐구했습니다. 실제로, 변경된 비타민 A 대사 및 생체 이용률은 산화 스트레스, 신경 염증, 도파민 세포 사멸, 생물학적 리듬 장애 및 내분비 항상성에 기여할 가능성이 있습니다.그림 4). 따라서, 영양 인자인 비타민 A는 PD의 다양한 환경적, 유전적 인자의 교차점에 있을 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 PD에서 비타민 A 대사가 감소하는 주요 기본 역할은 대부분 무시되었습니다. 이는 인간의 비타민 A 대사 및 생체 이용률을 정량화하는 적합한 방법이 부족하기 때문일 수 있습니다.
우리의 개요에서 우리는 비타민 A 대사가 PD의 병인 및 병태생리학에 다양한 방식으로 관여할 수 있다고 제안합니다.그림 4). 주목할 점은 자가포식에서 레티노이드의 잠재적인 역할과 같은 다른 가능한 방법은 여기서 논의되지 않았습니다. 이 단계에서 비타민 A 대사가 PD 발병 및 치료에 영향을 미칠 수 있는 가장 유망한 방법은 ALDH1A1 발현 및 신경염증에 대한 비타민 A의 영향을 통한 것입니다. 첫 번째 단계는 카테콜알데히드 가설의 도식 내에서 도파민성 세포 생존을 조절하는 ALDH1A1의 역할을 이해하는 것입니다. 그러나 산화 스트레스, SVZ의 신경 발생, ENS 기능 및 미생물군, 갑상선 호르몬 및 비타민 D 기능을 포함하여 비타민 A 대사의 다른 메커니즘과 관련이 있을 수 있지만 개별 또는 결합 메커니즘의 역할을 완전히 이해하려면 더 많은 데이터가 필요합니다.
마지막으로, 레티노이드를 이용한 약리학적 치료는 오랫동안 연구되어 왔으며 이러한 약물은 부작용을 방지하기 위해 정확한 조건에서 사용해야 한다는 점을 명심하는 것이 중요합니다[ 7 ]. 이 프레임워크에서는 RA와 그 수용체가 아닌 비타민 A를 표적으로 삼는 것이 보다 보수적인 전략일 수 있습니다. 왜냐하면 비타민 A 보충은 뇌의 생체 이용률을 높이고 부작용이 적고 유도체보다 유기체에 의해 더 잘 관리되기 때문입니다. 함께, PD에서 비타민 A 대사가 수행하는 역할에 대한 더 나은 이해는 PD 환자의 증상을 완화하고 건강과 복지를 향상시키는 새로운 접근법의 길을 열 수 있습니다.
