단백질 합성

단백질 합성의 조절은 영양소 가용성, 기계적 전달, 세포 내 스트레스 및 기타 수많은 요인에 민감하도록 진화한 고도로 조정되고 보존된 과정입니다. 골격근 섬유는 100~1,000개의 분화된 근형 전구 세포가 융합하여 생성된 세포 분열 후 세포이기 때문에 독특합니다. 손상이 없는 경우 근섬유 회전율이 비교적 제한되어 단백질 합성에서 일관된 순 이득이 발생하면 더 큰 근육 세포, 즉 근섬유의 비대가 발생합니다.

세포 단백질 합성의 중심은 라파마이신(mTOR)의 기계적(또는 포유류적) 표적입니다( 24 ). mTOR는 골격근에서 많은 동화 신호의 핵심 매개체인 세린/트레오닌 키나제입니다. 두 가지 주요 mTOR 복합체가 있으며, 각각 주요 조절 단백질에 의해 정의됩니다. mTORC1은 랩터(라파마이신에 민감함)를 포함하는 반면, mTORC2는 릭터(라파마이신에 민감하지 않음)를 포함합니다. mTORC1은 일반적으로 과부하 및 저항 운동으로 유도된 단백질 합성과 그로 인한 비대와 관련이 있습니다. 그러나 최근 연구에서는 단백질 합성에 대한 mTOR 의존적이지만 라파마이신에 독립적인 역할( 25 , 26 )과 mTORC2에 의해 제어되는 단백질 합성의 운동 유도 증가 조절( 27 )이 강조되었습니다. 골격근에서 저항 운동과 관련된 mTORC1/2의 차등적 효과가 최근 검토되었습니다( 28 ). 골격근에서 단백질 합성을 조절하는 mTORC1의 가장 잘 설명된 역할은 또한 그 활동의 일반적인 하류 마커인 p70S6K ^T389 및 4eBP1 ^T36/45 의 인산화로 , mRNA 번역의 용량(즉, 리보솜 생합성) 및 효율성(즉, 개시, 연장 및 종료)을 개선하지만 4eBP1의 인산화는 마우스에서 라파마이신에는 민감하지 않지만 랩터에는 의존하는 것으로 나타났습니다( 26 ). 강력한 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 수용체의 하류인 성장 인자 신호 전달은 PI3K/PDK1/Akt 매개 프로세스를 통해 mTORC1을 활성화하여 TSC2가 mTORC1/2를 억제하는 것을 방지하고 PRAS40을 인산화하며 mTORC2가 Akt를 더욱 활성화할 수 있도록 합니다( 29 ). 활성화된 Akt는 세포질에서 위축성 전사 인자인 FOXO1과 3a를 인산화하고 격리하며 위축을 유도하는 또 다른 단백질인 GSK3β를 불활성화합니다. 더욱이 아미노산, 특히 분기형 아미노산인 류신도 mTORC1을 활성화하여 단백질 합성을 자극합니다. 인슐린 수용체 결합을 통한 PI3K의 활성화는 Akt를 통한 신호 전달을 시작하여 GLUT4 전좌와 골격근 포도당 흡수의 주요 모드로 이어집니다.

적절한 칼로리와 영양소 섭취와 이에 반응하는 호르몬 프로필이 mTORC1/2 활성화와 단백질 합성에 중요하다는 것은 분명합니다. 그러나 근원섬유 단백질 합성은 골격근 부하가 없는 경우 크게 손상되며( 13 , 30 ), 기계적 부하와 mTORC1 및 잠재적으로 mTORC2 활동 사이에 중요한 연관성이 있음을 의미합니다. 그러나 고정된 마우스 근육의 프로테옴과 인산화 프로테옴을 조사한 최근 증거는 단백질 풍부도나 인산화 상태의 변화가 아니라 번역 효율성 감소가 사용하지 않은 직후 단백질 합성 감소의 주요 원인임을 시사합니다( 31 ). 과부하로 인한 단백질 합성 증가의 경우 두 mTORC 복합체 모두의 활성화가 필요하지만( 26 , 27 ) 비대에는 mTORC1/raptor가 필요한 것으로 보입니다( 26 ). 이러한 메커니즘은 강력한 mTOR 억제제 TSC2( 32 )의 핵심 잔류물 인산화와 기계적으로 유도된 인산지질산 증가( 33 , 34 ) 와 연결되어 있습니다 .

mTORC1/2 활성화로 이어지는 직접적인 기계적 신호 전달 경로는 정확하게 매핑되지 않았지만 골격근의 기계 감각 장치의 활성화와 관련이 있을 가능성이 높습니다. 성숙한 골격근에서 가장 잘 설명된 기계 센서는 코스타메어에 있습니다. 코스타메어는 디스트로글리칸 복합체(DGC)와 α7β1 인테그린/초점 접착 복합체로 구성됩니다. 이러한 복합체의 주요 구성 요소(예: DGC의 디스트로핀 및 α7 인테그린)의 유전적 결함이 심각한 근병증을 유발하는 것으로 그 중요성이 광범위하게 특징지어졌습니다( 35 ). 코스타메어의 역할은 근육막을 세포외 기질(ECM)과 세포 내 세포골격에 물리적으로 고정하여 이러한 영역 간의 신호를 조정하는 것입니다. α7 인테그린의 형질전환 과발현은 급성 및 만성 편심 운동 훈련 후 마우스 근육에서 비대 반응을 초래하고( 36 , 37 ) α7 서브유닛에 결합하는 단백질인 인테그린 연결 키나제를 통해 작용할 수 있으며, 이는 α7 인테그린 과발현 후 Akt 및 p70S6K 활성화와 관련이 있습니다( 38 ). 국소 접착 키나제(FAK)는 골격근에서 인테그린 활성화의 또 다른 잘 설명된 효과기입니다( 39 ). 그것은 골격근의 국소 접착 복합체 내의 핵심 신호 전달 인자이며 유산소 및 무산소 운동 후에 빠르게 활성화됩니다( 40 ). FAK 활성화는 사용하지 않으면 감소하고( 30 , 41 ) 그 활성화는 C2C12 세포 배양 모델에서 향상된 IGF-1 신호 전달과 관련이 있습니다( 42 ). 이전에 언급된 인산지질산, 육종 단백질 티틴 및 Z-디스크 구성 요소와 같은 기타 잠재적인 기계 센서가 관련되어 있으며 자세히 검토되었습니다 ( 43-45 ) .

단백질 분해

프로테아좀을 통한 단백질 분해는 근육이 단백질을 분해하는 가장 흔한 방법인 것으로 보인다. 프로테아좀 분해의 표적이 되는 개별 단백질은 다단계 과정을 거쳐 유비퀴틴화된다. E1 효소는 먼저 유비퀴틴을 활성화한 다음 E2 접합 효소가 전달하고 샤페론이 활성화된 유비퀴틴을 전달한다. 마지막으로 E3 리가제는 활성화된 유비퀴틴을 표적 기질로 전달한다. 리신 잔류물의 폴리유비퀴틴화된 사슬은 단백질이 프로테아좀에 의해 분해되는 주요 신호이다. 근육 소모와 관련된 가장 잘 설명된 E3 리가제는 근육 링 핑거 1(MuRF1)과 근육 위축 F-박스(MAFbx) 또는 아트로긴-1이다. 이러한 E3 리가제는 2000년대 초에 발견되었으며( 46 ) 형질전환, 전임상 및 임상 조건에서 수많은 출판물에서 근 위축에서의 중요한 역할을 강조한다( 19 ). 전신 마우스 녹아웃 모델은 이러한 단백질이 근위축 이외에 추가적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 6개월 된 MuRF1 녹아웃 마우스는 산화 단백질 마커가 감소한 반면, 24개월 된 MuRF1 녹아웃 마우스는 모세혈관 밀도가 증가하고, 카스파제-3 활성이 상승하며, 근육/내질망 스트레스 마커가 감소했습니다( 47 ). MAFbx 녹아웃은 마우스의 수명이 짧고, 근육질 및 횡단면 심실 이상의 조직학적 및 전자 현미경 증거가 있으며, 지속적인 부정맥과 비대성 심근병이 있기 때문에 더 해로운 것으로 보입니다( 48 ). MuRF1과 MAFbx의 이러한 잠재적인 대체 역할에도 불구하고, 이들은 주로 근육 소모의 맥락에서 논의되었습니다. MuRF1 및 MAFbx 발현을 조절하는 데 가장 잘 설명된 전사 인자는 FOXO(1, 3a 및 4), KLF-15, NF-κB, C/EBPβ 및 Smad3( 19 )입니다. 여러 위축성 자극은 MuRF1 및 MAFbx의 상향 조절을 초래하는 별개의 경로를 활성화할 수 있습니다( 19 ). 불용성, 사이토카인, 글루코코르티코이드, TGF-β 패밀리 구성원(미오스타틴 및 GDF11), 산화 스트레스 및 열량 결핍은 모두 이러한 정식 E3 리가제의 활성 및 발현을 조절하기 위해 고유한 세포 수용체 및 신호 전달 경로를 통해 독립적으로 또는 함께 작용할 수 있습니다. MuRF1 및 MAFbx는 근섬유의 다른 구성 요소를 표적으로 하며 MuRF1은 수축 단백질을 표적으로 하고 MAFbx는 MyoD 및 eIF3-f와 같은 핵심 근육 조절 단백질을 표적으로 한다고 가정합니다(참고 문헌 19 , 20 에서 검토 ). 인간의 화상 부상 후 흐름 단계와 같은 과대사성 근위축증에서 전신적 효과는 화상을 입지 않은 사지의 골격근에서도 유비퀴틴-프로테아좀 활동이 현저히 상향 조절되는 결과를 초래하여 근육이 순환 인자를 방출할 수 있음을 시사합니다( 49 ). 위축된 노인의 경우 급성 저항 운동은 유전자 발현을 감소시키는 것으로 보입니다.MAFbx와 MuRF1을 각각 인코딩하는 유전자인 FBOX32 와 TRIM63 ( 50 ). 그러나 MuRF1과 MAFbx가 종종 근위축의 기본 마커로 여겨지지만, 수백 개의 다른 E3 리가제와 다른 근육 및 횡문조직 특이적 E3 리가제가 있다는 점에 유의해야 합니다. 이들은 다른 곳에서 자세히 설명합니다( 19 , 21 , 23 ).

근섬유에 존재하는 또 다른 주요 분해 시스템은 자가포식 시스템입니다.자가포식은 처음에 영양소 스트레스 동안의 활성화와 연관되었으므로 AMPK와 mTOR, 주로 mTORC1을 포함하는 결합된 조절 시스템을 통해 작동하는 것은 놀라운 일이 아닙니다( 51 ).자가포식은 기능이상 세포소기관과 단백질을 캡슐화하여 리소좀에 화물을 전달하여 분해를 촉진하는 대규모 재활용 시스템처럼 작용합니다( 24 , 52 ~ 54 ).자가포식은 종종 미토콘드리아(미토파지) 또는 세포 내 지방 저장소(지방포지)와 같은 특정 표적을 기반으로 이름이 변경됩니다.궁극적인 기질에 관계없이 상류 신호 분자는 공통적인 특성을 공유합니다. 활성화되면 AMPK는 unc-51-like kinase 1(ULK1)의 핵심 잔류물을 직접 인산화하여 ULK1, autophagy-related gene 13(ATG13), 200 kDa의 FAK family-interacting protein(FIP200)을 포함하는 ULK1 복합체를 활성화합니다. mTORC1은 AMPK-ULK1 상호 작용을 방지하기 위해 억제 부위에서 ULK1을 인산화합니다. 식세포가 성숙한 자가포식체로 발달하고 진행되는 것은 ULK1 복합체의 활성화로 시작됩니다. 식세포는 beclin-1 복합체와 LC3 접합 및 지질화의 활성화에 따라 진행되고 확장됩니다. 유비퀴틴 사슬이 있는 단백질 클러스터 또는 막 단백질은 p62-LC3 스캐폴딩을 통해 자가포식체의 표적이 됩니다. 화물을 담고 있는 성숙한 자가포식체는 리소좀으로 운반되어 자가리소좀과 융합하고 단백질 함량은 낮은 pH 환경에서 작용하는 카텝신, 펩티다제 및 기타 효소에 의해 분해됩니다( 54 ).

후성유전학

후성유전학은 유전 코드를 변경하지 않고 유전자 발현을 조절하는 것입니다( 55 ). 골격근을 활성 소모증으로부터 연장하거나 보호하는 후성유전적 조절의 복잡한 조절 메커니즘과 운동이 이러한 효과를 어떻게 변화시키는지는 DNA 메틸화, 히스톤 변형, 마이크로 RNA(miRNA), 원형 RNA(circRNA), 긴 비코딩 RNA(lncRNA)를 포함한 다양한 RNA 종의 발현 변화, (잠재적으로) 핵 mRNA 메틸화 순환을 포함합니다. 이러한 유전자 발현 조절자는 소모증 상태 동안 운동한 골격근에서 광범위하게 설명되지 않았지만 기존 증거는 근육 발달, 비대, 위축 및 소모증에 영향을 미칠 수 있음을 뒷받침합니다( 56 ~ 59 ). 아래에서 잘 알려진 후성유전적 조절자를 강조하고 요약하며 이러한 요소를 심층적으로 다루는 리소스를 독자에게 안내합니다( 60 ~ 65 ). miRNA는 표적 mRNA의 3' UTR에 결합하여 번역을 억제하거나 손상시키는 짧은 약 22개 뉴클레오티드의 비코딩 RNA입니다. 그들은 골격근 형성, 발달, 건강 및 운동에 대한 반응의 많은 측면에 연루되어 왔습니다( 66 ). 골격근은 myomiRs( 61 , 66 )로 알려진 조직 특이적 miRNA를 생성합니다. 확인된 최초의 myomiRs에는 miR-1, miR-133a/b 및 miR-206이 포함됩니다. 그들은 근육 발달에서 핵심 전사 인자(MyoD, myogenin, Myf5)의 조절을 받는 것으로 보이며( 67 , 68 ) 시험관 내에서의 하류 효과는 일반적으로 골격근 발달의 향상입니다( 69 ). 예를 들어, 급성 염증 자극에 노출되면 C2C12 근관은 miR-1, -133a/b 및 -206 등의 발현이 감소합니다( 70 ). 그러나 데카사메타손으로 유발된 위축의 전임상 모델에서 miR-1의 높은 활성은 FOXO3 매개 단백질 분해와 관련이 있었습니다( 71 ). myomiR은 근육 조직 내에서 효과를 발휘하지만 순환계로 방출될 수도 있습니다. miR-206은 부하 제거로 유발된 위축을 겪는 개인의 혈청과 다른 잠재적인 혈청 miRNA 바이오마커에서 증가된 것으로 밝혀졌습니다( 72 ). 듀센 근이영양증에서도 동일한 효과가 보고되었습니다( 73 ). 이러한 결과는 miR-206이 위축이나 손상 상태에서 근육에 의해 방출될 수 있음을 시사합니다. 소모증 및 기타 병리 생리학적 상태 동안 근육 건강에 대한 다른 순환 지표는 바이오마커로서의 잠재적인 예후적 용도에 대해 분명히 큰 관심을 받고 있습니다.

최근 세포외 소포(EV)에 포함된 순환 인자와 miRNA 화물에 초점을 맞춘 연구는 서로 멀리 떨어진 조직이 어떻게 통신하고 잠재적으로 근육량을 변화시킬 수 있는지 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다( 74 ). EV는 자극에 따라 다양한 화물(miRNA, mRNA 및 단백질)을 가진 조직에서 분비될 수 있는 막으로 둘러싸인 기관입니다. miR-203a-3p의 순환 수치는 급성 사지 정지 후 근육 불사용과 관련이 있으며 간과 관련이 있을 수 있습니다( 75 ). 관련하여 순환 miRNA는 기준선에서 앉아서 지내는 사람과 훈련받은 사람 사이에서 다르며 40분 사이클링 세션은 EV의 순환 miRNA 화물을 더욱 변경할 수 있었으며 경로 풍부화는 훈련받은 사람과 훈련받지 않은 사람 사이에서 IGF-1의 miRNA 조절에 잠재적인 변화를 보여주었습니다( 76 ).

또 다른 주요 후성유전적 조절자는 DNA 메틸화입니다. DNA 메틸화의 변화는 표적 유전자의 발현을 촉진하거나 억제하기 위해 게놈의 주요 부위에 대한 전사 인자와 공활성화 인자의 접근성을 변경합니다. DNA는 대부분 시토신 잔기에서 메틸화되고 5'-3' 방향으로 구아닌이 직접 이어집니다. 이러한 부위를 CpG라고 하며 종종 프로모터 영역 근처에 클러스터링됩니다( 77 ). 심하게 메틸화된 CpG 요소는 일반적으로 크로마틴 접근성을 제한하여 하류 유전자 전사가 불량함을 의미합니다. 급성 사이클링 운동은 vastus lateralis 근육의 전반적인 메틸화 상태와 중요한 대사 조절자의 프로모터 영역의 결과적인 저메틸화를 줄일 수 있습니다( 78 ). 만성 저항 훈련은 "에피메모리"를 갖는 것으로 보이며, 이는 장기간의 언로딩과 그에 따른 재훈련에도 골격근의 메틸화 상태가 보존됩니다( 79 ). 운동 훈련과 이와 관련된 대사 스트레스가 메틸롬을 변화시킬 것으로 예상되지만, 평생 신체 활동에 참여한다고 보고하는 개인은 또한 뚜렷한 근육 메틸화 프로필과 에너지 대사와 관련된 유전자 프로모터 영역에서 감소된 메틸화를 보입니다( 80 ). DNA 메틸화와 기타 후성유전학적 메커니즘의 글로벌 패턴을 조사하는 향후 연구에서는 알려진 근육 소모 메커니즘에 영향을 미치는 중요한 프로세스와 이 맥락에서 아직 완전히 이해되지 않은 새로운 경로와의 연결을 밝혀낼 가능성이 높습니다.

DNA 메틸화와 비코딩 RNA 발현의 변화는 운동과 불용 또는 병리와 관련하여 골격근의 가장 많이 조사된 후성유전적 조절자입니다.또 다른 흥미로운 방향은 핵 mRNA의 번역 후 변형을 통한 에피트랜스크립톰의 수정입니다.번역을 불안정화하고 제한하기 위한 mRNA의 메틸화는 수십 년 동안 알려진 기능적 결과였지만 검출 검정 및 기술, 시퀀싱, 매핑 및 주요 메틸화 부위 식별의 개선으로 분해능과 처리량이 크게 향상되었습니다.N ⁶ -메틸아데노신(m 6 ^A )은 mRNA 변형 중 가장 흔합니다.작성자 복합체의 메틸트랜스퍼라제 유사 단백질 3(METTL3) 및 어댑터 단백질이 이 메틸화 프로세스를 담당하며 세포질로 내보내기 전에 추가적인 핵 판독 및 지우기 프로세스가 발생합니다( 81 ). 대부분의 m ⁶ A 부위는 miRNA 표적 부위와 유사하게 3′ UTR에서 확인되었지만, 코딩 영역인 5′ UTR과 캡에서도 풍부한 부위가 설명되었습니다( 81 ). 저희가 아는 한, 전임상 모델이나 인간 골격근 생검에서 성숙한 근육에서는 에피트랜스크립톰이 조사되지 않았습니다. 세포 배양 연구는 증식하고 분화하는 C2C12 세포에서 m ⁶ A 프로파일의 변화를 시사하고, METTL3의 노크다운은 조기 근모세포 분화를 유도할 수 있습니다( 82 ). 이는 근육 발달에서 mRNA 메틸화의 중요한 역할과 소모증과 운동 중에 핵심적인 역할을 암시합니다.

근육 소모에 맞서는 운동

근육량 조절에는 외부 및 세포 내 신호에 매우 민감한 요인의 복잡한 생화학적 상호 작용이 포함됩니다. 따라서 불균형은 단백질 항상성에 큰 도전이 됩니다. 다양한 모드와 처방의 운동 훈련은 다양한 병리에서 근육 손실을 완화하는 강력한 자극입니다. 다음 섹션에서는 운동이 핵심 분자 프로필과 궁극적으로 표현형을 어떻게 변경하는지 설명합니다.

하역 및 불사용 위축

사용하지 않는 동안 근육 건강과 기능을 표적으로 삼는 것은 주로 우주 비행 중에 미소 중력을 경험하는 우주인/우주 비행사와 입원, 질병, 부상 또는 지상 기반 우주 비행 아날로그로 인해 장기간 침상 휴식을 취하는 개인에 초점을 맞추었습니다. 골격근과 같은 생리적 시스템에 미치는 영향의 범위로 인해( 83 ) 이러한 유형의 사용하지 않는 것은 가속 노화의 측면을 정량화하는 모델로 제안되었습니다( 84 ). 연구 환경에서 이러한 환경/상황적 효과를 시뮬레이션하는 것을 목표로 하는 여러 방법론이 있습니다. 6° 머리 기울기 모델은 미소 중력이 혈역학, 심혈관계 및 골격근에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 데 자주 사용됩니다( 85 ~ 87 ). 편측 하지 현수(ULLS)는 일상 생활을 지나치게 제한하지 않고 개인 내에서 한쪽 다리를 다른 쪽 다리와 비교할 수 있는 또 다른 모델입니다. 골격근 질량은 장기간 침상 안정을 취하면 최대 20%~30%까지 감소하고( 4 ), 근력은 최대 40%까지 감소할 수 있습니다( 88 ). 이런 상황에서 근위축은 영향을 받는 근육군의 역할에 따라 영향을 받는 것으로 보입니다( 89 , 90 ). 예를 들어, 상체 근육은 부하 해제의 영향을 덜 받는 경향이 있지만( 91 , 92 ), 몸통, 무릎, 발목의 신근(즉, 발바닥 굽힘근)과 같은 자세 근육은 큰 영향을 받습니다( 89 , 93 ~ 97 ). 일부 개인은 지방 생성과 관련된 유전자의 상향 조절, 지질 수출 감소, 인슐린 저항성을 포함한 추가적인 대사 장애를 경험합니다( 98 ). 조직학적으로 부하 해제는 느리거나 빠른 근섬유 유형 변화를 유도하여 종종 하이브리드 풀이 더 커지는 데 기여합니다( 99 , 100 ). 근섬유 수준에서는 파워와 힘의 감소가 명백하고( 101 , 102 ) 무부하 단축 속도가 종종 증가합니다( 103 ). 더욱이 근육 위성 세포 풀이 40% 감소하면( 104 ) 재부하 시 재생 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.

부하가 걸리지 않은 근육의 대규모 분자적 프로파일링에 대한 기전적 연구가 나타나기 시작했습니다( 105 ). 인간과 동물의 우주 비행 데이터 세트에 대한 최근의 다중오믹스 메타 분석은 부하가 걸리지 않은 것에 대한 반응으로 미토콘드리아 기능의 중요성을 강조하고 선천 면역 구성 요소의 행동을 조절하는 메커니즘(예: DNA 메틸화)을 밝혀냈습니다( 106 ). 이는 스트레스 중에 근육량을 유지하는 데 중요할 수 있습니다. 흥미롭게도, 마우스에서 MuRF1을 녹아웃하면 지구에서는 비복근과 근섬유 단면적 감소에 대한 보호 효과가 있었지만( 107 ) 우주에서는 그렇지 않았습니다( 108 ). 이는 지구 기반 유사체로는 완전히 모방하기 어려울 수 있는 미소 중력에서의 고유한 과제를 시사합니다( 78 ). 최근의 또 다른 전사체 범위 연구에서는 5일간의 침상 안정이 노인의 근육에서 염증 유전자의 발현을 유발했지만 젊은 성인에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다( 109 ). 여기에는 염증 인자( NFKB1 , IL6R , CXCL2 )와 성장 정지 및 DNA 손상 유도 단백질 GADD45α( GADD45A )가 포함되며, 이는 종종 근육 변성과 관련이 있습니다( 110 ). 마찬가지로, 침상 안정을 받는 노인은 두 그룹 모두에서 mTOR 활동이 낮았음에도 불구하고 5일 후에는 젊은 성인에게서 나타나지 않은 근육 단백질 합성이 현저히 감소했습니다( 111 ). 나이가 언로딩 반응에 변화를 가져온다는 개념은 직관적이며, 운동으로 유발된 근비대 반응의 맥락에서 광범위하게 조사되었듯이 다른 내재적 및 외재적 요인이 역할을 할 가능성이 높습니다( 112 , 113 ). 부동화 중 근육 건강을 보존하기 위한 보다 개인화된 대책을 설계하기 위해서는 회복력과 부하 감소 위축에 대한 취약성의 이질성과 그에 따른 다양한 분자적, 대사적, 기계적 결과에 대한 이해를 높이는 것이 중요할 수 있습니다.

재부하 시 운동 훈련은 근육량과 기능의 궁극적인 회복을 촉진하지만 그 지속 시간은 손실되는 시간보다 상당히 깁니다( 114-116 ) . 부하 해제로 인한 위축을 퇴치하는 가장 효과적인 방법은 부하 해제 중 운동입니다. 운동은 매우 적은 양으로도 놀라울 정도로 보호 적인 데, 운동 테스트에서 근육 부하의 정도가 미미하더라도 대책으로 사용할 만큼 강력하기 때문입니다( 117 ). 구조화된 운동 개입은 전체 근육 위축과 근력 손실에 대해 부분적으로 또는 완전히 보호적이며( 90 , 118 , 119 ) 부하 해제 중 하이브리드 근섬유의 증가를 억제할 수 있습니다( 88 ). 14일 동안 머리를 기울인 채 계속적인 침상 안정을 취하는 동안 의지적 피로에 대한 저항 운동은 순환 크레아틴 키나제와 FGF 수치( 120 ) 및 근육 단백질 합성( 121 ) 의 감소를 예방할 수 있었습니다 . 또한 근섬유 크기와 레그 프레스 1회 최대 강도( 122 ) 및 기타 수축 및 기능적 매개변수( 123 )가 보존되었습니다.위약 또는 저용량 테스토스테론 에난테이트(TE) 보충제와 유산소 운동 및 저항 운동을 결합한 70일 머리 기울임 침대 휴식 연구에서 위약군과 TE군 모두에서 운동은 운동을 하지 않은 대조군과 비교하여 레그 프레스 파워, 수직 점프 파워 및 전체 근육 CSA를 보존할 수 있었지만 TE의 명확한 이점은 없었습니다( 124 ).자세 근육을 완전히 보존하는 것은 여전히 ​​어려운 일이지만, 미소 중력 연구에서는 운동이 자세 근육에 점진적으로 보호 효과를 미치고 근섬유 지질 가용성 및 시토크롬 C 산화효소 활성의 부하 감소로 인한 감소를 상쇄한다는 것이 밝혀졌습니다( 125 ) . 더욱 강렬한 스트레스 요인(예: 저산소 상태 , 장시간 비행, 선외 활동)에 직면해도 우주인의 건강을 유지하기 위해 NASA Sprint 간헐적 훈련 프로토콜( 124 , 126 )과 같이 더 작고 가볍고 효율적인 무중력 운동 장치와 시간을 절약하는 처방을 설계하기 위한 노력이 진행 중입니다 ( 125 , 127-129 ) .

운동의 보호 효과를 기계적으로 촉진하는 요인은 잘 알려져 있지 않습니다. 최근 연구에 따르면 85일간의 침상 휴식 기간 동안 플라이휠 운동을 동시에 하면 젊은 남성의 vastus lateralis 근육에서 미토콘드리아 기능, 산화 대사 및 일주기 리듬과 관련된 전사체의 발현이 정상화되며( 130 ), 이는 이전에 이러한 개인에게서 보고된 근육 손실에 대한 운동 유도 보호와 관련이 있었습니다( 119 ). 이러한 효과에도 불구하고 침상 휴식으로 인해 조절되지 않는 650개 유전자 중 209개는 운동의 영향을 받지 않았으며, 주로 단백질 합성 및 분해, 세포 주기 역학 및 뉴클레오티드 대사와 관련이 있었습니다( 130 ). 비복근에서 진동 자극이 있거나 없는 저항 운동은 침상 휴식만 하는 경우와 비교하여 차등 전사체 프로필을 유도합니다( 117 ). 이 두 연구를 종합해 보면 느린 섬유 유형에서 빠른 섬유 유형으로의 전환에서 전사 인자인 prospero homeobox 1(PROX1)의 잠재적인 조절 역할을 지적합니다. 구체적으로, 운동 없이 침상 안정을 취 하면 vastus lateralis에서 PROX1 발현이 감소하는 반면( 130 ), 동시 운동을 하더라도 비복근에서 발현이 감소합니다( 117 ). 이는 비복근 조직에서 1형 근섬유 특이적 마커( 131 )인 PROX1 의 기저 발현이 더 높을 가능성이 있기 때문일 수 있습니다 . 다른 'omics 수준에서의 향후 조사는 부하 해제의 근육 특이적 효과에 대한 규제 메커니즘과 분자적 프로필에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 가능성이 높습니다.

언로딩 중 근육 소모에 대처하기 위한 다른 접근 방식으로는 혈류 제한 운동, 영양 보충, 신경근 전기 자극(NMES)이 있습니다( 132 ). 최근 임상 시험에서 NMES와 단백질 보충을 병행한 것은 5일간의 침상 휴식 동안 근육량을 보존했지만 기능은 보존하지 못했습니다( 133 ). 그러나 더 긴 언로딩 기간 동안 근육 수축 없이 단백질 보충을 하는 것은 역효과를 내는 것으로 보입니다( 90 , 134 ). 따라서 이러한 대책을 적절히 실행하는 것은 기계적 언로딩 기간, 참여자 인구 통계, 개인의 고유한 분자적 프로필을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 가능성이 큽니다. 불용성 위축의 근저에 있는 분자적 메커니즘을 특성화하려는 지속적인 노력은 우주와 지구에서 근육량과 근력 손실을 완화하기 위한 보다 효과적인 전략을 개발하는 데 도움이 될 것입니다.

척수 손상

SCI는 척추 병변 아래의 근육 수축 및 대사 기능의 급격한 근위축과 악화를 초래하는 파괴적인 전신적 손상입니다. 골격근 건강은 즉각적인 불사용, 외상으로 인한 전신적 스트레스, 병변 부위 아래의 신경 지배 운동 뉴런 조절의 잠재적 상실과 같은 주요 위축 유도 요인의 교차로에 있기 때문에 SCI 후에 큰 영향을 받습니다. 장기간 SCI를 앓은 개인은 또한 일반적인 신체 활동 부족률이 더 높습니다( 135 , 136 ). 급성 SCI는 TRIM63 , FBOX32 의 유전자 발현 증가와 관련이 있으며 , 마이크로어레이로 측정한 차별적으로 조절되는 유전자의 경로 분석은 프로테아좀과 관련된 요인에서 SCI로 인한 변화를 보여줍니다( 137 ). 생리학적 또는 기능적으로 완전한 SCI는 마비된 근육에서의 적당한 수축 활동이 유익할 가능성이 있음을 의미합니다. 예를 들어, 더 심각한 SCI가 있는 사람들의 과도한 비자발적 경직은 종종 문제가 되는 것으로 간주되고 삶의 질에 영향을 미치지만, 이러한 일관된 수축은 근절 무결성, 미토콘드리아 국소화 및 t-세관/리아노딘 수용체 조직을 보존할 수 있습니다( 138 ). 따라서 마비/마비가 있는 사람들에게 일관된 부하를 가하면 근육 건강이 극적으로 개선될 가능성이 높습니다.NMES 및/또는 기능적 전기 자극(FES)( 139-143 )을 통한 운동 훈련과 체중 지지 훈련(BWST; 참고 문헌 149 , 150 , 151 , 249 , 250 ) 은 지금까지 SCI 가 있는 사람들에게 가장 효과적인 전략이었습니다.

SCI가 있는 개인의 근육 건강과 성능을 개선하기 위해 여러 가지 재활 전략이 개발되었습니다. 자전거 타기나 걷기와 같은 일부 기능적 작업의 발사 패턴을 모방하기 위한 전기 자극 패러다임을 사용하는 NMES의 특수 방법인 FES는 광범위하게 사용된 방법 중 하나입니다. 운동 완전 SCI가 있는 개인을 대상으로 한 초기 FES 연구에 따르면 2개월마다 3주마다 FES 사이클링을 하면 GLUT1과 GLUT4의 단백질 발현이 증가하고 골격근에서 미토콘드리아 생합성과 기능의 마커로 일반적으로 사용되는 주요 대사 효소인 시트르산 합성효소의 기능이 향상될 수 있습니다( 144 ). 마찬가지로 유사한 훈련 설계를 1년 동안 실시한 결과 GLUT4 단백질 발현이 증가했지만 운동량 감소 후 6개월 후에 감소했습니다( 145 ). SCI가 있는 개인이 예측 최대 심박수의 75%에서 5일/주 40분의 FES를 수행한 16주 연구에서 GLUT4, PGC1α 및 AMPK의 단백질 발현에 유익한 반응이 있었지만 순수 체중에는 개선이 감지되지 않았습니다( 146 ). SCI가 있는 개인의 하지를 기구를 통해 사이클링 동작 범위 내에서 기계적으로 움직이는 수동 사이클링은 프로테아좀 활동의 mRNA 및 단백질 마커의 감소와 관련이 있습니다( 147 , 148 ).

지지 장치가 있는 러닝머신을 사용하는 BWST는 SCI 환자의 근육 건강을 개선하는 확립된 방법이기도 합니다.한 사례 연구에서 4개월간의 BWST 훈련으로 근섬유 크기가 25% 증가하고 느린 수축 근섬유 집단의 비율이 증가했습니다( 149 ).이 데이터는 유사한 결과를 보인 더 큰 코호트를 대상으로 한 6개월 연구에 의해 뒷받침됩니다( 150 ).이 같은 6개월 코호트에서는 불완전한 SCI(ASIA C)가 있는 남성을 사용하여 20~30분 세션으로 주 3일 훈련했습니다.연구 기간 동안 체중 지지 지원의 필요성이 감소했고(연구 전 65%, 연구 후 23%), 근육 GLUT4 단백질 발현과 헥소키나아제 효소 활성이 훈련 후에 더 커져 포도당 활용도가 향상되었음을 시사합니다( 151 ).

NMES는 SCI 환자의 근육 기능을 개선하는 데 가장 널리 쓰이는 재활 치료법입니다( 152 ). 만성 편측 비복근 NMES를 6년 이상 받은 두 사람(오른쪽 비복근: 월 4,000회 수축, 왼쪽 비복근: 훈련하지 않은 대조군)의 경우, 훈련한 오른쪽 다리는 왼쪽 다리에 비해 예상되는 훈련 효과의 특징을 보였습니다. 느린 경련 근육 mRNA 프로필이 더 크고 전자 전달 사슬 서브유닛과 해당분해 마커의 mRNA 발현이 더 큽니다( 153 ). 오른쪽에서 NMES를 제거했을 때, 미오스타틴을 인코딩하는 유전자인 MSTN 의 mRNA 발현 은 지속적으로 훈련하지 않은 왼쪽 비복근과 비교하여 6개월 후에도 여전히 감소했고, 산화성 1형 근육 유전자인 MYH7 과 MYL3은 여전히 ​​증가했습니다( 153 ). 같은 그룹에서 단기(평균: 4개월)와 장기(평균 4년) 편측 NMES 훈련에 대한 보다 포괄적인 엑손 배열 및 메틸화 분석을 실시했습니다. 유전자 세트 풍부화 점수는 운동 및 산화 대사와 잘 연관된 유전자의 훈련 유도 클러스터링을 보여주었습니다( 141 ). 그들은 또한 PGC1α를 인코딩하는 PPARGC1A 유전자 내의 표적 CpG 부위를 조사했고, 장기간 NMES가 훈련되지 않은 근육과 비교했을 때 탈메틸화를 초래한다는 것을 보여주었습니다( 141 ). 급성 NMES는 전사체에 주요 변화를 초래하는 것으로 나타났으며, 4 × 125 수축의 단일 발작은 세포 신호 전달 및 대사와 관련된 존재론적 프로필을 초래하고, 후속 mRNA 분석은 PPARGC1A 및 NR4A3 의 상향 조절을 보여줍니다 ( 142 ).

단백질 수준의 결과도 운동으로 유발된 이점을 입증합니다.ASIA A 또는 B SCI가 있는 사람들에게 전기적으로 유발된 최대 토크의 30%에서 급성 NMES는 NMES 후 10분 또는 60분에 Akt, Ca ^{2+ /칼모듈린 의존성 단백질 키나제 및 AMPK의 주요 활성화 부위의 인산화를 증가시킬 수 있었습니다(} 154 ).이 같은 코호트는 동일한 상대 수축력에서 건강한 대조군과 비교하여 FAK 및 RPS6의 더 큰 활성화와 총 α7 인테그린 발현을 보였으며, 이는 만성 마비 근육에서 기계 감각 프로그램에 대한 임계값이 낮음을 의미합니다( 155 ).만성 NMES는 비대와 관련된 분자 신호에 대해 더 다양한 반응을 보였습니다. SCI가 있고 테스토스테론 대체 요법(TRT)을 받은 개인의 vastus lateralis에 대한 8주간의 NMES는 TRT 단독 대조군과 비교하여 GLUT4 발현이 개선되었고 총 Akt와 활성화된 Akt가 약간 증가하는 경향을 보였지만 PGC1α, FAK, mTOR 또는 AMPK에서 NMES로 인한 변화는 관찰되지 않았습니다( 156 ). 마찬가지로, 근섬유 크기가 증가했음에도 불구하고 vastus lateralis에 대한 NMES를 8주간 실시한 후 총 또는 인산화된 비대 단백질 마커(Akt, p70S6K 및 RPS6)의 발현에는 변화가 없었습니다( 157 ).

신경절단 위축

신경근 접합부(NMJ)는 지배하는 운동 뉴런과 각 근섬유 사이의 주요 의사소통 장소입니다.병리 또는 외상으로 인한 신경 입력 손실은 섬유 위축과 결국 사망을 초래합니다( 158 , 159 ).신경이 제거된 섬유는 심각한 위축과 삼각형 모양을 통해 근처의 건강한 섬유와 조직학적으로 구별할 수 있지만 신경 제거를 확인하려면 NMJ를 직접 관찰해야 합니다.동물 모델에서 세로로 절단한 근육은 NMJ의 손상( 160 )을 보여줄 수 있지만 이는 인간 생검 표본에서는 매우 어렵습니다.신경이 제거된 근육은 발달 중 근육 환경을 재현하는 재프로그래밍 시그니처를 보입니다( 161 ).여기에는 일반적으로 신경 세포 접착 분자( 162 ), 나트륨 채널 1.5( 161 ) 및 신생아 미오신 중쇄 동형( 163 , 164 )이 관련됩니다.

세포 수준에서 변성에는 NMJ의 운동 말단판에 있는 아세틸콜린 수용체(AChR) 복합체의 분해( 165 ), 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)의 활성 증가( 110 , 166 ), 전통적인 이화 작용 기전을 통한 단백질 분해 증가( 24 , 79 , 167 ) 가 동반 됩니다 . 프로테오믹스를 사용한 전임상 연구에 따르면 변성으로 인해 칼슘 처리와 수축성도 부정적인 영향을 받는 것으로 나타났습니다( 168 ). 변성도 미토콘드리아 기능 손상과 관련이 있으며( 162 , 169–171 ) mTOR 활동, 특히 mTORC1은 동물 모델에서 근육 변성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 172 , 173 ).